抗癫痫药物对血清叶酸水平的影响
作者：李 平 吕冰清 杨晓苏
单位：湖南医科大学附属湘雅医院(长沙 410008)
关键词：癫痫；抗惊厥药；叶酸；卡马西平；苯妥因；丙戊酸phenytoin;valproic acid
湖南医学/990403 摘 要 【目的】探讨抗癫痫药物对癫痫患者血清叶酸水平的影响。【方法】测定了83名使用单一药物治疗的癫痫患者和44名癫痫对照者及35名健康对照者的血清叶酸浓度。另对25名癫痫患者作服药前后的自身对照观察。【结果】单独服用卡马西平和苯妥因钠的癫痫患者，其叶酸浓度较服药前明显下降，前后比较差异有显著性(均P<0.01)；而服用丙戊酸者则服药前后叶酸浓度无明显变化(P>0.05)。【结论】卡马西平、苯妥因钠可降低癫痫患者的血清叶酸水平，而丙戊酸无此效应。
Effects of Antiepileptic Drugs on the Serum Levels of Folate
, http://www.100md.com
LI Ping, LU Bingqing, YANG Xiaosu
Department of Neurology, Affiliated Xiangya Hospital,Hunan Medical University,Changsha,410008
Abstract 【Objective】To observe the effects of antiepileptic drugs(AEDs) on serum falic acid (SF) levels in epileptic patients.【Methods】There were totally 4 groups tested:①83 epipleptic patients,taking single AEDs;②Epileptic control group-44 epileptic patients who have never taken AEDs;③Normal control group-35 healthy subjects;④Self control group-25 other epileptic patients.SF levels of ①～③ groups were determined,whereas those of group ④ before and after taking AEDs were compared.【Results】In epileptic patients taking single carbamazepine (CBZ) and phenytoin(PHT),their SF levels were significantly lower than those before drug administration (P<0.01);but no distinct change of SF levels was observed in patients before and after valproic acid (VPA) administration (P>0.05).【Conclusions】CBZ and PHT decreased signifacantly SF levels of epileptic patients,while VPA had no such an effect.
, 百拇医药
Key words epilepsy; anticonvulsants; folic acid; carbamazepine;
对于抗癫痫药物(AEDs)与叶酸代谢、叶酸缺乏之间的关系，已有的研究结论并不一致。本研究观察了三种AEDs对癫痫患者血清叶酸水平的影响，以期为今后对AEDs，叶酸缺乏与致畸三方面关系的深入研究打下基础。
1 材料与方法
1.1 对象及分组 观察对象为癫痫患者与健康人。癫痫患者根据临床症状和脑电图(EEG)或动态脑电图(AEEG)检查予以确诊，并排除心、肝、肾及血液等疾病。健康人系经体检证实无器质性疾病者。观察对象分成4组，测定各组的血清叶酸浓度和药物观察组的血清药物浓度。
1.1.1 药物观察组 83名癫痫患者，男51人，女32人，平均年龄18.3(18～65)岁。病程2个月至20年。分别服用丙戊酸(VPA)、卡马西平(CBZ)和苯妥英钠(PHT)1个月至8年。
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1.1.2 自身对照组 25名未服过AEDs的癫痫患者，男15人，女10人，平均年龄21.4(3～60)岁。分为3组，分别给予VPA(9例)、CBZ(9例)和PHT(7例)作治疗前后的自身对照，观察服药前与服药2个月后的血清叶酸浓度。
1.1.3 癫痫对照组 44名未服用过任何AEDs的患者，男24人，女20人，平均年龄19.7(1～65)岁。病程1个月至10年。
1.1.4 正常对照组 35名健康人，男17人，女18人，平均年龄22.7(3～60)岁，为健康献血员和体检的青少年。
1.2 测定方法
1.2.1 标本采集 观察对象清晨禁食、禁药，空腹抽取肘静脉血2 ml，同时测定叶酸和血药浓度者取血4 ml，分装于两个试管。3 000 r/min离心10 min，取血清置-20 ℃冰箱冷冻保存待测。
, 百拇医药
1.2.2 血清叶酸测定 采用竞争性放射免疫分析法，由美国Simul TRAC-SNB公司提供药盒，用γ-自动免疫计数器测定。
1.3 统计分析 实验结果采用
±s表示。药物观察组与对照组血清叶酸水平两两比较采用单因素方差分析；服药前后自身对照采用配对t检验。用SPSS统计软件在IBM-PC微机上处理数据。
2 结果
2.1 药物观察组和对照组血清叶酸浓度的比较 各药物观察组和对照组血清叶酸浓度见表1。方差分析显示，服用CBZ，PHT的患者血清叶酸浓度显著低于正常对照组和癫痫对照组(均P<0.05)，而服用VPA的患者血清叶酸与两个对照组比较差异无显著性(P>0.05)。三种药物相互比较，CBZ与PHT组血清叶酸浓度均显著低于VPA组(P<0.05)，而CBZ与PHT组之间差异无显著性(P>0.05)。癫痫对照组血清叶酸浓度略低于正常对照组，但差异无显著性(P>0.05)。
, 百拇医药
表1 药物观察组与对照组血清叶酸浓度(nmol/L,±s) 组 别
例数
血清叶酸浓度
正常对照组
35
26.01±6.95
癫痫对照组
44
23.74±8.54
药物观察组
VPA组
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38
23.78±8.83
CBZ组
29
17.39±6.97
PHT组
16
18.22±6.03
2.2 三种AEDs服药前后血清叶酸水平的自身比较
25名患者分别服用VPA，CBZ和PHT约两个月后血清叶酸水平的变化情况见表2。结果表明，服用VPA后差异无显著性(P>0.05)。而服用CBZ或PHT后叶酸水平显著下降(P<0.01)，比服药前分别下降了23.4%和19.0%。
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表2 观察组服药前后血清叶酸水平的比较(nmol/L,±s) 组别
n
叶酸浓度
前后变化程度(%
服药前
服药后
VPA组
9
23.81±7.06
25.07±6.58
5.3
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CBZ组
9
26.90±10.71
20.61±9.19
-23.4
PHT组
7
23.65±9.53
19.16±7.71
-19.0
3 讨论
多种AEDs，如PHT，VPA和GBZ等均具有致畸性，可导致先心病、神经管畸形、唇裂等。其致畸机制目前尚不十分清楚。最早提出且较为广泛接受的一种假说是ADEs干扰了叶酸代谢[1～3]。Meadow于1968年首先提出患癫痫的孕妇其胎儿畸形可能是AEDs诱导叶酸缺乏引起。叶酸是机体重要的营养素，与RNA，DNA及蛋白质的合成有密切的关系。叶酸酶的活性随着胎儿发育、细胞生长周期变化而改变。叶酸缺乏可导致胎儿畸形，特别是神经管畸形[4～6]。此外还可导致贫血、智力障碍、神经炎等疾患[7～9]。
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3.1 叶酸的生理作用和叶酸缺乏的后果 叶酸作为机体的一种营养素，在一碳单位的转运过程中起重要作用，参与许多生化反应如氨基酸、嘌呤、嘧啶、蛋白质、DNA的代谢以及甲基化。干扰这些反应将严重妨碍正常的生长发育，特别是在细胞迅速繁殖分化的胚胎器官形成期。叶酸能维持染色体结构的稳定。叶酸缺乏可导致一系列核型异常，如染色体断裂，姐妹染色体交换(SCE)率增加[10]。四氢叶酸(FH4)或者其衍生物的缺乏均可能导致严重疾患，如巨幼红细胞性贫血、孕妇流产、胎儿先天性畸形、精神智能衰退以及其他神经精神疾病，如痴呆、抑郁、亚急性联合变性和周围神经病等[7～9]。孕早期缺乏叶酸将导致胎儿宫内发育迟滞和畸形，有畸胎、死胎生育史的孕妇血清叶酸水平显著低于正常孕妇的水平。老年人叶酸缺乏可加剧行为、认知功能的退化，特别是抑郁和痴呆[7，8]。儿童叶酸缺乏可导致智力减退[11]。
3.2 AEDs与血清叶酸浓度 已有研究表明AEDs如CBZ，PHT和VPA有干扰叶酸代谢的作用[2，3]。本研究也证实在服用CBZ或PHT后，血清叶酸浓度显著下降。CBZ降低叶酸的效应与PHT相比，差异无显著性。动物实验与临床研究表明PHT能使机体叶酸水平(包括血清和脑脊液)降低，其机制并不十分清楚，目前有如下假说：①PHT可使肠道pH值增高，抑制肠道结合酶，即γ-L-谷氨酰羧肽酶，使多谷氨酸型叶酸不能水解为游离叶酸，导致叶酸吸收率降低。②PHT构型与叶酸相似，与叶酸竞争肠粘膜细胞上的叶酸受体，从而竞争性抑制叶酸的主动吸收。③PHT干扰叶酸代谢酶的活性，如5-10-CH2-FH4还原酶，亚甲基合成酶等。④高浓度PHT诱导肝微粒体酶的活力，从而加快叶酸的代谢。动物实验与临床研究表明：CBZ有降低血清叶酸浓度的作用。由于CBZ与PHT一样，也可诱导肝微粒体酶的活性，故推测这可能是它降低叶酸水平的原因之一。
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关于VPA对于体内叶酸水平的影响，有不同的观点。Wegner等用鼠模型作实验，发现VPA可以通过抑制谷氨甲酰基转移酶而抑制甲酰基转移，从而增高其FH4水平，降低5-CHO-FH4和10-CHO-FH4水平，后两者是FH4的衍生物。由于一般方法测到的是FH4及其一系列衍生物如5-CHO-FH4，10-CHO-FH4，5-CH3-FH4的总和，故血清叶酸水平无显著性变化[3]。本实验结果显示，VPA对血清叶酸浓度无显著影响。由于PHT和CBZ影响叶酸代谢的环节和机制与VPA可能有所不同，故叶酸水平的变化也不相同。亦有相反意见认为服用VPA后，血清叶酸浓度下降。
参考文献
1 Lindhout D,Omtzigt JQC.Teratogenic effects of antiepileptic drugs:implications for
, 百拇医药
the management of epilepsy in women of childbearing age.Epilepsia,1994,35(suppl
4):S19
2 Dansky LV,Rosenblatt DS,Andermann E.Mechanisms of teratogenes is:folic acid and
antiepileptic therapy.Neurology,1992,42(suppl 5):32
3 Wegner C,Nau H,Heinz Nau.Alteration of embryonic folate meta-bolism by valproic
acid during organogenesis:implications for mechanism of
, 百拇医药
teratogeneis.Neurology,1992,42(suppl 5):17
4 Scott J,Kirke P,Molloy A,et al.The role of folate in the prevention of neural-tube
defects.Proceedings of the Nutrition Society,1994,53:631
5 Werler MM,Shapirol S,Mitchell AA.Periconceptional folic acid exposure and risk of
occurrent neural tube defects.JAMA,1993,269:1257
6 MRC Vitamin Study Research Group.Prevention of neural tube defects:results of the
, http://www.100md.com
medical research council vitamin study.Lancet,1991,338:131
7 Ortega RM,Manas LR,Andres P,et al.Functional and psychic deterioration in elderly
people may be aggravated by folate deficiency.J Nutr,1996,126:1992
8 Crellin R,Bottiglieri T,Reynolds EH.Folates and psychiatric
disorders.Drugs,1993,45(5):623
9 Bottiglieri T,Hyland K,Laundy M.Enhancement of recovery from psychiatric illness
, 百拇医药
by methylfolate.Lancet,1990,336:1579
10 Libbus BL,Borman LS,Ventrone CH,et al.Nutritional folate-deficiency in Chinese
Hamster Ovary Cells.Cancer Genet Cytogenet,1990,46:231
11 唐久来，唐茂志，余世成.维生素B12、叶酸和环核苷酸与儿童智力关系的探讨.安徽医科大学
学报，1992，27(2)：114
19971224 收稿, 百拇医药
单位：湖南医科大学附属湘雅医院(长沙 410008)
关键词：癫痫；抗惊厥药；叶酸；卡马西平；苯妥因；丙戊酸phenytoin;valproic acid
湖南医学/990403 摘 要 【目的】探讨抗癫痫药物对癫痫患者血清叶酸水平的影响。【方法】测定了83名使用单一药物治疗的癫痫患者和44名癫痫对照者及35名健康对照者的血清叶酸浓度。另对25名癫痫患者作服药前后的自身对照观察。【结果】单独服用卡马西平和苯妥因钠的癫痫患者，其叶酸浓度较服药前明显下降，前后比较差异有显著性(均P<0.01)；而服用丙戊酸者则服药前后叶酸浓度无明显变化(P>0.05)。【结论】卡马西平、苯妥因钠可降低癫痫患者的血清叶酸水平，而丙戊酸无此效应。
Effects of Antiepileptic Drugs on the Serum Levels of Folate
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LI Ping, LU Bingqing, YANG Xiaosu
Department of Neurology, Affiliated Xiangya Hospital,Hunan Medical University,Changsha,410008
Abstract 【Objective】To observe the effects of antiepileptic drugs(AEDs) on serum falic acid (SF) levels in epileptic patients.【Methods】There were totally 4 groups tested:①83 epipleptic patients,taking single AEDs;②Epileptic control group-44 epileptic patients who have never taken AEDs;③Normal control group-35 healthy subjects;④Self control group-25 other epileptic patients.SF levels of ①～③ groups were determined,whereas those of group ④ before and after taking AEDs were compared.【Results】In epileptic patients taking single carbamazepine (CBZ) and phenytoin(PHT),their SF levels were significantly lower than those before drug administration (P<0.01);but no distinct change of SF levels was observed in patients before and after valproic acid (VPA) administration (P>0.05).【Conclusions】CBZ and PHT decreased signifacantly SF levels of epileptic patients,while VPA had no such an effect.
, 百拇医药
Key words epilepsy; anticonvulsants; folic acid; carbamazepine;
对于抗癫痫药物(AEDs)与叶酸代谢、叶酸缺乏之间的关系，已有的研究结论并不一致。本研究观察了三种AEDs对癫痫患者血清叶酸水平的影响，以期为今后对AEDs，叶酸缺乏与致畸三方面关系的深入研究打下基础。
1 材料与方法
1.1 对象及分组 观察对象为癫痫患者与健康人。癫痫患者根据临床症状和脑电图(EEG)或动态脑电图(AEEG)检查予以确诊，并排除心、肝、肾及血液等疾病。健康人系经体检证实无器质性疾病者。观察对象分成4组，测定各组的血清叶酸浓度和药物观察组的血清药物浓度。
1.1.1 药物观察组 83名癫痫患者，男51人，女32人，平均年龄18.3(18～65)岁。病程2个月至20年。分别服用丙戊酸(VPA)、卡马西平(CBZ)和苯妥英钠(PHT)1个月至8年。
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1.1.2 自身对照组 25名未服过AEDs的癫痫患者，男15人，女10人，平均年龄21.4(3～60)岁。分为3组，分别给予VPA(9例)、CBZ(9例)和PHT(7例)作治疗前后的自身对照，观察服药前与服药2个月后的血清叶酸浓度。
1.1.3 癫痫对照组 44名未服用过任何AEDs的患者，男24人，女20人，平均年龄19.7(1～65)岁。病程1个月至10年。
1.1.4 正常对照组 35名健康人，男17人，女18人，平均年龄22.7(3～60)岁，为健康献血员和体检的青少年。
1.2 测定方法
1.2.1 标本采集 观察对象清晨禁食、禁药，空腹抽取肘静脉血2 ml，同时测定叶酸和血药浓度者取血4 ml，分装于两个试管。3 000 r/min离心10 min，取血清置-20 ℃冰箱冷冻保存待测。
, 百拇医药
1.2.2 血清叶酸测定 采用竞争性放射免疫分析法，由美国Simul TRAC-SNB公司提供药盒，用γ-自动免疫计数器测定。
1.3 统计分析 实验结果采用
±s表示。药物观察组与对照组血清叶酸水平两两比较采用单因素方差分析；服药前后自身对照采用配对t检验。用SPSS统计软件在IBM-PC微机上处理数据。2 结果
2.1 药物观察组和对照组血清叶酸浓度的比较 各药物观察组和对照组血清叶酸浓度见表1。方差分析显示，服用CBZ，PHT的患者血清叶酸浓度显著低于正常对照组和癫痫对照组(均P<0.05)，而服用VPA的患者血清叶酸与两个对照组比较差异无显著性(P>0.05)。三种药物相互比较，CBZ与PHT组血清叶酸浓度均显著低于VPA组(P<0.05)，而CBZ与PHT组之间差异无显著性(P>0.05)。癫痫对照组血清叶酸浓度略低于正常对照组，但差异无显著性(P>0.05)。
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表1 药物观察组与对照组血清叶酸浓度(nmol/L,
±s) 组 别例数
血清叶酸浓度
正常对照组
35
26.01±6.95
癫痫对照组
44
23.74±8.54
药物观察组
VPA组
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38
23.78±8.83
CBZ组
29
17.39±6.97
PHT组
16
18.22±6.03
2.2 三种AEDs服药前后血清叶酸水平的自身比较
25名患者分别服用VPA，CBZ和PHT约两个月后血清叶酸水平的变化情况见表2。结果表明，服用VPA后差异无显著性(P>0.05)。而服用CBZ或PHT后叶酸水平显著下降(P<0.01)，比服药前分别下降了23.4%和19.0%。
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表2 观察组服药前后血清叶酸水平的比较(nmol/L,
±s) 组别n
叶酸浓度
前后变化程度(%
服药前
服药后
VPA组
9
23.81±7.06
25.07±6.58
5.3
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CBZ组
9
26.90±10.71
20.61±9.19
-23.4
PHT组
7
23.65±9.53
19.16±7.71
-19.0
3 讨论
多种AEDs，如PHT，VPA和GBZ等均具有致畸性，可导致先心病、神经管畸形、唇裂等。其致畸机制目前尚不十分清楚。最早提出且较为广泛接受的一种假说是ADEs干扰了叶酸代谢[1～3]。Meadow于1968年首先提出患癫痫的孕妇其胎儿畸形可能是AEDs诱导叶酸缺乏引起。叶酸是机体重要的营养素，与RNA，DNA及蛋白质的合成有密切的关系。叶酸酶的活性随着胎儿发育、细胞生长周期变化而改变。叶酸缺乏可导致胎儿畸形，特别是神经管畸形[4～6]。此外还可导致贫血、智力障碍、神经炎等疾患[7～9]。
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3.1 叶酸的生理作用和叶酸缺乏的后果 叶酸作为机体的一种营养素，在一碳单位的转运过程中起重要作用，参与许多生化反应如氨基酸、嘌呤、嘧啶、蛋白质、DNA的代谢以及甲基化。干扰这些反应将严重妨碍正常的生长发育，特别是在细胞迅速繁殖分化的胚胎器官形成期。叶酸能维持染色体结构的稳定。叶酸缺乏可导致一系列核型异常，如染色体断裂，姐妹染色体交换(SCE)率增加[10]。四氢叶酸(FH4)或者其衍生物的缺乏均可能导致严重疾患，如巨幼红细胞性贫血、孕妇流产、胎儿先天性畸形、精神智能衰退以及其他神经精神疾病，如痴呆、抑郁、亚急性联合变性和周围神经病等[7～9]。孕早期缺乏叶酸将导致胎儿宫内发育迟滞和畸形，有畸胎、死胎生育史的孕妇血清叶酸水平显著低于正常孕妇的水平。老年人叶酸缺乏可加剧行为、认知功能的退化，特别是抑郁和痴呆[7，8]。儿童叶酸缺乏可导致智力减退[11]。
3.2 AEDs与血清叶酸浓度 已有研究表明AEDs如CBZ，PHT和VPA有干扰叶酸代谢的作用[2，3]。本研究也证实在服用CBZ或PHT后，血清叶酸浓度显著下降。CBZ降低叶酸的效应与PHT相比，差异无显著性。动物实验与临床研究表明PHT能使机体叶酸水平(包括血清和脑脊液)降低，其机制并不十分清楚，目前有如下假说：①PHT可使肠道pH值增高，抑制肠道结合酶，即γ-L-谷氨酰羧肽酶，使多谷氨酸型叶酸不能水解为游离叶酸，导致叶酸吸收率降低。②PHT构型与叶酸相似，与叶酸竞争肠粘膜细胞上的叶酸受体，从而竞争性抑制叶酸的主动吸收。③PHT干扰叶酸代谢酶的活性，如5-10-CH2-FH4还原酶，亚甲基合成酶等。④高浓度PHT诱导肝微粒体酶的活力，从而加快叶酸的代谢。动物实验与临床研究表明：CBZ有降低血清叶酸浓度的作用。由于CBZ与PHT一样，也可诱导肝微粒体酶的活性，故推测这可能是它降低叶酸水平的原因之一。
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关于VPA对于体内叶酸水平的影响，有不同的观点。Wegner等用鼠模型作实验，发现VPA可以通过抑制谷氨甲酰基转移酶而抑制甲酰基转移，从而增高其FH4水平，降低5-CHO-FH4和10-CHO-FH4水平，后两者是FH4的衍生物。由于一般方法测到的是FH4及其一系列衍生物如5-CHO-FH4，10-CHO-FH4，5-CH3-FH4的总和，故血清叶酸水平无显著性变化[3]。本实验结果显示，VPA对血清叶酸浓度无显著影响。由于PHT和CBZ影响叶酸代谢的环节和机制与VPA可能有所不同，故叶酸水平的变化也不相同。亦有相反意见认为服用VPA后，血清叶酸浓度下降。
参考文献
1 Lindhout D,Omtzigt JQC.Teratogenic effects of antiepileptic drugs:implications for
, 百拇医药
the management of epilepsy in women of childbearing age.Epilepsia,1994,35(suppl
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2 Dansky LV,Rosenblatt DS,Andermann E.Mechanisms of teratogenes is:folic acid and
antiepileptic therapy.Neurology,1992,42(suppl 5):32
3 Wegner C,Nau H,Heinz Nau.Alteration of embryonic folate meta-bolism by valproic
acid during organogenesis:implications for mechanism of
, 百拇医药
teratogeneis.Neurology,1992,42(suppl 5):17
4 Scott J,Kirke P,Molloy A,et al.The role of folate in the prevention of neural-tube
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5 Werler MM,Shapirol S,Mitchell AA.Periconceptional folic acid exposure and risk of
occurrent neural tube defects.JAMA,1993,269:1257
6 MRC Vitamin Study Research Group.Prevention of neural tube defects:results of the
, http://www.100md.com
medical research council vitamin study.Lancet,1991,338:131
7 Ortega RM,Manas LR,Andres P,et al.Functional and psychic deterioration in elderly
people may be aggravated by folate deficiency.J Nutr,1996,126:1992
8 Crellin R,Bottiglieri T,Reynolds EH.Folates and psychiatric
disorders.Drugs,1993,45(5):623
9 Bottiglieri T,Hyland K,Laundy M.Enhancement of recovery from psychiatric illness
, 百拇医药
by methylfolate.Lancet,1990,336:1579
10 Libbus BL,Borman LS,Ventrone CH,et al.Nutritional folate-deficiency in Chinese
Hamster Ovary Cells.Cancer Genet Cytogenet,1990,46:231
11 唐久来，唐茂志，余世成.维生素B12、叶酸和环核苷酸与儿童智力关系的探讨.安徽医科大学
学报，1992，27(2)：114
19971224 收稿, 百拇医药