全国2万例急性缺血性脑卒中早期抗血小板治疗临床对照研究结果(CAST临床试验)
作者：急性缺血性脑卒中临床试验(CAST)协作中心 急性缺血性脑卒中临床试验(CAST)全国协作组
单位：刘力生 谢晋湘 北京市，急性缺血性脑卒中临床试验(CAST)协作中心即北京市，中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 高血压研究室 100037；陈铮鸣 英国牛津大学医学院临床试验中心
关键词：急性缺血性脑卒中 阿司匹林治疗 病死率 再发脑卒中
中国循环杂志990114 摘要 目的:探讨急性缺血性脑卒中早期抗血小板治疗,对降低病人病死率、改善机体残疾率的临床疗效。本试验简称CAST临床试验。方法:采取多中心、随机、双盲治疗。对发病48小时内的急性缺血性脑卒中,经头颅计算机断层摄影术(CT)或临床检查基本排除出血性脑卒中即可入选。每日口服阿司匹林160 mg或安慰剂4周。结果:自1993年11月至1997年4月全国413家医院共入选21 106例病人。治疗期间阿司匹林组死亡343例,较对照组(死亡398例)下降14.0%(P=0.04)。再发缺血性脑卒中阿司匹林组显著低于对照组(1.6%比2.1%,P=0.01)。出血性脑卒中的发生,阿司匹林组较对照组略有增加,但差别不显著(1.1%比0.9%,P>0.1)。结论:本项研究显示,对急性缺血性脑卒中病人进行早期抗血小板治疗,可显著降低住院期间死亡率及再发脑卒中发生率,并在一定程度上促进病人的功能康复。
, 百拇医药
Randomized Placebo-controlled Trial of Early Aspirin Use in 20 000 Patients With
Acute Ischaemic Stroke (CAST Clinical Trial)
CAST Collaborative Center
CAST Collaborative Group
Abstract Objective:To obtain a reliable assessment of the separate effects on mortality and on disability in survivors of Acute Stroke.Methods:The Chinese Acute Stroke Trial(CAST) was a large randomized, placebocontrolled trial of the effects in hospital of aspirin treatment 160 mg per day started with in 48 h of the onset of suspected acute ischaemic stroke and continued in hospital for up to 4 weeks.Results:There was a significant 14.0%(s=7.0) proportional reduction in mortality〔343(3.3%) deaths among aspirin group vs 398(3.9%) deaths among placebo group,p=0.04〕.There were significantly fewer recurrent ischaemic strokes in the aspirin group than in the placebo group〔167(1.6%)vs 215(2.1%),p=0.01〕,slightly more haemorrhagic strokes〔115(1.1%) vs 93(0.9%),p>0.1〕.Conclusion:The present study shows that aspirin started early in hospital produces a significant reduction in mortality and recurrent stroke during the treatment period,with perhaps slightly less likelihood of functional impairment among those discharged alive.
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Key words Acute ischaemic stroke;Aspirin treatment;Mortality;Recurrent stroke
脑卒中是我国最常见的疾病之一。据估计在今后十年里,至少有1 500万人将死于脑卒中,因其而致残者人数更多。既往大规模临床试验研究证实,阿司匹林(aspirin)治疗急性心肌梗死疗效显著[1]。对有心肌梗死史、脑卒中或一过性脑缺血(TIA)史的病人,用阿司匹林进行长期抗血小板治疗也有肯定疗效[2]。目前,无论在西方国家[3]或在中国[4],长期小剂量阿司匹林在心脑血管疾病病人中的使用愈来愈广泛。
有关缺血性脑卒中急性期进行抗血小板治疗的临床疗效,至90年代中期,一直未见有临床试验研究报道,以致临床上对缺血性脑卒中病人是否应在急性期开始抗血小板治疗意见不一。本研究就是要探讨对临床确诊的或可疑的急性缺血性脑卒中病人(发病48小时内),用阿司匹林进行早期抗血小板治疗的临床疗效。
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1 设计和方法
有关本试验的具体设计和方法已先期发表[5]。凡是临床诊断为急性缺血性脑卒中,经头颅计算机断层摄影术(CT)或临床检查基本排除出血性脑卒中,发病在48小时内,对阿司匹林无严重禁忌症的病人均可入选。病人按密封信封随机分为阿司匹林组和对照组,信封内所提供的药物已随机分配。决定入选病人时,必须严格按照信封上的随机号码顺序使用信封。开启信封后,立即给予首剂药物治疗。为完善研究设计和内容,评估入选率,1993年4月在10家医院开始预试验,共入选600例病人。主试验于1993年11月开始,共有413家医院参加,覆盖全国27个省市自治区。除试验药品外,病人的其他治疗用药不限,均由主管医师决定。
计划研究的样本量至少入选20 000例病人[6],并在研究结束后和并列的国际脑卒中试验(IST试验),进行综合分析。
统计分析为对比阿司匹林组与对照组研究治疗期间各终点的发生率。绝对差异用每1 000例病人中两组间终点绝对差异数表示,相对差异为两组间终点发生率之比表示。所有统计分析均用双侧检验。
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2 结果
截至1997年4月共收到21 106份入院登记表,20 655份出院登记表(占入院者的98.0%)。由于采取大样本及严格随机双盲设计,阿司匹林组与对照组病人中影响预后的各主要因素完全均衡可比。
2.1 病人一般情况
阿司匹林组和对照组病人入院时的基本特征见表1。平均收缩压两组分别为156.8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(s=27.9)和156.9 mmHg(s=28.0)。心房颤动者两组各占7.0%。87.0%的病人随机分组前已进行头颅CT检查。住院期间做过头颅CT检查者占97.0%。平均住院时间为26天。两组97.0%的病人住院期间均全部完成应服的试验药物治疗。98.0%的病人最终确诊为缺血性脑卒中,误诊率两组各为2.0%,其中1.0%为出血性脑卒中,1.0%为脑肿瘤或其他疾病。疗效分析时未剔除任何对象。
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表1 两组病人入院时基本特征(例) 组别
例数
性别
年龄
发病距入院时间
神志改变
男
女
<60岁
60～69岁
≥70岁
不详
0～3小时
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4～6小时
7～12小时
13～24小时
25～48小时
不详
嗜睡或昏迷
清醒
不详
阿司匹林组
10 554
6 633
(63)
3 921
, 百拇医药
(37)
3 361
(32)
4 214
(40)
2 938
(28)
41
453
(4)
823
(8)
1 465
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(14)
2 888
(27)
4 906
(47)
19
1 339
(13)
9 201
(87)
14
对照组
10 552
, 百拇医药
6 734
(64)
3 818
(36)
3 369
(32)
4 202
(40)
2 948
(28)
33
434
(4)
, http://www.100md.com
801
(8)
1 498
(14)
2 859
(27)
4 932
(47)
28
1 341
(13)
9 198
(87)
, 百拇医药
13
注:括号内为百分数
2.2 病死率和再发脑卒中率
4周治疗期间,阿司匹林组死亡343例(3.3%),对照组死亡398例(3.9%),病死率下降14.0%(s=7.0)(P=0.04),差异显著,其绝对疗效相当于每治疗1 000例病人,可减少死亡5.4例(s=2.6)(表2)。死亡原因中原发脑卒中、再发脑卒中及其他原因者各近似1/3;阿司匹林组死于上述原因者均比对照组为少,但单独分析均未达统计学差异。
表2 住院治疗期间主要临床事件发生人数对比(例)
例数
死亡原因
再发脑卒中
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死亡和
非致死性
脑卒中
肺栓塞
脑部以外部位严重出血
原发脑卒中
再发脑卒中
其它原因
合计
缺血性
出血性
不详
合计
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致死性
非致死性
合计
致死性
非致死性
合计
阿司匹林组
(%)
10 335
144
(1.4)
99
(1.0)
, 百拇医药
100
(1.0)
343
(3.3)
167
(1.6)
115
(1.1)
53
(0.5)
335
(3.2)
545
, 百拇医药
(5.3)
5
(0.1)
7
(0.1)
12
(0.1)
39
(0.4)
47
(0.5)
86
(0.8)
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对照组
(%)
10 320
175
(1.7)
108
(1.2)
115
(1.1)
398
(3.9)
215
(2.1)
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93
(0.9)
43
(0.4)
351
(3.4)
614
(5.9)
10
(0.1)
10
(0.1)
20
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(0.2)
31
(0.3)
27
(0.3)
58
(0.6)
绝对疗效
(s)
3.0
(1.7)
0.9
(1.4)
, 百拇医药
1.5
(1.4)
5.4
(2.6)
4.7
(1.9)
-2.1
(1.4)
-1.0
(0.9)
1.6
(2.5)
6.8
, 百拇医药
(3.2)
0.5
(0.4)
0.3
(0.4)
0.8
(0.6)
-0.8
(0.8)
-1.9
(0.8)
-2.7
(1.2)
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P
0.08
>0.1
>0.1
0.04
0.01
>0.1
>0.1
>0.1
0.03
>0.1
>0.1
>0.1
, 百拇医药
>0.1
0.02
0.02
注:负数表示主要临床事件发生人数阿司匹林组大于对照组。绝对疗效:阿司匹林每治疗1 000例病人主要临床事件发生人数
阿司匹林组显著降低再发缺血性脑卒中的发生〔每1 000例病人减少4.7例(s＝1.9),P=0.01〕,略增加再发出血性脑卒中的发生[每1 000例病人增加2.1例(s＝1.4)],但两组差别不显著。若将死亡或非致死性脑卒中作为合并终点,阿司匹林组共发生545例(5.3%),对照组614例(5.9%)(P=0.03),有显著统计学意义。相对危险性下降12.0%(s=6.0),相当于用阿司匹林治疗每1 000例病人可减少6.8例(s=3.2)类似主要临床事件的发生。
2.3 出院时致残率
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出院时残疾或死亡者,阿司匹林组3 153例(30.5%),对照组3 266例(31.6%),P=0.08。相当于每治疗1 000例病人减少残疾或死亡发生11.4例(s=6.4)。在生活自理的病人中,阿司匹林组生活能完全自理者有53.8%,对照组有52.9%(P>0.1),无显著差异。
2.4 其他临床事件
发生致死性或需输血的严重脑部以外出血,阿司匹林组每治疗1 000例病人较对照组增加2.7例(s=1.2)〔86例(0.8%)比58例(0.6%),P=0.02〕。
2.5 按不同治疗时间和神志状况分析
按入院治疗开始时间分析阿司匹林组对降低死亡或非致死性脑卒中的相对危险性的比例,发病时间在0～3小时为36.0%(s=18.0),4～6小时为15.0%(s=18.0),7～12小时为-3.0%(s=16.0),13～24小时为12.0%(s=11.0),25～48小时为13.0%(s=9.0)。入院时有昏迷的病人预后较差,死亡或非致死性脑卒中在阿司匹林组为16.2%,对照组为18.5%,在预后较差组的绝对疗效更大。
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3 讨论
在本项研究开展之前,国际上缺乏有关急性缺血性脑卒中早期抗血小板治疗的临床疗效的可靠依据。许多医师担心过早使用阿司匹林会显著增加颅内出血的危险[7]。本项大规模严格随机、双盲临床试验及同期完成的并列的IST试验证实,急性缺血性脑卒中发生后即刻给予中等剂量阿司匹林(160～300 mg/d)治疗,确能在一定程度上降低早期病死率和非致死性再发脑卒中(P=0.001)。住院期间治疗2～4周,每1 000例病人虽可增加脑出血发生2例,但可防止11例(s=3.0)死亡或发生其他脑卒中。其绝对疗效为每1 000例病人减少9例(s=3.0)死亡或非致死性脑卒中的发生。
急性脑卒中约有1.0%～2.0%发生非致死性心肌梗死。其他研究显示阿司匹林治疗同样可以降低其发病的危险性[1,2],因此阿司匹林的总疗效可能接近10.0‰[8]。其绝对疗效与既往有脑卒中病史的病人,长期二级预防服用1年抗血小板药物时的疗效相仿。此外,每1 000例病人经阿司匹林治疗,出院时可减少死亡或残疾者11.4例(s=6.4)。表明早期应用阿司匹林有进一步改善机体功能康复的可能。
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尽管CAST临床试验的总体危险性较低,但试验的样本量大,且入选了大量早期死亡危险高的病人,阿司匹林治疗具有相等疗效。因此本试验结果适用于所有低危和高危的脑卒中病人。
阿司匹林能够不可逆地抑制血小板环氧酶,从而抑制血小板聚集,是一种使用方便,已被大量应用的抗血小板制剂。治疗剂量通常为75～300 mg,每日1次。这是经过临床试验证实有效的治疗剂量。目前有主张应用更小剂量每日50 mg,但其疗效尚需大规模临床试验证实。
CAST临床试验的病人不改变入院后的常规检查和诊疗步骤,也不干扰和限制临床其他治疗方法的使用,无需严密监测和特殊检查。阿司匹林价格低廉,因而不仅能在发达国家和地区,更能在医药资源有限的国家和地区使用。在CAST临床试验和IST试验中,大约有800例出血性脑卒中病人因误诊而入院,但没有迹象能说明阿司匹林治疗给这些病人造成明显损害。
我国每年有一百多万新的缺血性脑卒中病人,若住院期间大部分病人均早期接受阿司匹林治疗,每年就可以减少1万名病人的死亡,或非致死性脑卒中的发生,并可促进其功能恢复。出院后作为二级预防长期服用的比例会进一步增加,由此将会进一步降低脑卒中后的死亡及再卒中的发生。
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参考文献
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CAST全国协作组单位:(按省市排列)
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辉);江苏徐州市第一人民医院(周联生);江苏海门市人民医院内科(朱树人);江苏南京医科大学一附院老年科(程蕴琳);江苏如皋市人民医院心内科(沈兴鹤);江苏南通医学院附院(顾永健);江苏通州市人民医院神内(姚春生);江苏省南京铁路中心医院内科(何小钢)。江西省:江西赣南医学院附院(赣州市)(刘训楷);江西南昌第一医院(区美馨);江西医学院第二附属医院内科(冯兆磊)。贵州省:贵阳市花溪区人民医院(赵丽萍);贵州都匀黔南州医院神内(刘晓娟);贵州遵义医学院附属医院神内(杭维亮)。上海市:上海市第一人民医院神经科(张福麟);上海市华东医院神内(金永寿);上海市松江县中心医院内科(张一凡);上海高血压病研究所(王宪衍);上海市第二医科大学附属第九医院(金嘉翔);上海市瑞金医院(胡大萌);上海市新华医院(俞丽华);上海市铁路中心医院(孙吉英)。浙江省:浙江绍兴市人民医院(沙振球)。湖南省:湖南省湘潭市第三医院(陈良金);湖南省湘乡市人民医院(周崇伦);长沙湖南医科大学二附院心内科(周裕民);湖南省株州市331医院(夏丽梅);湖南省益阳地区医院(曹建湘);湖南省益阳市人民医院(曹光复);湖南省郴州地区人民医院(李日保);湖南省慈利县人民医院内科(鄢道解)。云南省:云南省人民医院神内(朱之庄);云南省临沧地区医院内四(刘行彬);昆明成都军区第57医院内一科(沈卫民);昆明医学院附属一院(晋华文);昆明医学院附属二院(李 燕);昆明市第一人民医院神内科(惠金明)。河南省:河南省郑州第四纺织厂职工医院(帖庚酉);河南省漯河市第一人民医院内一科(魏王凤);河南省驻马店地区人民医院干部病房科(马惠斌);河南省周口地区人民医院内二科(田连亮);河南省洛阳市棉纺织厂职工医院内科(张月英);河南省开封市第一人民医院神内(尹明达);河南省驻马店市人民医院(王书卿);河南省新乡市第二人民医院(何 平);河南省三门峡市人民医院(孙作斌);河南省灵宝市人民医院(涂天厚);河南省郑州市第七人民医院(杨庆之);河南省郑州市第四人民医院(全中辉);河南省建筑职工医院(董金霞);河南省开封县中医医院(石守道);河南省新乡医学院一附院(李贵民);河南省郑州市第二人民医院(冯来会);河南省南阳县人民医院(李相芬);河南中医学院市一附院(王九莲);河南省焦作市人民医院(潘奇芳);河南省汝南县人民医院(彭殿环);河南省孟津县人民医院(卢云良);河南省新乡市第一人民医院干部病房(赵文培);河南中医学院内科教研室(李振生);河南省许昌市中心医院(胡增志、翟鲁辉);河南鹤壁市公疗医院(赵卫萍);河南省郑州解放军460医院(程之和);河南省郑州国棉三厂医院(吕家珍);河南省新乡中心医院(陈喜恩);河南省长葛市人民医院(李保池);河南省驻马店地区公疗医院(薄文举);河南省平顶山市鲁山县医院内科(李燕侠);河南省洛阳市第二医院(田红旗);河南省郑州铁路中心医院神内(马姝媛);河南省驻马店地区人民医院内科(张福太);中原油田职工中心医院(河南省濮阳市)(冯清泉);河南省沁阳市人民医院(朱中玉);河南省信阳地区人民医院急诊科(刘 进);河南省郑州长城铝业职工总医院(何国宝);河南省人民医院(李 燕);河南医科大学二附院神内(刘其强);河南省息县公疗医院(张胜利);河南安阳市人民医院(姚 森)。黑龙江省:黑龙江省大庆市第四医院神内科(马来莹);黑龙江省宾县人民医院(张国忱);哈尔滨医科大学第二临床学院神经科(郑雅文);黑龙江省大兴安岭林管局中心医院(李淑英);黑龙江省牡丹江铁路医院神经科(于景忠);黑龙江省佳木斯市佳木斯医学院一附院神内(乔香兰);黑龙江省齐齐哈尔市第一医院(赵兰海);黑龙江省宁安市人民医院(孟 良);黑龙江省红十字会医院(省林业总医院)(于珊媛);哈尔滨市第二医院神内(迟玉英);黑龙江省齐齐哈尔市嫩江农场局中心医院(朱七锦、张传儒);黑龙江省阿城市人民医院神内(鞠奎信);哈尔滨市第一医院神内(张秀华);黑龙江省齐齐哈尔市第二医院(宋亚娴);黑龙江省齐齐哈尔市解放军203医院神内(李年贵);黑龙江省尚志市人民医院(付安祥);黑龙江省海仑市第一人民医院(姜玉琢);黑龙江省伊春市林业管理局中心医院(陈国荣);哈尔滨医科大学第一附属医院神内科(王之邦);黑龙江省佳木斯医学院一附院(王明礼);哈尔滨铁路中心医院神内(韩荣河);黑龙江省牡丹江市第一医院神内科(赵玉杰);哈尔滨市第四医院(黄维忠)。广东省:广东省肇庆市第一人民医院(梁可珍)。湖北省:湖北省荆门第一人民医院内一科(刘先德);武汉市第一医院急诊科(王金娥);武汉市东西湖区人民医院(徐世彬);湖北省武昌东湖湖北省梨园医院神经科(吴复兴);湖北省恩施自治州人民医院神内(韩忠顺);湖北省鄂州市第二医院(王云生);湖北省老河口市第一医院脑血管病专科(徐大成);湖北省襄樊市中心医院神内科(彭华仙);湖北省宜昌市葛州坝三峡医院(雷平生);湖北省大冶市人民医院(郑自龙);湖北省随州市第一人民医院(蒋从清);湖北省天门市第二人民医院内科(唐志荣);湖北省应城市人民医院内科(殷祥宝);湖北省广水市第一人民医院内科(彭修成);武汉黄浦路解放军161医院内科(洪敏英);武汉市第十一医院内科(胡 凌);湖北荆沙市第一人民医院神内(赵成三);武汉军工总医院(赵志立);武汉市省财贸医院(朱纯周);湖北省荆沙市中心医院(张敏华);湖北省十堰市东风汽车公司中心医院神经科(周启棣);湖北姊归县第一人民医院(县医疗中心)(曾凡荣);武汉市第一冶金建设公司职工医院内科(程含藻);湖北省宜昌葛州坝中心医院神经科(赵 军);湖北省襄樊市第一人民医院(杨家金);湖北省公安县人民医院(陈万渡);湖北省南漳县人民医院(张青林)。安徽省:安徽省巢湖市人民医院(郭世青);安徽省望江县人民医院(艾为恒);安徽省肥西县人民医院(陈绍生);安庆市第二人民医院(杨吉昌);安徽医科大学第一附属医院神内(王长青);安徽省舒城县人民医院(宋玉莹);安徽省宿州市宿县地区人民医院(赵义玲);安徽省宿州市第一人民医院(王希明);安徽省桐城县人民医院(项宗桂);合肥安徽省立医院(周本秀);蚌埠医学院附属医院神内(张郁文);安徽省阜阳市第三人民医院(王天祥);安庆市市立医院神内(莫家驹);安徽省淮南市洞山矿工三院(王奋飞);安庆市石油化工总厂职工医院(花 杰);安徽省潜山县医院内科(葛良知);安徽省滁州市第三人民医院(王中平);安徽省铜陵市人民医院神内(康永昌);安徽省太湖县人民医院(张正江);安徽省宣州市宣城地区第二人民医院(唐章龙);合肥市第二人民医院神内(刘锦绣);安徽省淮化市人民医院神经科(赵德明)。福建省:福建省连江县医院内科(陈继强);福建省立医院(周秀珍)。宁夏回族自治区:宁夏医学院附属医院(银川市)(阎少琴)。四川省:成都军区昆明总医院(侯靖边);成都双流县第二人民医院(王原);四川省绵阳市第三人民医院(王国界);重庆市急救医疗中心神内(冒淑娟);成都市第六人民医院(宋春江);成都市107医院(彭永清);四川省绵阳市中心医院(王祥炎);四川重庆第三军医大(西南医院)神内(邵淑琴);成都市第一人民医院神内(陈明礼);四川省人民医院(曾宪容);重庆市第二人民医院神内(永川市)(马正芳);解放军342医院内科(重庆江北区)(汤正材);四川成都川化集团公司职工医院(秦树勇);成都市中医医院(刘 军);成都95医院内科(成都95信箱214分箱)(叶 茂);四川南充川北医学院附院(郑霞清);四川省什邡县医院(何建平);四川省盐亭县医院(王金松);重庆第三军医大学附属第三医院神内(王景周);成都第五冶金建设公司职工医院(陈 敏);成都市中风防治医院(杨 成);四川省莲安县人民医院(蒲祖燮);四川省德阳市人民医院(张 标);四川内江市第三人民医院内四科(陈 蔚);四川省绵竹县人民医院(曹天理);四川省德阳市第二人民医院内二科(党宝辉);四川省达县达川地区人民医院神内(周培建);成都金堂县第一人民医院神内(许昌福);四川攀枝花市攀钢集团公司总医院神内(刘胜利);成都中国工程物理研究院职工医院(胡卞新);四川万县市第四人民医院(廖华印);四川彭州市人民医院(肖永一);四川西昌凉山州第一人民医院(刘 玲);四川简阳市人民医院(龚自力);成都核工业416医院(付宏泰);四川卫生管理干部学院附属医院(谢瑞霞);四川西充县人民医院(冯锐志);四川绵阳市人民医院神内(李玉卿);四川广元市水电部五局中心职工医院(黄应元);四川广汉市第三人民医院神内(杨乔荣);四川夹江县人民医院(肖崇智);成都双流县第一人民医院(刘国兴);成都蒲江县人民医院(杨家荣);四川乐至县人民医院内科(刘明龙);成都华西医科大学一附院神内(袁光国);成都市第三人民医院神内科(张凯莉);重庆医科大学附属第一医院(满 波);四川郫县人民医院(刘 昇);四川省自贡市第一人民医院(刘曼玲)。山西省:山西医学院第二附属医院神内(张瑞增);山西沂州地区人民医院神内(杨焕仁);山西省运城地区医院神内科(仝 达);山西阳泉矿物局医院内科(王友山);山西医学院第一附属医院神内(魏利华);山西孟县人民医院内科(崔新民)。陕西省:西安市中心医院(吴荷祥);西安第四医科大学唐都医院康复科(武志耀);西安医科大学附属第二医院神内(李竞梅);西安医科大学第一临床学院神内(姜苍海);西安市第四医院(刘淑清)。甘肃省:甘肃金川有色金属公司医院(金昌市)(何再明);兰州军区总医院神内(杨金升)。新疆维吾尔族自治区:乌鲁木齐友谊医院内三科(周天琪);新疆克拉马依市石油管理局总医院(王 力);新疆自治区人民医院神内(谭毓绘);乌鲁木齐市铁路中心医院内二科(刘德英);新疆医学院第一附属医院(方德仁)。内蒙古自治区:内蒙古妇幼保健院(孟桂贞);内蒙古包头医学院附院神内(赵国范);内蒙古伊克昭盟心脑血管病医院 (张万荣);内蒙古自治区医院(周景春)。
(收稿:1998-04-28 修回:1998-11-03), http://www.100md.com
单位：刘力生 谢晋湘 北京市，急性缺血性脑卒中临床试验(CAST)协作中心即北京市，中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 高血压研究室 100037；陈铮鸣 英国牛津大学医学院临床试验中心
关键词：急性缺血性脑卒中 阿司匹林治疗 病死率 再发脑卒中
中国循环杂志990114 摘要 目的:探讨急性缺血性脑卒中早期抗血小板治疗,对降低病人病死率、改善机体残疾率的临床疗效。本试验简称CAST临床试验。方法:采取多中心、随机、双盲治疗。对发病48小时内的急性缺血性脑卒中,经头颅计算机断层摄影术(CT)或临床检查基本排除出血性脑卒中即可入选。每日口服阿司匹林160 mg或安慰剂4周。结果:自1993年11月至1997年4月全国413家医院共入选21 106例病人。治疗期间阿司匹林组死亡343例,较对照组(死亡398例)下降14.0%(P=0.04)。再发缺血性脑卒中阿司匹林组显著低于对照组(1.6%比2.1%,P=0.01)。出血性脑卒中的发生,阿司匹林组较对照组略有增加,但差别不显著(1.1%比0.9%,P>0.1)。结论:本项研究显示,对急性缺血性脑卒中病人进行早期抗血小板治疗,可显著降低住院期间死亡率及再发脑卒中发生率,并在一定程度上促进病人的功能康复。
, 百拇医药
Randomized Placebo-controlled Trial of Early Aspirin Use in 20 000 Patients With
Acute Ischaemic Stroke (CAST Clinical Trial)
CAST Collaborative Center
CAST Collaborative Group
Abstract Objective:To obtain a reliable assessment of the separate effects on mortality and on disability in survivors of Acute Stroke.Methods:The Chinese Acute Stroke Trial(CAST) was a large randomized, placebocontrolled trial of the effects in hospital of aspirin treatment 160 mg per day started with in 48 h of the onset of suspected acute ischaemic stroke and continued in hospital for up to 4 weeks.Results:There was a significant 14.0%(s=7.0) proportional reduction in mortality〔343(3.3%) deaths among aspirin group vs 398(3.9%) deaths among placebo group,p=0.04〕.There were significantly fewer recurrent ischaemic strokes in the aspirin group than in the placebo group〔167(1.6%)vs 215(2.1%),p=0.01〕,slightly more haemorrhagic strokes〔115(1.1%) vs 93(0.9%),p>0.1〕.Conclusion:The present study shows that aspirin started early in hospital produces a significant reduction in mortality and recurrent stroke during the treatment period,with perhaps slightly less likelihood of functional impairment among those discharged alive.
, 百拇医药
Key words Acute ischaemic stroke;Aspirin treatment;Mortality;Recurrent stroke
脑卒中是我国最常见的疾病之一。据估计在今后十年里,至少有1 500万人将死于脑卒中,因其而致残者人数更多。既往大规模临床试验研究证实,阿司匹林(aspirin)治疗急性心肌梗死疗效显著[1]。对有心肌梗死史、脑卒中或一过性脑缺血(TIA)史的病人,用阿司匹林进行长期抗血小板治疗也有肯定疗效[2]。目前,无论在西方国家[3]或在中国[4],长期小剂量阿司匹林在心脑血管疾病病人中的使用愈来愈广泛。
有关缺血性脑卒中急性期进行抗血小板治疗的临床疗效,至90年代中期,一直未见有临床试验研究报道,以致临床上对缺血性脑卒中病人是否应在急性期开始抗血小板治疗意见不一。本研究就是要探讨对临床确诊的或可疑的急性缺血性脑卒中病人(发病48小时内),用阿司匹林进行早期抗血小板治疗的临床疗效。
, 百拇医药
1 设计和方法
有关本试验的具体设计和方法已先期发表[5]。凡是临床诊断为急性缺血性脑卒中,经头颅计算机断层摄影术(CT)或临床检查基本排除出血性脑卒中,发病在48小时内,对阿司匹林无严重禁忌症的病人均可入选。病人按密封信封随机分为阿司匹林组和对照组,信封内所提供的药物已随机分配。决定入选病人时,必须严格按照信封上的随机号码顺序使用信封。开启信封后,立即给予首剂药物治疗。为完善研究设计和内容,评估入选率,1993年4月在10家医院开始预试验,共入选600例病人。主试验于1993年11月开始,共有413家医院参加,覆盖全国27个省市自治区。除试验药品外,病人的其他治疗用药不限,均由主管医师决定。
计划研究的样本量至少入选20 000例病人[6],并在研究结束后和并列的国际脑卒中试验(IST试验),进行综合分析。
统计分析为对比阿司匹林组与对照组研究治疗期间各终点的发生率。绝对差异用每1 000例病人中两组间终点绝对差异数表示,相对差异为两组间终点发生率之比表示。所有统计分析均用双侧检验。
, 百拇医药
2 结果
截至1997年4月共收到21 106份入院登记表,20 655份出院登记表(占入院者的98.0%)。由于采取大样本及严格随机双盲设计,阿司匹林组与对照组病人中影响预后的各主要因素完全均衡可比。
2.1 病人一般情况
阿司匹林组和对照组病人入院时的基本特征见表1。平均收缩压两组分别为156.8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(s=27.9)和156.9 mmHg(s=28.0)。心房颤动者两组各占7.0%。87.0%的病人随机分组前已进行头颅CT检查。住院期间做过头颅CT检查者占97.0%。平均住院时间为26天。两组97.0%的病人住院期间均全部完成应服的试验药物治疗。98.0%的病人最终确诊为缺血性脑卒中,误诊率两组各为2.0%,其中1.0%为出血性脑卒中,1.0%为脑肿瘤或其他疾病。疗效分析时未剔除任何对象。
, 百拇医药
表1 两组病人入院时基本特征(例) 组别
例数
性别
年龄
发病距入院时间
神志改变
男
女
<60岁
60～69岁
≥70岁
不详
0～3小时
, 百拇医药
4～6小时
7～12小时
13～24小时
25～48小时
不详
嗜睡或昏迷
清醒
不详
阿司匹林组
10 554
6 633
(63)
3 921
, 百拇医药
(37)
3 361
(32)
4 214
(40)
2 938
(28)
41
453
(4)
823
(8)
1 465
, http://www.100md.com
(14)
2 888
(27)
4 906
(47)
19
1 339
(13)
9 201
(87)
14
对照组
10 552
, 百拇医药
6 734
(64)
3 818
(36)
3 369
(32)
4 202
(40)
2 948
(28)
33
434
(4)
, http://www.100md.com
801
(8)
1 498
(14)
2 859
(27)
4 932
(47)
28
1 341
(13)
9 198
(87)
, 百拇医药
13
注:括号内为百分数
2.2 病死率和再发脑卒中率
4周治疗期间,阿司匹林组死亡343例(3.3%),对照组死亡398例(3.9%),病死率下降14.0%(s=7.0)(P=0.04),差异显著,其绝对疗效相当于每治疗1 000例病人,可减少死亡5.4例(s=2.6)(表2)。死亡原因中原发脑卒中、再发脑卒中及其他原因者各近似1/3;阿司匹林组死于上述原因者均比对照组为少,但单独分析均未达统计学差异。
表2 住院治疗期间主要临床事件发生人数对比(例)
例数
死亡原因
再发脑卒中
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死亡和
非致死性
脑卒中
肺栓塞
脑部以外部位严重出血
原发脑卒中
再发脑卒中
其它原因
合计
缺血性
出血性
不详
合计
, 百拇医药
致死性
非致死性
合计
致死性
非致死性
合计
阿司匹林组
(%)
10 335
144
(1.4)
99
(1.0)
, 百拇医药
100
(1.0)
343
(3.3)
167
(1.6)
115
(1.1)
53
(0.5)
335
(3.2)
545
, 百拇医药
(5.3)
5
(0.1)
7
(0.1)
12
(0.1)
39
(0.4)
47
(0.5)
86
(0.8)
, 百拇医药
对照组
(%)
10 320
175
(1.7)
108
(1.2)
115
(1.1)
398
(3.9)
215
(2.1)
, http://www.100md.com
93
(0.9)
43
(0.4)
351
(3.4)
614
(5.9)
10
(0.1)
10
(0.1)
20
, 百拇医药
(0.2)
31
(0.3)
27
(0.3)
58
(0.6)
绝对疗效
(s)
3.0
(1.7)
0.9
(1.4)
, 百拇医药
1.5
(1.4)
5.4
(2.6)
4.7
(1.9)
-2.1
(1.4)
-1.0
(0.9)
1.6
(2.5)
6.8
, 百拇医药
(3.2)
0.5
(0.4)
0.3
(0.4)
0.8
(0.6)
-0.8
(0.8)
-1.9
(0.8)
-2.7
(1.2)
, http://www.100md.com
P
0.08
>0.1
>0.1
0.04
0.01
>0.1
>0.1
>0.1
0.03
>0.1
>0.1
>0.1
, 百拇医药
>0.1
0.02
0.02
注:负数表示主要临床事件发生人数阿司匹林组大于对照组。绝对疗效:阿司匹林每治疗1 000例病人主要临床事件发生人数
阿司匹林组显著降低再发缺血性脑卒中的发生〔每1 000例病人减少4.7例(s＝1.9),P=0.01〕,略增加再发出血性脑卒中的发生[每1 000例病人增加2.1例(s＝1.4)],但两组差别不显著。若将死亡或非致死性脑卒中作为合并终点,阿司匹林组共发生545例(5.3%),对照组614例(5.9%)(P=0.03),有显著统计学意义。相对危险性下降12.0%(s=6.0),相当于用阿司匹林治疗每1 000例病人可减少6.8例(s=3.2)类似主要临床事件的发生。
2.3 出院时致残率
, http://www.100md.com
出院时残疾或死亡者,阿司匹林组3 153例(30.5%),对照组3 266例(31.6%),P=0.08。相当于每治疗1 000例病人减少残疾或死亡发生11.4例(s=6.4)。在生活自理的病人中,阿司匹林组生活能完全自理者有53.8%,对照组有52.9%(P>0.1),无显著差异。
2.4 其他临床事件
发生致死性或需输血的严重脑部以外出血,阿司匹林组每治疗1 000例病人较对照组增加2.7例(s=1.2)〔86例(0.8%)比58例(0.6%),P=0.02〕。
2.5 按不同治疗时间和神志状况分析
按入院治疗开始时间分析阿司匹林组对降低死亡或非致死性脑卒中的相对危险性的比例,发病时间在0～3小时为36.0%(s=18.0),4～6小时为15.0%(s=18.0),7～12小时为-3.0%(s=16.0),13～24小时为12.0%(s=11.0),25～48小时为13.0%(s=9.0)。入院时有昏迷的病人预后较差,死亡或非致死性脑卒中在阿司匹林组为16.2%,对照组为18.5%,在预后较差组的绝对疗效更大。
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3 讨论
在本项研究开展之前,国际上缺乏有关急性缺血性脑卒中早期抗血小板治疗的临床疗效的可靠依据。许多医师担心过早使用阿司匹林会显著增加颅内出血的危险[7]。本项大规模严格随机、双盲临床试验及同期完成的并列的IST试验证实,急性缺血性脑卒中发生后即刻给予中等剂量阿司匹林(160～300 mg/d)治疗,确能在一定程度上降低早期病死率和非致死性再发脑卒中(P=0.001)。住院期间治疗2～4周,每1 000例病人虽可增加脑出血发生2例,但可防止11例(s=3.0)死亡或发生其他脑卒中。其绝对疗效为每1 000例病人减少9例(s=3.0)死亡或非致死性脑卒中的发生。
急性脑卒中约有1.0%～2.0%发生非致死性心肌梗死。其他研究显示阿司匹林治疗同样可以降低其发病的危险性[1,2],因此阿司匹林的总疗效可能接近10.0‰[8]。其绝对疗效与既往有脑卒中病史的病人,长期二级预防服用1年抗血小板药物时的疗效相仿。此外,每1 000例病人经阿司匹林治疗,出院时可减少死亡或残疾者11.4例(s=6.4)。表明早期应用阿司匹林有进一步改善机体功能康复的可能。
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尽管CAST临床试验的总体危险性较低,但试验的样本量大,且入选了大量早期死亡危险高的病人,阿司匹林治疗具有相等疗效。因此本试验结果适用于所有低危和高危的脑卒中病人。
阿司匹林能够不可逆地抑制血小板环氧酶,从而抑制血小板聚集,是一种使用方便,已被大量应用的抗血小板制剂。治疗剂量通常为75～300 mg,每日1次。这是经过临床试验证实有效的治疗剂量。目前有主张应用更小剂量每日50 mg,但其疗效尚需大规模临床试验证实。
CAST临床试验的病人不改变入院后的常规检查和诊疗步骤,也不干扰和限制临床其他治疗方法的使用,无需严密监测和特殊检查。阿司匹林价格低廉,因而不仅能在发达国家和地区,更能在医药资源有限的国家和地区使用。在CAST临床试验和IST试验中,大约有800例出血性脑卒中病人因误诊而入院,但没有迹象能说明阿司匹林治疗给这些病人造成明显损害。
我国每年有一百多万新的缺血性脑卒中病人,若住院期间大部分病人均早期接受阿司匹林治疗,每年就可以减少1万名病人的死亡,或非致死性脑卒中的发生,并可促进其功能恢复。出院后作为二级预防长期服用的比例会进一步增加,由此将会进一步降低脑卒中后的死亡及再卒中的发生。
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(收稿:1998-04-28 修回:1998-11-03), http://www.100md.com