促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症
作者：范江涛 龙凤宜
单位：广西医科大学第一附属医院(南宁市 530021)
关键词：
医学文选9904107
子宫内膜异位症(endometriosis)是指具有生长功能的子宫内膜出现在宫腔以外的部位而引起的疾病，发病高峰在30～40岁，在原因不明的不孕妇女中发病率为30%～40%[1]。临床症状主要有盆腔疼痛、不孕或/和卵巢包块等表现，治疗原则要参考病人的年龄、病变程度与范围及生育要求等全面考虑。在药物治疗中，自从促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)在1982年首次应用于治疗子宫内膜异位症以来[2]，受到广泛重视，现综述如下。
1 GnRH-a治疗子宫内膜异位症的原理
, 百拇医药
GnRH-a为促性腺激素释放激素(GnRH)的同工异构体，由于其分子结构的改变，增强了其与GnRH受体的亲和力以及其对水解酶的抵抗，使其活性比GnRH增高。GnRH-a在小剂量时，对GnRH受体数量有“上调作用”[3]，促进FSH、LH的释放，激发排卵。而当长期、大剂量应用GnRH-a时，则可以引起GnRH受体的“降调作用”和受体的“去敏感作用”[3，4]，这些作用对于生殖系统的影响于1975年首次报道[3]。它可以抑制垂体释放FSH、LH，从而抑制卵巢功能，使机体处于一种低促性腺激素血症(hypo-GnRH-emia)和低雌激素血症(hypoestrogenism)，即类似的“药物去势”或“药物性卵巢切除”。大量事实证明，子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，这些证据包括：①子宫内膜异位症很少发生于月经初潮前；②手术或生理因素引起绝经后，通常可抑制异位内膜的病变；③若未服用外源性雌激素，绝经后很少新发生子宫内膜异位症。故此，GnRH-a所致的低雌激素血症，可导致异位的内膜萎缩，从而治疗子宫内膜异位症。
, 百拇医药
2 GnRH-a的常用制剂及用法
常用的GnRH-a有：布舍瑞林(buserelin)，那法瑞林(nafarelin)，高舍瑞林(goserelin)，商品名为诺雷德(Zoladex)、曲普瑞林(triptorelin)、达必佳(decapeptyl)、鲁普力德(luprolide)、鲁特瑞林(lutrelin)等。其结构均为9肽，生物活性为GnRH的15～300倍[5]。可皮下、鼻腔喷雾、肌肉注射和外贴。用药剂量因人而异。根据文献资料多为：buserelin300μg鼻腔滴入或皮下注射，3次/日，连续6月[6]；或nafarelin500μg，鼻腔滴入，2次/日，连续6月[7]；或goserelin3.6μg皮下注射，每4周1次，共24周[8]。
3 GnRH-a治疗子宫内膜异位症的焦点及可能的解决办法
, http://www.100md.com
3.1 抑制子宫内膜活动所必需的卵巢抑制程度 这种卵巢受抑制的程度是用血中的雌激素水平来衡量的。如果低雌激素血症与其所造成的危险是呈正相关的话，那么精确地限定血中雌激素的最低浓度是非常重要的，而这种低雌激素的最佳浓度应是既可达到使异位子宫内膜萎缩的目的，又尽可能避免由于低雌激素血症所导致的绝经期症候群。在一项研究中，用nafarelin每日400μg鼻腔滴入和buserelin每日900μg鼻腔滴入，可使血中雌二醇(E2)浓度在30pg/ml[9]。这种雌激素浓度可以明显降低美国生育协会异位评分法(AFS)的评分，并可以改善盆腔疼痛症状。而在另一项研究中，用luprolide、goserelin[10]疗法，可使血中的雌二醇低达15pg/ml，而这种雌激素浓度同样可以降低AFS评分及改善盆腔疼痛症状。以上研究表明，不同的病人在不同的剂量下，可达到相同的治疗效果。但是，雌二醇水平在15pg/ml时，可能较30pg/ml造成更严重的低雌激素症状。为了达到E230pg/ml，可用所谓的“反加疗法”(add-back therapy)或对GnRH-a的用量进行调整，并连续测定E2的浓度，直至达到理想水平。
, 百拇医药
3.2 GnRH-a应用的受限因素 GnRH-a所造成的低雌激素血症，对子宫内膜异位症的治疗作用是无疑的。但是低雌激素血症所导致的绝经期症候群也同时引起人们的重视，最常见的是血管运动症状(潮热、出汗)、头痛、阴道干燥以及情绪的改变。同时某些服药者还偶可出现失眠、恶心、乳房缩小、肌痛、浮肿以及眩晕。在这些症状中，其中与服药时限有关系的骨代谢改变以及心血管系统的改变正日益引起人们的关注。越来越多证据表明，应用GnRH-a超过6个月时，则可引起骨质丢失[4，11，12]，而随着监测骨密度手段的改进，有研究表明，早在GnRH-a应用后的3月时，就发现骨密度的显著改变。目前测量骨密度的手段较多，但它们的精确度与灵敏度又不尽相同。计算机断层扫描(CT)是最灵敏的，而双能X线吸收法或双光子吸收法则较准确。应用6个月的GnRH-a后，用CT测定椎骨骨密度减低5%～10%，用双能X线吸收法或双光子吸收法测定为2%～6%[13]。在心血管方面，亦可引起相应的变化，例如，leuprolide可使血清碱性磷酸酶(AKP)增高30%，使乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶增高10%[14]。在用GnRH-a治疗子宫内膜异位症的过程中，总胆固醇可提高10%，而高密度脂蛋白(LDL)的水平却降低大约10%[14]。针对以上出现的多方面的限制，尤其是骨代谢方面的变化，最近出现了许多相应的措施。其中最引人注目的即所谓的“反加疗法”，即在应用GnRH-a的同时，联合应用小剂量雌、孕或雌孕激素。马良坤[15]综述了近几年来常用的“反加疗法”，认为GnRH-a合并小剂量激素替代，可明显改善由于低雌激素所致的潮热、阴道干燥等副作用，而且并不影响GnRH-a的疗效，同时“反加疗法”可以防止骨质丢失[12，16～19]。
, 百拇医药
3.3 GnRH-a对于受孕率的影响 这是一个仍在争论的问题。国外有学者认为[20]，GnRH-a的长期应用对于由于子宫内膜异位症所致的不孕症是无效的，所以认为长期应用GnRH-a，对于期望妊娠者是一种浪费。
3.4 GnRH-a昂贵的费用也是限制其作用的一个因素 GnRH-a在治疗子宫内膜异位症方面的疗效是肯定的，但是长期应用(6月)可使一些服用者在经济上不能承受。与单用高效孕激素或雌-孕激素相比，GnRH-a的每月费用要高出8～10倍[4]。如果某些患者对于孕激素、雌孕激素的应用有禁忌的话，那么GnRH-a昂贵的价格则是其使用的限制因素之一。
参考文献
1 Damwood.Pathophysiology and management of endometriosis.J Fam Pract,1993,37(1):68～75
, http://www.100md.com
2 Meldrum DR,Chang RJ,Lu J,et al.Medical oophorectomy using a long acting GnRH agonist:a possible new approach to the treatment of endometriosis.J clin Endocrinol Metab,1982,54:1081～1083
3 Henzl MR.Gonadotropin-releasing hormone and its analogues:From laboratory to bedside.Clin Obstet Gynecol,1993,36(3):617～635
4 Barbieri RL.Gonadotropin-releaseing hormone agonists:Treatmentv of endometriosis.Clin Obstet Gynecol,1993,36(3):636～641
, 百拇医药
5 Henzl MR.Gonadotropin-releaseing hormone(GnRH) agonists in the management of endometriosis:a review.Clin Obstet Gynecol,1988,31:840～856
6 Franssen AM,Kauer FM,Chadha DR,et al.Endometriosis treatment with gonadotropin-releasing hormone agonist:Buserelin.Fertil Steril,1989,51:401
7 Nafarelin European Endometriosis Trial Group.Nafarelin in endometriosis:A large scale danazol controlled trial of efficacy safety with one year follow up.Fertil Steril,1992,57:514
, 百拇医药
8 Damario MA.Goserelin(Zoladex) vversus danazol for endometriosis:The North American experience.Br J Obstet Gynecol,1994,101(Supp 10):13
9 Henzl MR,Carson SL,Moghiss K,et al.Administration of nasal nafasrelin as compared with oral danazol for endometriosis:Amulticenter double blind comparatrive trial.N Engl Med,1988,318:485～489
10 Le May A,Maheux R,Faure N,et al.Reversible hypogonadism induced by a luteinizing hormone-releasing hormone(LH-RH) agonist(buserelin) as a new therapeutic approach for endometriosis.Fertil Steril,1984,42:863～867
, http://www.100md.com
11 Adashi EY,Long-term gonadotropin-releasing hormone agonist therapy:the evolving issue of steroidal“add-back”paraaadigms.Keio J Med,1995,44(4):124～132
12 Gargiulo AR,Hornstein MD.The role of GnRH agonists plus add-back therapy in the treatment of endometriosis.Semin Reprod Endocrinol,1997,15(3):273～284
13 Fogelman I.Gonadotropin releasing hormone agonists and skeleton.Fertil Steril,1992,57:715～724
, 百拇医药
14 Friedman AJ,Harrison-Atlas D,Barbieri RL,et al.A randomized,controlled doubleblind study evaluating the efficacy of leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata.Fertil Steril,1989,51:251～256
15 马良坤，郁 琦.GnRH-a与HRT联合应用治疗子宫内膜异位症.国外医学妇产科分册，1997，24(5)：290～292
16 Andre Lemay,Surrey ES,Friedman AJ.Extenting the use of gonadotropin-releasing hormone agonists:the emerging role of steroidal and nonsteroidal agents.Fertil Steril,1994,61:21～24
, http://www.100md.com
17 Dawood MY.Impact of medical treatment of endometriosis on bone mass.Am J Obstet Gynecol,1993,168:674～684
18 Dawood MY.Hormonal therapies for endometriosis:implcations for bone metabolism.Acta Obstet gynecol Scand Suppl,1994,159:22～34
19 Morini A,Aleandri V,Cantonetti G,et al.Direction of endometriosis and uterine fibromyona.Minerva Ginecol,1993,45(10):455～465
20 Kauppila A.Changing concepts of medical treatment of endometriosis.Acta Obstet gynecol Scand,1993,72(5):324～336, 百拇医药
单位：广西医科大学第一附属医院(南宁市 530021)
关键词：
医学文选9904107
子宫内膜异位症(endometriosis)是指具有生长功能的子宫内膜出现在宫腔以外的部位而引起的疾病，发病高峰在30～40岁，在原因不明的不孕妇女中发病率为30%～40%[1]。临床症状主要有盆腔疼痛、不孕或/和卵巢包块等表现，治疗原则要参考病人的年龄、病变程度与范围及生育要求等全面考虑。在药物治疗中，自从促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)在1982年首次应用于治疗子宫内膜异位症以来[2]，受到广泛重视，现综述如下。
1 GnRH-a治疗子宫内膜异位症的原理
, 百拇医药
GnRH-a为促性腺激素释放激素(GnRH)的同工异构体，由于其分子结构的改变，增强了其与GnRH受体的亲和力以及其对水解酶的抵抗，使其活性比GnRH增高。GnRH-a在小剂量时，对GnRH受体数量有“上调作用”[3]，促进FSH、LH的释放，激发排卵。而当长期、大剂量应用GnRH-a时，则可以引起GnRH受体的“降调作用”和受体的“去敏感作用”[3，4]，这些作用对于生殖系统的影响于1975年首次报道[3]。它可以抑制垂体释放FSH、LH，从而抑制卵巢功能，使机体处于一种低促性腺激素血症(hypo-GnRH-emia)和低雌激素血症(hypoestrogenism)，即类似的“药物去势”或“药物性卵巢切除”。大量事实证明，子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，这些证据包括：①子宫内膜异位症很少发生于月经初潮前；②手术或生理因素引起绝经后，通常可抑制异位内膜的病变；③若未服用外源性雌激素，绝经后很少新发生子宫内膜异位症。故此，GnRH-a所致的低雌激素血症，可导致异位的内膜萎缩，从而治疗子宫内膜异位症。
, 百拇医药
2 GnRH-a的常用制剂及用法
常用的GnRH-a有：布舍瑞林(buserelin)，那法瑞林(nafarelin)，高舍瑞林(goserelin)，商品名为诺雷德(Zoladex)、曲普瑞林(triptorelin)、达必佳(decapeptyl)、鲁普力德(luprolide)、鲁特瑞林(lutrelin)等。其结构均为9肽，生物活性为GnRH的15～300倍[5]。可皮下、鼻腔喷雾、肌肉注射和外贴。用药剂量因人而异。根据文献资料多为：buserelin300μg鼻腔滴入或皮下注射，3次/日，连续6月[6]；或nafarelin500μg，鼻腔滴入，2次/日，连续6月[7]；或goserelin3.6μg皮下注射，每4周1次，共24周[8]。
3 GnRH-a治疗子宫内膜异位症的焦点及可能的解决办法
, http://www.100md.com
3.1 抑制子宫内膜活动所必需的卵巢抑制程度 这种卵巢受抑制的程度是用血中的雌激素水平来衡量的。如果低雌激素血症与其所造成的危险是呈正相关的话，那么精确地限定血中雌激素的最低浓度是非常重要的，而这种低雌激素的最佳浓度应是既可达到使异位子宫内膜萎缩的目的，又尽可能避免由于低雌激素血症所导致的绝经期症候群。在一项研究中，用nafarelin每日400μg鼻腔滴入和buserelin每日900μg鼻腔滴入，可使血中雌二醇(E2)浓度在30pg/ml[9]。这种雌激素浓度可以明显降低美国生育协会异位评分法(AFS)的评分，并可以改善盆腔疼痛症状。而在另一项研究中，用luprolide、goserelin[10]疗法，可使血中的雌二醇低达15pg/ml，而这种雌激素浓度同样可以降低AFS评分及改善盆腔疼痛症状。以上研究表明，不同的病人在不同的剂量下，可达到相同的治疗效果。但是，雌二醇水平在15pg/ml时，可能较30pg/ml造成更严重的低雌激素症状。为了达到E230pg/ml，可用所谓的“反加疗法”(add-back therapy)或对GnRH-a的用量进行调整，并连续测定E2的浓度，直至达到理想水平。
, 百拇医药
3.2 GnRH-a应用的受限因素 GnRH-a所造成的低雌激素血症，对子宫内膜异位症的治疗作用是无疑的。但是低雌激素血症所导致的绝经期症候群也同时引起人们的重视，最常见的是血管运动症状(潮热、出汗)、头痛、阴道干燥以及情绪的改变。同时某些服药者还偶可出现失眠、恶心、乳房缩小、肌痛、浮肿以及眩晕。在这些症状中，其中与服药时限有关系的骨代谢改变以及心血管系统的改变正日益引起人们的关注。越来越多证据表明，应用GnRH-a超过6个月时，则可引起骨质丢失[4，11，12]，而随着监测骨密度手段的改进，有研究表明，早在GnRH-a应用后的3月时，就发现骨密度的显著改变。目前测量骨密度的手段较多，但它们的精确度与灵敏度又不尽相同。计算机断层扫描(CT)是最灵敏的，而双能X线吸收法或双光子吸收法则较准确。应用6个月的GnRH-a后，用CT测定椎骨骨密度减低5%～10%，用双能X线吸收法或双光子吸收法测定为2%～6%[13]。在心血管方面，亦可引起相应的变化，例如，leuprolide可使血清碱性磷酸酶(AKP)增高30%，使乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶增高10%[14]。在用GnRH-a治疗子宫内膜异位症的过程中，总胆固醇可提高10%，而高密度脂蛋白(LDL)的水平却降低大约10%[14]。针对以上出现的多方面的限制，尤其是骨代谢方面的变化，最近出现了许多相应的措施。其中最引人注目的即所谓的“反加疗法”，即在应用GnRH-a的同时，联合应用小剂量雌、孕或雌孕激素。马良坤[15]综述了近几年来常用的“反加疗法”，认为GnRH-a合并小剂量激素替代，可明显改善由于低雌激素所致的潮热、阴道干燥等副作用，而且并不影响GnRH-a的疗效，同时“反加疗法”可以防止骨质丢失[12，16～19]。
, 百拇医药
3.3 GnRH-a对于受孕率的影响 这是一个仍在争论的问题。国外有学者认为[20]，GnRH-a的长期应用对于由于子宫内膜异位症所致的不孕症是无效的，所以认为长期应用GnRH-a，对于期望妊娠者是一种浪费。
3.4 GnRH-a昂贵的费用也是限制其作用的一个因素 GnRH-a在治疗子宫内膜异位症方面的疗效是肯定的，但是长期应用(6月)可使一些服用者在经济上不能承受。与单用高效孕激素或雌-孕激素相比，GnRH-a的每月费用要高出8～10倍[4]。如果某些患者对于孕激素、雌孕激素的应用有禁忌的话，那么GnRH-a昂贵的价格则是其使用的限制因素之一。
参考文献
1 Damwood.Pathophysiology and management of endometriosis.J Fam Pract,1993,37(1):68～75
, http://www.100md.com
2 Meldrum DR,Chang RJ,Lu J,et al.Medical oophorectomy using a long acting GnRH agonist:a possible new approach to the treatment of endometriosis.J clin Endocrinol Metab,1982,54:1081～1083
3 Henzl MR.Gonadotropin-releasing hormone and its analogues:From laboratory to bedside.Clin Obstet Gynecol,1993,36(3):617～635
4 Barbieri RL.Gonadotropin-releaseing hormone agonists:Treatmentv of endometriosis.Clin Obstet Gynecol,1993,36(3):636～641
, 百拇医药
5 Henzl MR.Gonadotropin-releaseing hormone(GnRH) agonists in the management of endometriosis:a review.Clin Obstet Gynecol,1988,31:840～856
6 Franssen AM,Kauer FM,Chadha DR,et al.Endometriosis treatment with gonadotropin-releasing hormone agonist:Buserelin.Fertil Steril,1989,51:401
7 Nafarelin European Endometriosis Trial Group.Nafarelin in endometriosis:A large scale danazol controlled trial of efficacy safety with one year follow up.Fertil Steril,1992,57:514
, 百拇医药
8 Damario MA.Goserelin(Zoladex) vversus danazol for endometriosis:The North American experience.Br J Obstet Gynecol,1994,101(Supp 10):13
9 Henzl MR,Carson SL,Moghiss K,et al.Administration of nasal nafasrelin as compared with oral danazol for endometriosis:Amulticenter double blind comparatrive trial.N Engl Med,1988,318:485～489
10 Le May A,Maheux R,Faure N,et al.Reversible hypogonadism induced by a luteinizing hormone-releasing hormone(LH-RH) agonist(buserelin) as a new therapeutic approach for endometriosis.Fertil Steril,1984,42:863～867
, http://www.100md.com
11 Adashi EY,Long-term gonadotropin-releasing hormone agonist therapy:the evolving issue of steroidal“add-back”paraaadigms.Keio J Med,1995,44(4):124～132
12 Gargiulo AR,Hornstein MD.The role of GnRH agonists plus add-back therapy in the treatment of endometriosis.Semin Reprod Endocrinol,1997,15(3):273～284
13 Fogelman I.Gonadotropin releasing hormone agonists and skeleton.Fertil Steril,1992,57:715～724
, 百拇医药
14 Friedman AJ,Harrison-Atlas D,Barbieri RL,et al.A randomized,controlled doubleblind study evaluating the efficacy of leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata.Fertil Steril,1989,51:251～256
15 马良坤，郁 琦.GnRH-a与HRT联合应用治疗子宫内膜异位症.国外医学妇产科分册，1997，24(5)：290～292
16 Andre Lemay,Surrey ES,Friedman AJ.Extenting the use of gonadotropin-releasing hormone agonists:the emerging role of steroidal and nonsteroidal agents.Fertil Steril,1994,61:21～24
, http://www.100md.com
17 Dawood MY.Impact of medical treatment of endometriosis on bone mass.Am J Obstet Gynecol,1993,168:674～684
18 Dawood MY.Hormonal therapies for endometriosis:implcations for bone metabolism.Acta Obstet gynecol Scand Suppl,1994,159:22～34
19 Morini A,Aleandri V,Cantonetti G,et al.Direction of endometriosis and uterine fibromyona.Minerva Ginecol,1993,45(10):455～465
20 Kauppila A.Changing concepts of medical treatment of endometriosis.Acta Obstet gynecol Scand,1993,72(5):324～336, 百拇医药