胆汁酸的致高血压作用及其可能机制
作者：张永生 吴平生 刘伊丽 梁欣伟 郭志刚 王煊
单位：第一军医大学南方医院心内科(广州510515)
关键词：原发性高血压；胆汁酸；血压调节
中国现代医学杂志990408 为探讨胆汁酸的致高血压作用及其可能机制，检测了原发性高血压、继发性高血压、肝胆疾病患者以及自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸水平；同时给予Wistar大鼠分别喂以胆酸1周及5周，观察大鼠血压变化及肠系膜动脉对去甲肾上腺素血管收缩反应的变化；然后利用结扎正常血压Wistar大鼠腹主动脉或静注去甲肾上腺素造成急性血压升高模型，观察血浆总胆汁酸水平的变化。结果显示：血浆总胆汁酸水平在原发性高血压轻度升高，继发性高血压无升高，肝胆疾病患者升高明显，自发性高血压大鼠轻度升高；喂以胆酸1周及5周大鼠血压升高、肠系膜动脉对去甲肾上腺素收缩反应增强；结扎腹主动脉或静注去甲肾上腺素造成急性血压升高模型大鼠的血浆总胆汁酸水平无变化。提示：胆汁酸参与了原发性高血压的发病过程。
, 百拇医药
分类号 R544.1
11β羟化固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β OHSD)缺陷可导致高血压，而且有研究认为在原发性高血压患者中30%存在11β OHSD缺陷[1]。胆汁酸(bile acid,BA)是11β OHSD的内源性抑制剂，并在动物实验中发现它可使大鼠血压升高[2，3]。然而，在继发性高血压中BA是否参与血压的调节以及血压急性升高时BA有何变化均未阐明。为此，我们以此为中心进行了临床观察及动物实验。
1 材料和方法
1.1 原发性高血压患者、继发性高血压患者以及肝胆疾病患者血浆总胆汁酸水平的检测
1.1.1 试验分组 原发性高血压组：高血压病患者88例，男50例，女38例。平均年龄(52±8)岁(37～79)岁。均符合1978年世界卫生组织的诊断标准。经询问病史，查体及实验室检查已除外继发性高血压。正常对照组：随机抽取同年住院且无高血压及家族史者86例，男46例，女40例。平均年龄(51±9)岁(38～80)岁。血压均低于18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。上述两组肝肾功能均正常。继发性高血压组：25例，男14例，女11例。平均年龄(49±6)岁(37～65)岁，无原发性高血压及家族史。肝胆疾病组：随机抽取116例，男68例，女58例。平均年龄(48±10)岁(25～76)岁，无原发性高血压及家族史，血压低于18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。四组年龄，性别、体重差别无统计学意义。
, 百拇医药
1.1.2 试验方法 所有研究对象于入院时所测血压为血压参数，血浆总胆汁酸采用静脉血标本检测(酶法)[4]。
1.2 自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸水平的检测
1.2.1 实验分组 自发性高血压雄性大鼠11只，体重250～300克，由中国医学科学院动物所提供。Wistar雄性大鼠12只，体重250～300克，由第一军医大学动物中心提供。
1.2.2 实验方法 所有动物采用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，剪掉尾尖8mm，采血2ml，酶法检测[4]。
1.3 口服胆酸对大鼠血压及肠系膜动脉对去甲肾上腺素加压反应的影响
1.3.1 实验分组 雄性Wistar大鼠25只，体重250～300克，随机分为三组：正常对照组7只，胆酸1周组11只，胆酸5周组7只。由第一军医大学动物中心提供。
, 百拇医药
1.3.2 实验方法 实验前观察大鼠日饮水量，配给胆酸(cholic acid,Sigma产品，80mg/kg/d)，每日更换1次，给药时间分别为1周及5周。应用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，暴露腹腔后，腹主动脉插管测腹主动脉压力(Slrecust 961八道生理记录仪，西门子公司)，然后，采用McGregor修饰法[5]行肠系膜血管网离体灌注及检测肠系膜动脉平滑肌对去甲肾上腺素的加压反应，将肠系膜动静脉及毛细血管网分离，行离体灌注，灌注液为Krebs-Ringer氏液，预温37℃并与95%O2+5%CO2混合气体饱和，流速4ml/min，连接八道生理记录仪持续监测灌注压，待压力稳定30min后，分次给去甲肾上腺素0.5μg，1.0μg，2.0μg观察压力变化，注射容积每次为100μl(生理盐水配制)。
1.4 实验性大鼠血压急性升高时血浆总胆汁酸水平的变化
1.4.1 实验分组 雄性Wistar大鼠21只，体重250～300g，随机分为三组：对照组7只，结扎组7只，药物组7只。由第一军医大学动物中心提供。
, 百拇医药
1.4.2 实验方法 应用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，暴露腹主动脉，用000，000无损伤缝线仅穿线不结扎(对照组及静注药物致血压升高组)，或结扎(结扎腹主动脉致血压升高组)，尾静脉给0.002%的去甲肾上腺素(药物组)，以1ml/h的速度(Flo-Card 6200输液泵，Baxter公司)缓慢静注，或同量的生理盐水(对照组及结扎组)静注。1小时后，腹主动脉插管测压(Slrecust 961八道生理记录仪，西门子公司)及采血测定血浆总胆汁酸[4]。
2 结果
2.1 原发性高血压、继发性高血压及肝胆疾病患者血浆总胆汁酸水平
与正常对照组比较原发性高血压患者血浆总胆汁酸水平轻度升高，继发性高血压患者无变化，肝胆疾病患者升高明显，见表1。
表1 研究对象各参数水平 分组
, 百拇医药
总胆汁酸(μmol/L)
收缩压
舒缩压
平均动脉压
(kPa)
(kPa)
(kPa)
正常组(n＝86)
4.94±3.25
15.67±1.27
9.83±1.01
11.71±1.11
, http://www.100md.com
原发性高血压组(n＝88)
7.35±3.381)，3)
22.72±4.031)，4)
12.56±2.001)，4)
15.95±2.641)，4)
继发性高血压组(n＝25)
4.95±3.27
22.81±4.111)，4)
13.01±2.111)，4)
, 百拇医药
15.98±2.651)，4)
肝胆疾病组(n＝16)
30.01±19.651)，2)，3)
15.70±1.23
9.90±1.02
11.83±1.16
注：1) 与正常组比较P<0.01
2) 与原发性高血压组比较P<0.01
3) 与继发性高血压组比较P<0.01
4) 与肝胆疾病组比较P<0.01
, 百拇医药
2.2 自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸水平
自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸水平为(13.96±3.78)mmol/L，正常血压Wistar大鼠为(10.42±5.12)μmol/L，前者升高34%(P<0.01)。
2.3 1周、5周口服胆酸后大鼠血压的变化
随着胆酸口服时间的延长，大鼠血压呈递增趋势见表2。
表2 1周、5周口服胆酸后大鼠血压的变化 (kPa) 分组
例数
收缩压
舒张压
平均动脉压
, http://www.100md.com
对照组
7
13.01±1.11
9.81±0.98
10.21±1.01
1周组
11
16.71±2.31
12.09±1.06
13.67±1.08
, 百拇医药
5周组
7
16.71±2.32
12.34±1.10
13.70±1.09
注： 与对照组比较 P<0.01
2.4 1周、5周口服胆酸后大鼠血管平滑肌对去甲肾上腺素加压反应的变化
随着去甲肾上腺素剂量的增加及口服胆酸时间的延长，离体肠系膜血管网的灌注压依次增加(表3)。
, http://www.100md.com
2.5 实验性大鼠血压急性升高时，血浆总胆汁酸水平的变化
采用结扎及药物手段致大鼠急性血压升高时，大鼠血浆总胆汁酸水平没有变化(表4)。
表3 1周、5周口服胆酸后血管的去甲肾上腺素加压反应 分组
应用去甲肾上腺素时的灌注压(mmHg)
0.5μg
1.0μg
2.0μg
对照组(n＝7)
39.2±5.1
41.3±6.3
, 百拇医药
47.6±10.3
1周组(n＝11)
51.4±7.21)
55.6±7.41)
76.9±10.31)
5周组(n＝7)
56.1±8.01)
71.7±9.51)，2)
90.0±13.11)，2)
注：1) 与对照组比较P<0.01
, http://www.100md.com
2) 与1周组比较P<0.01
表4 实验性急性血压升高大鼠血浆总胆汁酸水平 分组
例数
收缩压
(kPa)
舒张压
(kPa)
平均动脉压
(kPa)
血浆总胆汁酸
(μmol/L)
对照组
, 百拇医药
7
12.01±1.1
8.91±0.9
9.71±1.0
11.29
结扎组
7
19.93±1.9
14.01±1.2
16.02±1.3
, http://www.100md.com
11.90
药物组
7
20.01±2.0
14.23±1.5
16.32±1.3
11.61
注：与对照组比较P<0.01
3 讨论
, 百拇医药
目前认为BA是11βOHSD的内源性抑制剂，通过抑制11β OHSD而致血压升高[2，3]，我们在调查中也发现高血压病患者血浆总胆汁酸水平升高并随着治疗后血压的回降而下降[6]。
然而，我们也发现肝胆疾病患者尽管血浆总胆汁酸水平很高，而动脉血压并不升高；而且，也有研究指出了BA可降低血压[7]。因此说明胆汁酸体内作用的复杂性。我们推测性的解释是：肝胆疾病患者由于肝功能降低致使对体内降血压物质的灭活能力降低，因血压的恒定是由于升血压及降血压因素动态平衡的结果，因此，BA的升血压作用被抵消，难以显示；BA降低血压的报道均为静脉给药，而我们通过口服给药致血压升高，不知给药途径的不同能否影响BA对血压的调节?血压水平的高低取决于BA的“双相作用”：若BA仅轻度升高则仅抑制11βOHSD表现为升血压效应，若BA升高明显则降血压作用显示，综合作用的结果为血压正常。我们拟对此进行深入研究。
我们的研究结果显示继发性高血压患者及实验性大鼠血压急性升高时血浆总胆汁酸水平并无变化，而原发性高血压患者及自发性高血压大鼠则升高，说明BA仅仅与原发性高血压有关。而且有研究表明原发性高血压30%存在11βOHSD缺陷，因此，我们认为BA通过抑制11βOHSD参与了原发性高血压的发病过程。
, http://www.100md.com
11βOHSD被抑制后，皮质醇转化为皮质素减少，过多的皮质醇取代醛固酮占据盐皮质激素受体，产生“假性醛固酮增多”效应，导致高血压[1，8，9]；另外，过多的皮质醇尚占据糖皮质激素受体，“允许作用”病理性加强，导致血压升高[5]。
我们确也发现，随着胆酸口服时间的延长，大鼠动脉血压及对去甲肾上腺素的血管加压反应增强，说明BA有升血压作用。
总之，BA对血压的影响是多重的，许多细节尚未阐明。但随着研究的深入，这些问题将会得以解决。
参考文献
1 Walker BR,Stewart pw,Shackleton CHL,et al.Deficient inactivation of cortisol by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase in essential hypertension,Clin Endocrinal,1993;39:221～227
, 百拇医药
2 Helmut B,Frank HP,Rudolf F,et al.Endogenous inhibiters of 11βOHSD：existence and possible significance.steroids,1994;59:131～135
3 Morris DJ,Souness GW.Endogenous 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors and their role in glucocorticoid Na+ retentien and hypertension.Endocr Res,1996;22(4):793～801
4 魏有仁，孙先高，蔡 湄.血清总胆汁酸的酶法测定及其评价.中华医学检验杂志，1993；16(1)：11～13
5 Yoshiyu T,Takashi Y,Isamu M,et al.11β-hydroxysteroid dehydrogenase activity in mesenteric arteries of spentaneously hypertensive rats.Clin Exp Pharm Physiol,1993;20:627～631
6 张永生，吴平生，刘伊丽.高血压病患者血浆总胆汁酸水平及治疗后变化.高血压杂志，1997；5(4)：44～46
7 牟一平，彭淑牖.胆汁酸急慢性毒性作用.国外医学外科学分册，1996；16(1)：76～78
8 吴平生.高血压发病机理及血管损伤防治的点滴新认识.心血管病学进展，1997；18(5)：76～78
9 张永生，吴平生，刘伊丽.11β羟化固醇缺陷与高血压.国外医学心血管疾病分册，1998；25(1)：7～9
1998-12-16收稿, 百拇医药
单位：第一军医大学南方医院心内科(广州510515)
关键词：原发性高血压；胆汁酸；血压调节
中国现代医学杂志990408 为探讨胆汁酸的致高血压作用及其可能机制，检测了原发性高血压、继发性高血压、肝胆疾病患者以及自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸水平；同时给予Wistar大鼠分别喂以胆酸1周及5周，观察大鼠血压变化及肠系膜动脉对去甲肾上腺素血管收缩反应的变化；然后利用结扎正常血压Wistar大鼠腹主动脉或静注去甲肾上腺素造成急性血压升高模型，观察血浆总胆汁酸水平的变化。结果显示：血浆总胆汁酸水平在原发性高血压轻度升高，继发性高血压无升高，肝胆疾病患者升高明显，自发性高血压大鼠轻度升高；喂以胆酸1周及5周大鼠血压升高、肠系膜动脉对去甲肾上腺素收缩反应增强；结扎腹主动脉或静注去甲肾上腺素造成急性血压升高模型大鼠的血浆总胆汁酸水平无变化。提示：胆汁酸参与了原发性高血压的发病过程。
, 百拇医药
分类号 R544.1
11β羟化固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β OHSD)缺陷可导致高血压，而且有研究认为在原发性高血压患者中30%存在11β OHSD缺陷[1]。胆汁酸(bile acid,BA)是11β OHSD的内源性抑制剂，并在动物实验中发现它可使大鼠血压升高[2，3]。然而，在继发性高血压中BA是否参与血压的调节以及血压急性升高时BA有何变化均未阐明。为此，我们以此为中心进行了临床观察及动物实验。
1 材料和方法
1.1 原发性高血压患者、继发性高血压患者以及肝胆疾病患者血浆总胆汁酸水平的检测
1.1.1 试验分组 原发性高血压组：高血压病患者88例，男50例，女38例。平均年龄(52±8)岁(37～79)岁。均符合1978年世界卫生组织的诊断标准。经询问病史，查体及实验室检查已除外继发性高血压。正常对照组：随机抽取同年住院且无高血压及家族史者86例，男46例，女40例。平均年龄(51±9)岁(38～80)岁。血压均低于18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。上述两组肝肾功能均正常。继发性高血压组：25例，男14例，女11例。平均年龄(49±6)岁(37～65)岁，无原发性高血压及家族史。肝胆疾病组：随机抽取116例，男68例，女58例。平均年龄(48±10)岁(25～76)岁，无原发性高血压及家族史，血压低于18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。四组年龄，性别、体重差别无统计学意义。
, 百拇医药
1.1.2 试验方法 所有研究对象于入院时所测血压为血压参数，血浆总胆汁酸采用静脉血标本检测(酶法)[4]。
1.2 自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸水平的检测
1.2.1 实验分组 自发性高血压雄性大鼠11只，体重250～300克，由中国医学科学院动物所提供。Wistar雄性大鼠12只，体重250～300克，由第一军医大学动物中心提供。
1.2.2 实验方法 所有动物采用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，剪掉尾尖8mm，采血2ml，酶法检测[4]。
1.3 口服胆酸对大鼠血压及肠系膜动脉对去甲肾上腺素加压反应的影响
1.3.1 实验分组 雄性Wistar大鼠25只，体重250～300克，随机分为三组：正常对照组7只，胆酸1周组11只，胆酸5周组7只。由第一军医大学动物中心提供。
, 百拇医药
1.3.2 实验方法 实验前观察大鼠日饮水量，配给胆酸(cholic acid,Sigma产品，80mg/kg/d)，每日更换1次，给药时间分别为1周及5周。应用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，暴露腹腔后，腹主动脉插管测腹主动脉压力(Slrecust 961八道生理记录仪，西门子公司)，然后，采用McGregor修饰法[5]行肠系膜血管网离体灌注及检测肠系膜动脉平滑肌对去甲肾上腺素的加压反应，将肠系膜动静脉及毛细血管网分离，行离体灌注，灌注液为Krebs-Ringer氏液，预温37℃并与95%O2+5%CO2混合气体饱和，流速4ml/min，连接八道生理记录仪持续监测灌注压，待压力稳定30min后，分次给去甲肾上腺素0.5μg，1.0μg，2.0μg观察压力变化，注射容积每次为100μl(生理盐水配制)。
1.4 实验性大鼠血压急性升高时血浆总胆汁酸水平的变化
1.4.1 实验分组 雄性Wistar大鼠21只，体重250～300g，随机分为三组：对照组7只，结扎组7只，药物组7只。由第一军医大学动物中心提供。
, 百拇医药
1.4.2 实验方法 应用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，暴露腹主动脉，用000，000无损伤缝线仅穿线不结扎(对照组及静注药物致血压升高组)，或结扎(结扎腹主动脉致血压升高组)，尾静脉给0.002%的去甲肾上腺素(药物组)，以1ml/h的速度(Flo-Card 6200输液泵，Baxter公司)缓慢静注，或同量的生理盐水(对照组及结扎组)静注。1小时后，腹主动脉插管测压(Slrecust 961八道生理记录仪，西门子公司)及采血测定血浆总胆汁酸[4]。
2 结果
2.1 原发性高血压、继发性高血压及肝胆疾病患者血浆总胆汁酸水平
与正常对照组比较原发性高血压患者血浆总胆汁酸水平轻度升高，继发性高血压患者无变化，肝胆疾病患者升高明显，见表1。
表1 研究对象各参数水平 分组
, 百拇医药
总胆汁酸(μmol/L)
收缩压
舒缩压
平均动脉压
(kPa)
(kPa)
(kPa)
正常组(n＝86)
4.94±3.25
15.67±1.27
9.83±1.01
11.71±1.11
, http://www.100md.com
原发性高血压组(n＝88)
7.35±3.381)，3)
22.72±4.031)，4)
12.56±2.001)，4)
15.95±2.641)，4)
继发性高血压组(n＝25)
4.95±3.27
22.81±4.111)，4)
13.01±2.111)，4)
, 百拇医药
15.98±2.651)，4)
肝胆疾病组(n＝16)
30.01±19.651)，2)，3)
15.70±1.23
9.90±1.02
11.83±1.16
注：1) 与正常组比较P<0.01
2) 与原发性高血压组比较P<0.01
3) 与继发性高血压组比较P<0.01
4) 与肝胆疾病组比较P<0.01
, 百拇医药
2.2 自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸水平
自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸水平为(13.96±3.78)mmol/L，正常血压Wistar大鼠为(10.42±5.12)μmol/L，前者升高34%(P<0.01)。
2.3 1周、5周口服胆酸后大鼠血压的变化
随着胆酸口服时间的延长，大鼠血压呈递增趋势见表2。
表2 1周、5周口服胆酸后大鼠血压的变化 (kPa) 分组
例数
收缩压
舒张压
平均动脉压
, http://www.100md.com
对照组
7
13.01±1.11
9.81±0.98
10.21±1.01
1周组
11
16.71±2.31
12.09±1.06
13.67±1.08
, 百拇医药
5周组
7
16.71±2.32
12.34±1.10
13.70±1.09
注： 与对照组比较 P<0.01
2.4 1周、5周口服胆酸后大鼠血管平滑肌对去甲肾上腺素加压反应的变化
随着去甲肾上腺素剂量的增加及口服胆酸时间的延长，离体肠系膜血管网的灌注压依次增加(表3)。
, http://www.100md.com
2.5 实验性大鼠血压急性升高时，血浆总胆汁酸水平的变化
采用结扎及药物手段致大鼠急性血压升高时，大鼠血浆总胆汁酸水平没有变化(表4)。
表3 1周、5周口服胆酸后血管的去甲肾上腺素加压反应 分组
应用去甲肾上腺素时的灌注压(mmHg)
0.5μg
1.0μg
2.0μg
对照组(n＝7)
39.2±5.1
41.3±6.3
, 百拇医药
47.6±10.3
1周组(n＝11)
51.4±7.21)
55.6±7.41)
76.9±10.31)
5周组(n＝7)
56.1±8.01)
71.7±9.51)，2)
90.0±13.11)，2)
注：1) 与对照组比较P<0.01
, http://www.100md.com
2) 与1周组比较P<0.01
表4 实验性急性血压升高大鼠血浆总胆汁酸水平 分组
例数
收缩压
(kPa)
舒张压
(kPa)
平均动脉压
(kPa)
血浆总胆汁酸
(μmol/L)
对照组
, 百拇医药
7
12.01±1.1
8.91±0.9
9.71±1.0
11.29
结扎组
7
19.93±1.9
14.01±1.2
16.02±1.3
, http://www.100md.com
11.90
药物组
7
20.01±2.0
14.23±1.5
16.32±1.3
11.61
注：与对照组比较P<0.01
3 讨论
, 百拇医药
目前认为BA是11βOHSD的内源性抑制剂，通过抑制11β OHSD而致血压升高[2，3]，我们在调查中也发现高血压病患者血浆总胆汁酸水平升高并随着治疗后血压的回降而下降[6]。
然而，我们也发现肝胆疾病患者尽管血浆总胆汁酸水平很高，而动脉血压并不升高；而且，也有研究指出了BA可降低血压[7]。因此说明胆汁酸体内作用的复杂性。我们推测性的解释是：肝胆疾病患者由于肝功能降低致使对体内降血压物质的灭活能力降低，因血压的恒定是由于升血压及降血压因素动态平衡的结果，因此，BA的升血压作用被抵消，难以显示；BA降低血压的报道均为静脉给药，而我们通过口服给药致血压升高，不知给药途径的不同能否影响BA对血压的调节?血压水平的高低取决于BA的“双相作用”：若BA仅轻度升高则仅抑制11βOHSD表现为升血压效应，若BA升高明显则降血压作用显示，综合作用的结果为血压正常。我们拟对此进行深入研究。
我们的研究结果显示继发性高血压患者及实验性大鼠血压急性升高时血浆总胆汁酸水平并无变化，而原发性高血压患者及自发性高血压大鼠则升高，说明BA仅仅与原发性高血压有关。而且有研究表明原发性高血压30%存在11βOHSD缺陷，因此，我们认为BA通过抑制11βOHSD参与了原发性高血压的发病过程。
, http://www.100md.com
11βOHSD被抑制后，皮质醇转化为皮质素减少，过多的皮质醇取代醛固酮占据盐皮质激素受体，产生“假性醛固酮增多”效应，导致高血压[1，8，9]；另外，过多的皮质醇尚占据糖皮质激素受体，“允许作用”病理性加强，导致血压升高[5]。
我们确也发现，随着胆酸口服时间的延长，大鼠动脉血压及对去甲肾上腺素的血管加压反应增强，说明BA有升血压作用。
总之，BA对血压的影响是多重的，许多细节尚未阐明。但随着研究的深入，这些问题将会得以解决。
参考文献
1 Walker BR,Stewart pw,Shackleton CHL,et al.Deficient inactivation of cortisol by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase in essential hypertension,Clin Endocrinal,1993;39:221～227
, 百拇医药
2 Helmut B,Frank HP,Rudolf F,et al.Endogenous inhibiters of 11βOHSD：existence and possible significance.steroids,1994;59:131～135
3 Morris DJ,Souness GW.Endogenous 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors and their role in glucocorticoid Na+ retentien and hypertension.Endocr Res,1996;22(4):793～801
4 魏有仁，孙先高，蔡 湄.血清总胆汁酸的酶法测定及其评价.中华医学检验杂志，1993；16(1)：11～13
5 Yoshiyu T,Takashi Y,Isamu M,et al.11β-hydroxysteroid dehydrogenase activity in mesenteric arteries of spentaneously hypertensive rats.Clin Exp Pharm Physiol,1993;20:627～631
6 张永生，吴平生，刘伊丽.高血压病患者血浆总胆汁酸水平及治疗后变化.高血压杂志，1997；5(4)：44～46
7 牟一平，彭淑牖.胆汁酸急慢性毒性作用.国外医学外科学分册，1996；16(1)：76～78
8 吴平生.高血压发病机理及血管损伤防治的点滴新认识.心血管病学进展，1997；18(5)：76～78
9 张永生，吴平生，刘伊丽.11β羟化固醇缺陷与高血压.国外医学心血管疾病分册，1998；25(1)：7～9
1998-12-16收稿, 百拇医药