鼻咽癌一级预防的研究进展
作者：邝国乾 刘名光 黄光武
单位：邝国乾 刘名光：广西肿瘤研究所 南宁 530021； 黄光武：广西医科大学第一附属医院
关键词：
广西医科大学990275 综述 审校
随着鼻咽癌病因研究的深入发展，旨在降低鼻咽癌发病率的一级预防研究近年迅速发展。本文就近年国内外有关文献综述如下。
1 鼻咽癌病因研究
目前认为，鼻咽癌发生与EB病毒、遗传和环境等因素有密切关系。实验证明[1]：①不论低分化还是高分化鼻咽癌细胞系均带有EB病毒基因及EBNA-1和LMP蛋白的表达；②EB病毒可在促癌物协同作用下，诱发裸鼠鼻咽癌。因此，当前的鼻咽癌一级预防研究主要是针对EB病毒的感染、激活与复制。
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2 鼻咽癌高危人群
筛选鼻咽癌高危人群是预防鼻咽癌的重要措施，这个工作主要是通过自然人群EB病毒血清学普查来完成。黄腾波指出[2]：①EBV VCA/IgA≥1∶80；②EBV EDAb≥50%；③EBV VCA/IgA(≥1∶5)、EA/IgA(≥1∶5)、EDAb(≥30%)三项中任何两项阳性；④EBV VCA/IgA、EA/IgA、EDAb三项中任何单项持续高滴度或滴度持续升高等四项中任何一项均属鼻咽癌癌前状态。癌前状态、癌前病变、特定染色体异常及高癌家系的成员，均属鼻咽癌高危人群。钟建明依据10年血清学追踪检查认为[3]，EB病毒VCA/IgA抗体持续阳性甚至滴度上升者，应视为鼻咽癌高危人群。
3 EB病毒疫苗预防
预防病毒传染性疾病的根本措施是接种特异性病毒疫苗。Epstein[4]早在1986年证明从EB病毒外壳提炼出的一种高分子糖蛋白gp340制备成疫苗，对EB病毒诱发棉顶小绢猴(Conttontop tamarin)淋巴瘤有完全保护作用。认为可应用于鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤的预防。
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4 微量元素硒(Se)预防
Wang等[5]用二亚硝基哌嗪(DNP)诱发大鼠鼻咽癌，食物补Se预防组的鼻咽癌发病率比对照组减少54.3%，癌前病变两组间也有显著性差异。但DNP诱发后36周始补Se的治疗组则与对照组的鼻咽癌发病率无明显差异。
5 抗病毒药物预防的体外试验
病毒感染机体细胞后，整合到细胞中的病毒基因能触发宿主细胞原癌基因表达异常，最终导致细胞恶性转化。因此，抗病毒治疗可以防治肿瘤。世界各国成人90%以上感染过EB病毒，我国3～5岁儿童EBV-VCA-IgA抗体阳性率已达90%～100%。EB病毒导致鼻咽癌一般是20～30年。病毒感染后，有产病毒性与非产病毒性感染两种情况，非产病毒性感染在体内可表现为潜伏性感染。这种感染至少涉及三个明显过程：①病毒基因组潜伏于细胞内；②基因组有限部分表达；③基因组被刺激后而表达，这过程称诱导。病毒从潜伏状态转变为复制状态。在产生病毒周期中分别在不同阶段出现各种抗原。抗病毒药物治疗机制，包括阻断病毒与靶细胞结合和融合，抑制病毒脱壳，干扰病毒DNA复制，抑制逆转录酶、DNA多聚酶和病毒蛋白酶等活性，干扰病毒的装配和释放等。目前，抗EB病毒治疗，主要是针对EB病毒DNA复制及抑制病毒激活。
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5.1 EB病毒DNA复制抑制剂：病毒复制DNA需要核苷类化合物，利用一些化学结构与之极相似的核苷类似物竞争性地进入细胞后磷酸化，然后掺入到病毒DNA复制互补子链中、使病毒停止繁殖和失活。这类药主要包括核苷类和开环核苷类。Mar等[6]报道核苷类似物中(-)-L-beta-二恶茂烷-胞嘧啶具有显著的抗EBV活性，对EBV DNA复制的抑制50%有效剂量是0.83 mmol/L。Yao等[7]发现另一种新的核苷——阿糖呋喃尿嘧啶(L-FMAU)也有显著抑制EBV DNA复制能力。无环鸟苷(Acyclovir)和丙氧鸟苷(Ganciclovir)是开环核苷代表，它们与另一衍生物Penciclovir体外试验显示明显抑制EBV DNA复制作用[6，8]。EBV DNA合成至少部分地取决于蛋白激酶C(PKC)活性，作用在PKC的催化区的抑制剂——星状孢子素(Staurosporine)和H-7可防止携带EBV基因组的P3HR-1细胞生长，并阻止由TPA诱导的EBV DNA合成[9]。
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5.2 EBV激活抑制剂
5.2.1 干扰素(Interferon,IFN):IFN抗病毒作用主要是阻断病毒的装配和从细胞表面释放。Lindin等[10]报道不同型别(α、β、γ)的人重组IFN对Raji和Daudi两细胞系所携带的EBV的两种早期抗原(EA-D和EA-R)表达有不同结果(敏感或对抗)。
5.2.2 维生素甲衍生物：维甲衍生物是一类诱导分化剂，它已成功地诱导肝癌、胃癌、急性早幼粒白血病细胞向良性转化。曾毅等[11]应用维甲衍生物体外试验表明它能明显抑制巴豆油和丁酸对Raji细胞激活EBV早期抗原的作用。但体内试验却无效。
5.2.3 天然抗病毒药物：体外试验表明，从柑橘属植物分离出来的某些吖啶酮生物碱[12]、地衣菌体分离出来的地衣酸[13]、鸡矢藤等分离出来的某些环烯醚[14]、胡芦科泻瓜属的根分离出来的三萜类[15]、自然类胡萝卜素中的隐黄质、黄体素和莴苣黄素[16]等对促癌物TPA激活EBV有显著抑制作用。从贝尔加黄芩分离出来的某些类黄酮对EBV EA抗原表达有显著抑制作用[17]。黄腾波[2]报道中药配方925合剂对EBV EA抗原表达抑制率达86.8%～100%，对裸鼠移植CNE2和SUNT-2抑瘤率达32.0%～52.1%。陈铁宏等[18]报道牛蒡子乙醇提取物对巴豆油、正丁酸钠联合激发的EBV特异性DNA酶、DNA多聚酶、早期抗原、壳抗原等的表达均有明显抑制作用。另外，实验表明，连钱草对EBV EA抗原表达抑制率为49.58%，对VCA阻断率为74.71%，紫苏则分别为62.93%和84.19[19]。板兰根和抗毒清合剂对VCA抑制率分别为57.89%和54.17%[20]
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6 抗EBV抗体药物体内试验
由于人感染EBV后，长期保留高水平抗体甚至不断升高的人群，鼻咽癌检出率大大升高，很可能与病毒在机体内反复激活、复制有关。因此，人们想通过体内药物阻断，降低EBV特异性抗体水平以减少鼻咽癌发病机会。但目前这种体内试验报道不多。穆美云等[21]报道黄芪注射液可使EBV-VCA-IgA抗体阳性者的抗体水平下降或转阴率达83.33%。邝国乾等[22]报道新城疫病毒(NDV)疫苗可使VCA-IgA抗体转阴、下降的有效率达77.42%。
预防鼻咽癌具有非常重要而深远意义，EB病毒疫苗的制备与应用，可使人类免疫EBV感染，从根本上杜绝EBV诱发鼻咽癌等多种癌症。但距现场广泛应用还有许多工作要做。化学干预已初露端倪，尤其天然抗病毒药物、中草药的开发应用更有广阔前景。然而目前大多为体外实验。体外试验与体内反应是否一致、中草药抗病毒的有效成分的提取、分析以及其作用机理，还有待进一步深入研究。大力开展体内阻断试验是鼻咽癌一级预防的前期工作，应予重视。
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参考文献
1 曾 毅.鼻咽癌病因研究.中国肿瘤，1996，5(1)：8
2 黄腾波.鼻咽癌高危人群、癌前病变与癌的早期检出.中国肿瘤，1996，5(1)：9
3 钟建明，曾 毅，廖 建，等.Epstein-Barr病毒IgA/VCA抗体变化规律和鼻咽癌发病的关系.中华实验和临床病毒学杂志，1996，10(3)：225
4 Epstein MA.Vaccination against Epstein-Barr virus:current progress and furture stategies.Lancet,1986,21:1(8495):1 425
5 Wang HY,Ou BX.Experimental study on selenium preventing nasopharyngeal carcinomal.Chung Hua Yu Fang I Hsueh Tsa Chih,1992,26(5):281
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6 Mar EC,Chu CK,Lin JC.Some nucleoside analogs with antihuman immunodeficiency virus activity inhibit replication of Epstein-Barr virus.Antiviral Res,1995,28(1):1
7 Yao GQ,Liu SH,Choue,et al.Inhibition of Epstein-Barr virus replication by a novel L-nucleoside,2'-fluoro-5-methyl-beta-L-arabinofuranosyluracil.Biochem-Pharmacol,1996,51(7):941
8 Bacon TH,Boyd MR.Activity of penciclovir against Epstein-Barr virus.Antimicrob Agents Chemother,1995,39(7):1 599
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9 Hayashi K.Effect of protein Kinase C inhibitors with different action mechanisms on Epstein-Barr virus replication.Intervirology,1992,35(11):2 440
10 Lidin B,Lamon EW.Differential effects of human recombinant interferons on the expression of two early gene products of Epstein-Barr virus.Antiviral Res,1992,17(1):79
11 曾 毅.EB病毒与鼻咽癌.见：区宝祥，曾 毅主编.鼻咽癌病因和发病学的研究.北京：人民卫生出版社，1985.12～29
12 Takemura Y,Ju-ichi M,Ito C,et al.Studies on the inhibitory effects of some acridone alkaloids on Epstein-Barr virus activation.Planta Med,1995,61(4):366
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13 Yamamoto Y,Miura Y,Kinoshita Y,et al.Screening of tissue cultures and thalli of lichens and some of their active constituents for inhibition of tumor promoter induced Epstein-Barr virus activation.Chem Pharm Bull Tokyo,1995,43(8):1 388
14 Kapadia GJ,Sharma SC,Tokuda H,et al.Inhibitory effect of iridoids on Epstein-Barr virus activation by a short-term in vitro assay for anti-tumor promoters.Cancer Lett,1996,102(1,2):223
15 Konoshima T,Takasaki M,Kozuka M,et al.Inhibitory effects of cucurbitane triterpenoids on Epstein-Barr virus activation and two-stage carcinogenesis of skin tumor.II.Biol Pharm Bull,1995,18(2)284
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16 Tsushima M,Maoka T,Katsuyama M,et al.Inhibitory effect of natural carotenoids on Epstein-Barr virus activration activity of a tumor promoter in Raji cells,A screening study for anti-tumor promoters.Biol Pharm Bull,1995,18(2):227
17 Konoshima T,Kokumai M,Kozuka M,et al.Studies on inhibitors of skin tumor promotion.XI.Inhibitory effects of flavonoids from scutellaria baicalensis on Epstein-Barr virus activation and their anti-tumor-promoting activities.Chem Pharm Bull Tokyo,1992,40(2):531
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18 陈铁宏，黄 迪.牛蒡子对Epstein-Barr病毒抗原表达的抑制作用.中华实验和临床病毒学杂志，1994，8(4)：323
19 谭成汉，李经略.两种中草药阻断促癌物激活Esptein-Barr病毒抗体表达.肿瘤研究与临床，1994，6(2)：73
20 皮至明，钟汉(焱)/(木)，黄玉英，等.几种药物抑制EB病毒壳抗原在体外细胞中表达的作用.癌症，1996，15(3)：195
21 穆美云，田 洁，郜 岚，等.黄芪对EB病毒核壳抗原IgA抗体阳性的作用.中华耳鼻咽喉科杂志，1993，28(1)：38
22 邝国乾，谢成熹，黄光武，等.新城疫病毒疫苗促EBV-VCA-IgA抗体转阴试验初步报告.广西医科大学学报，1998，15(4)：4
收稿日期：1997-09-20, 百拇医药
单位：邝国乾 刘名光：广西肿瘤研究所 南宁 530021； 黄光武：广西医科大学第一附属医院
关键词：
广西医科大学990275 综述 审校
随着鼻咽癌病因研究的深入发展，旨在降低鼻咽癌发病率的一级预防研究近年迅速发展。本文就近年国内外有关文献综述如下。
1 鼻咽癌病因研究
目前认为，鼻咽癌发生与EB病毒、遗传和环境等因素有密切关系。实验证明[1]：①不论低分化还是高分化鼻咽癌细胞系均带有EB病毒基因及EBNA-1和LMP蛋白的表达；②EB病毒可在促癌物协同作用下，诱发裸鼠鼻咽癌。因此，当前的鼻咽癌一级预防研究主要是针对EB病毒的感染、激活与复制。
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2 鼻咽癌高危人群
筛选鼻咽癌高危人群是预防鼻咽癌的重要措施，这个工作主要是通过自然人群EB病毒血清学普查来完成。黄腾波指出[2]：①EBV VCA/IgA≥1∶80；②EBV EDAb≥50%；③EBV VCA/IgA(≥1∶5)、EA/IgA(≥1∶5)、EDAb(≥30%)三项中任何两项阳性；④EBV VCA/IgA、EA/IgA、EDAb三项中任何单项持续高滴度或滴度持续升高等四项中任何一项均属鼻咽癌癌前状态。癌前状态、癌前病变、特定染色体异常及高癌家系的成员，均属鼻咽癌高危人群。钟建明依据10年血清学追踪检查认为[3]，EB病毒VCA/IgA抗体持续阳性甚至滴度上升者，应视为鼻咽癌高危人群。
3 EB病毒疫苗预防
预防病毒传染性疾病的根本措施是接种特异性病毒疫苗。Epstein[4]早在1986年证明从EB病毒外壳提炼出的一种高分子糖蛋白gp340制备成疫苗，对EB病毒诱发棉顶小绢猴(Conttontop tamarin)淋巴瘤有完全保护作用。认为可应用于鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤的预防。
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4 微量元素硒(Se)预防
Wang等[5]用二亚硝基哌嗪(DNP)诱发大鼠鼻咽癌，食物补Se预防组的鼻咽癌发病率比对照组减少54.3%，癌前病变两组间也有显著性差异。但DNP诱发后36周始补Se的治疗组则与对照组的鼻咽癌发病率无明显差异。
5 抗病毒药物预防的体外试验
病毒感染机体细胞后，整合到细胞中的病毒基因能触发宿主细胞原癌基因表达异常，最终导致细胞恶性转化。因此，抗病毒治疗可以防治肿瘤。世界各国成人90%以上感染过EB病毒，我国3～5岁儿童EBV-VCA-IgA抗体阳性率已达90%～100%。EB病毒导致鼻咽癌一般是20～30年。病毒感染后，有产病毒性与非产病毒性感染两种情况，非产病毒性感染在体内可表现为潜伏性感染。这种感染至少涉及三个明显过程：①病毒基因组潜伏于细胞内；②基因组有限部分表达；③基因组被刺激后而表达，这过程称诱导。病毒从潜伏状态转变为复制状态。在产生病毒周期中分别在不同阶段出现各种抗原。抗病毒药物治疗机制，包括阻断病毒与靶细胞结合和融合，抑制病毒脱壳，干扰病毒DNA复制，抑制逆转录酶、DNA多聚酶和病毒蛋白酶等活性，干扰病毒的装配和释放等。目前，抗EB病毒治疗，主要是针对EB病毒DNA复制及抑制病毒激活。
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5.1 EB病毒DNA复制抑制剂：病毒复制DNA需要核苷类化合物，利用一些化学结构与之极相似的核苷类似物竞争性地进入细胞后磷酸化，然后掺入到病毒DNA复制互补子链中、使病毒停止繁殖和失活。这类药主要包括核苷类和开环核苷类。Mar等[6]报道核苷类似物中(-)-L-beta-二恶茂烷-胞嘧啶具有显著的抗EBV活性，对EBV DNA复制的抑制50%有效剂量是0.83 mmol/L。Yao等[7]发现另一种新的核苷——阿糖呋喃尿嘧啶(L-FMAU)也有显著抑制EBV DNA复制能力。无环鸟苷(Acyclovir)和丙氧鸟苷(Ganciclovir)是开环核苷代表，它们与另一衍生物Penciclovir体外试验显示明显抑制EBV DNA复制作用[6，8]。EBV DNA合成至少部分地取决于蛋白激酶C(PKC)活性，作用在PKC的催化区的抑制剂——星状孢子素(Staurosporine)和H-7可防止携带EBV基因组的P3HR-1细胞生长，并阻止由TPA诱导的EBV DNA合成[9]。
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5.2 EBV激活抑制剂
5.2.1 干扰素(Interferon,IFN):IFN抗病毒作用主要是阻断病毒的装配和从细胞表面释放。Lindin等[10]报道不同型别(α、β、γ)的人重组IFN对Raji和Daudi两细胞系所携带的EBV的两种早期抗原(EA-D和EA-R)表达有不同结果(敏感或对抗)。
5.2.2 维生素甲衍生物：维甲衍生物是一类诱导分化剂，它已成功地诱导肝癌、胃癌、急性早幼粒白血病细胞向良性转化。曾毅等[11]应用维甲衍生物体外试验表明它能明显抑制巴豆油和丁酸对Raji细胞激活EBV早期抗原的作用。但体内试验却无效。
5.2.3 天然抗病毒药物：体外试验表明，从柑橘属植物分离出来的某些吖啶酮生物碱[12]、地衣菌体分离出来的地衣酸[13]、鸡矢藤等分离出来的某些环烯醚[14]、胡芦科泻瓜属的根分离出来的三萜类[15]、自然类胡萝卜素中的隐黄质、黄体素和莴苣黄素[16]等对促癌物TPA激活EBV有显著抑制作用。从贝尔加黄芩分离出来的某些类黄酮对EBV EA抗原表达有显著抑制作用[17]。黄腾波[2]报道中药配方925合剂对EBV EA抗原表达抑制率达86.8%～100%，对裸鼠移植CNE2和SUNT-2抑瘤率达32.0%～52.1%。陈铁宏等[18]报道牛蒡子乙醇提取物对巴豆油、正丁酸钠联合激发的EBV特异性DNA酶、DNA多聚酶、早期抗原、壳抗原等的表达均有明显抑制作用。另外，实验表明，连钱草对EBV EA抗原表达抑制率为49.58%，对VCA阻断率为74.71%，紫苏则分别为62.93%和84.19[19]。板兰根和抗毒清合剂对VCA抑制率分别为57.89%和54.17%[20]
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6 抗EBV抗体药物体内试验
由于人感染EBV后，长期保留高水平抗体甚至不断升高的人群，鼻咽癌检出率大大升高，很可能与病毒在机体内反复激活、复制有关。因此，人们想通过体内药物阻断，降低EBV特异性抗体水平以减少鼻咽癌发病机会。但目前这种体内试验报道不多。穆美云等[21]报道黄芪注射液可使EBV-VCA-IgA抗体阳性者的抗体水平下降或转阴率达83.33%。邝国乾等[22]报道新城疫病毒(NDV)疫苗可使VCA-IgA抗体转阴、下降的有效率达77.42%。
预防鼻咽癌具有非常重要而深远意义，EB病毒疫苗的制备与应用，可使人类免疫EBV感染，从根本上杜绝EBV诱发鼻咽癌等多种癌症。但距现场广泛应用还有许多工作要做。化学干预已初露端倪，尤其天然抗病毒药物、中草药的开发应用更有广阔前景。然而目前大多为体外实验。体外试验与体内反应是否一致、中草药抗病毒的有效成分的提取、分析以及其作用机理，还有待进一步深入研究。大力开展体内阻断试验是鼻咽癌一级预防的前期工作，应予重视。
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参考文献
1 曾 毅.鼻咽癌病因研究.中国肿瘤，1996，5(1)：8
2 黄腾波.鼻咽癌高危人群、癌前病变与癌的早期检出.中国肿瘤，1996，5(1)：9
3 钟建明，曾 毅，廖 建，等.Epstein-Barr病毒IgA/VCA抗体变化规律和鼻咽癌发病的关系.中华实验和临床病毒学杂志，1996，10(3)：225
4 Epstein MA.Vaccination against Epstein-Barr virus:current progress and furture stategies.Lancet,1986,21:1(8495):1 425
5 Wang HY,Ou BX.Experimental study on selenium preventing nasopharyngeal carcinomal.Chung Hua Yu Fang I Hsueh Tsa Chih,1992,26(5):281
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6 Mar EC,Chu CK,Lin JC.Some nucleoside analogs with antihuman immunodeficiency virus activity inhibit replication of Epstein-Barr virus.Antiviral Res,1995,28(1):1
7 Yao GQ,Liu SH,Choue,et al.Inhibition of Epstein-Barr virus replication by a novel L-nucleoside,2'-fluoro-5-methyl-beta-L-arabinofuranosyluracil.Biochem-Pharmacol,1996,51(7):941
8 Bacon TH,Boyd MR.Activity of penciclovir against Epstein-Barr virus.Antimicrob Agents Chemother,1995,39(7):1 599
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9 Hayashi K.Effect of protein Kinase C inhibitors with different action mechanisms on Epstein-Barr virus replication.Intervirology,1992,35(11):2 440
10 Lidin B,Lamon EW.Differential effects of human recombinant interferons on the expression of two early gene products of Epstein-Barr virus.Antiviral Res,1992,17(1):79
11 曾 毅.EB病毒与鼻咽癌.见：区宝祥，曾 毅主编.鼻咽癌病因和发病学的研究.北京：人民卫生出版社，1985.12～29
12 Takemura Y,Ju-ichi M,Ito C,et al.Studies on the inhibitory effects of some acridone alkaloids on Epstein-Barr virus activation.Planta Med,1995,61(4):366
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13 Yamamoto Y,Miura Y,Kinoshita Y,et al.Screening of tissue cultures and thalli of lichens and some of their active constituents for inhibition of tumor promoter induced Epstein-Barr virus activation.Chem Pharm Bull Tokyo,1995,43(8):1 388
14 Kapadia GJ,Sharma SC,Tokuda H,et al.Inhibitory effect of iridoids on Epstein-Barr virus activation by a short-term in vitro assay for anti-tumor promoters.Cancer Lett,1996,102(1,2):223
15 Konoshima T,Takasaki M,Kozuka M,et al.Inhibitory effects of cucurbitane triterpenoids on Epstein-Barr virus activation and two-stage carcinogenesis of skin tumor.II.Biol Pharm Bull,1995,18(2)284
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16 Tsushima M,Maoka T,Katsuyama M,et al.Inhibitory effect of natural carotenoids on Epstein-Barr virus activration activity of a tumor promoter in Raji cells,A screening study for anti-tumor promoters.Biol Pharm Bull,1995,18(2):227
17 Konoshima T,Kokumai M,Kozuka M,et al.Studies on inhibitors of skin tumor promotion.XI.Inhibitory effects of flavonoids from scutellaria baicalensis on Epstein-Barr virus activation and their anti-tumor-promoting activities.Chem Pharm Bull Tokyo,1992,40(2):531
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18 陈铁宏，黄 迪.牛蒡子对Epstein-Barr病毒抗原表达的抑制作用.中华实验和临床病毒学杂志，1994，8(4)：323
19 谭成汉，李经略.两种中草药阻断促癌物激活Esptein-Barr病毒抗体表达.肿瘤研究与临床，1994，6(2)：73
20 皮至明，钟汉(焱)/(木)，黄玉英，等.几种药物抑制EB病毒壳抗原在体外细胞中表达的作用.癌症，1996，15(3)：195
21 穆美云，田 洁，郜 岚，等.黄芪对EB病毒核壳抗原IgA抗体阳性的作用.中华耳鼻咽喉科杂志，1993，28(1)：38
22 邝国乾，谢成熹，黄光武，等.新城疫病毒疫苗促EBV-VCA-IgA抗体转阴试验初步报告.广西医科大学学报，1998，15(4)：4
收稿日期：1997-09-20, 百拇医药