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编号:10218135
化疗的进展与治疗策略的转变
http://www.100md.com 《医学临床研究》 1999年第4期
     作者:王肇炎

    单位:湖南省肿瘤医院(长沙 410006)

    关键词:肿瘤;化学疗法;综述文献

    湖南医学/990425 内科肿瘤学的诞生与发展,与新抗癌药的不断发现及其深入研究密切相关。随着分子生物学 ,基因工程技术的进步,抗癌药研究与开发进入了一个新阶段,同时,在临床治疗策略上也 产生了相应的改变。本文概述抗肿瘤药物的部分新进展与治疗策略上的某变化。

    1 抗肿瘤药的新靶点与新抗癌药

    1.1 新靶点 抗癌药物研究目前已超出传统的核酸及其组成成为靶点的细胞毒型药物,出现了新作用靶点。如①新的抗微管药:紫衫醇(taxol)是目前惟一促进微管聚合,且能抑制微管解聚的药物。②DNA拓扑异构酶抑制剂:以Topo I为靶点的药物有喜树碱类(喜树碱,羟基喜树碱和拓普特肯等)。③癌细胞分化诱导剂:其化疗着眼点是杀伤癌细胞。而癌的分化治疗是用某些化学物质诱导癌细胞转变为正常或近似正常细胞。 研究较多的是维甲类化合物(retinoids),新近发现葛根中的大豆甙元,人参皂甙RH2,姜黄,小剂量阿糖胞苷等也有分化诱导作用。④ 抗转移药:癌侵袭及转移是癌症患者治疗失败的主要原因。人们正积极寻找抗转移药,丙亚胺及丙亚胺的衍生物有一定的抗转移作用。现正寻找血管生长抑制因子(angiogenesis inhibito r),以及抑制和破坏肿瘤新生血管,防止肿瘤生长和转移。⑤在基础研究的指导下,寻找抗 癌的新靶点。如用药物阻断癌基因表达或活化抑癌基因,用反义寡聚核苷酸序列与特定的癌 基因或mRNA形成互补键,从而选择性“封闭”或抑制癌基因表达等。建立在癌细胞凋亡理论 基础上的自杀基因联合化疗药物靶向治疗,因癌细胞调亡(apoptosis)被认为是一种主动的、由基因介导的细胞自身破坏的过程。肿瘤细胞是由于细胞程序性生长分化被阻断,而具有不死的细胞,近年来发现多种抗癌药可引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式—凋亡。研究不同抗 癌药引起凋亡的机理,将为克服肿瘤细胞抗药性,提高化疗药物的选择性开拓新思路。以病 变信号转导系统为靶点设计的抗信号药物(antisignaling)以及利用核酶和反义核酸可在mRN A减少PgP表达,MDR逆转剂等虽仍然处于临床前研究阶段,但有良好前景。
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    1.2 新抗癌药

    1.2.1 抗肿瘤植物药 植物来源的药物之所以受重视,因它对发现新药有很大的潜力,还可成为创制新药的先导化合物。因此,不少制药工业又走向回归自然的趋向。①紫杉醇(tax ol)与紫杉特尔(taxotere)是继蒽环类、铂类及鬼臼类之后治疗实体瘤的广谱抗癌药,且对 蒽环类耐药的卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌有效而成为热门的研究药物。目前应用方法及抗瘤谱正在扩大。国产紫杉醇(紫素),其Ⅱ期临床试用证明疗效与进口品完全一致,除对卵巢 癌(单用有效率40%,合用60%),乳腺癌(单用54.2%,合用41.7%),肺癌(单用39.3%,合用15.4%)有效外,对食管癌也有疗效(单用33.3%,合用58.3%)。目前已进入Ⅲ期临床试验。韩锐 教授等还发现Taxol有明显的抗侵袭及抗转移作用。Comis综述不同输入方法的效果,1 h持续输注(CI),耐受良好,效果类似3 h CI。Ta xol与DDP,NVB,MX,5FU等治疗实体瘤均在探讨中。Taxotere是紫杉醇的结构类似物。有报道1 h CI治疗非小细胞肺癌有效率32%;taxotere+DDP有效率30%~53%,②长春碱类的vindesi ne,navelbine加入联合化疗方案中,治疗乳腺癌,非小细胞肺癌及食管癌等显示有较好的疗效。③喜树碱类的羟基喜树碱(HCPT)对膀胱癌及胃肠道癌,依莲洛 特肯(Irinotecan,CTP-11)及拓扑特肯(Topotecan)对肺癌有效,从而激起临床的兴趣。此 外,来源于中药的新抗癌药有:靛玉红及甲异靛,马蔺子甲素,榄香烯等。
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    1.2.2 抗代 谢药 有希望的抗代谢物有:① 2′-2′- 氟脱氧胞嘧啶核苷(Gemcitabine Hc l,Gemzar ,dFac),是阿糖胞苷的含氟衍生物,其细胞作用是与其参与核 苷到DNA,其后作为DNA链抑制 DNA合成,因不再是DNA聚合酶合适的物质,故具有导致细胞形态学死亡和生化凋亡的特征。 初步临床证 明其对乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌以及膀胱癌与卵巢癌有效。②乙基去氮氨蝶呤(edatr exat e),是MTX的衍生物,Ⅱ期试验治疗乳腺癌有效率29%~41%。试用于口腔、鼻咽癌与非小细 胞肺癌的治疗。

    1.2.3 抗癌抗生素 ADM临床应用广泛,目前主要 寻找低毒的类似物,E-ADM,IDA(Idarub i cin),THP-ADM与ADM疗效相近,心脏毒性较低。IDA是半合成的蒽环类衍生物,可口服,治 疗低 恶非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌有一定效果。我国创制一类药博安酶素(boanmycin,bleomycin A 6)最近Ⅱ期试验总结对恶性淋巴瘤、头颈部癌、食管癌、乳腺癌及肺癌均有一定效果,介入治疗肝癌亦有效。
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    1.2.4 新烷化剂 有丝裂霉素衍生物E09(吲哚醌类化合物),DTIC衍生 物temozolomide,以及亚硝脲类衍生物cystemustine(半胱胺亚硝脲)等。

    1.2.5 新铂类化合物 有JM-216及草酸铂,前者是一种亲脂类铂类化合物,可供口服,后者试用于结肠癌及黑色素瘤有效。

    总之,除继续寻找新靶点与新药外,探讨药物之间合用 的最佳方案,多途径化疗,介入化疗、化疗免疫治疗,增敏解毒治疗等,使抗癌药的临床应 用更趋合理化和个体化。同时,应用MDR逆转剂,为延缓MDR的发生,临床应尽早采用大剂量联合化疗,短期集中化疗,以药敏感试验指导用药及药代动力学 测定以实现个体化治疗。

    2 药物治疗策略的转变

    近些年来,药物治疗的效果明显提高,它在综合治疗中已成为不可缺少的手段。新辅助化疗 与辅助化疗对许多实体瘤有确切的疗效。然而,探讨新的、更有效的化疗手段仍是内科肿瘤学重要课题。目前在化疗策略上出现以下一些转变。
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    2.1 增加剂量强度 有关化疗剂量强度与疗效的相关性理论是指导临床化疗 的重要理论依据。应用大剂量化疗(HD-CT)治疗高危淋巴瘤、乳腺癌、生殖细胞癌与卵巢癌和骨肉瘤等取得初步成果。早期临床试验常高于常规剂量5~30倍是可行的。Taguch及Wallt等综述,增加剂量强度,目的是获得更大的效果和较长的生存期,通过应用集落刺激因子,ABMT及PBSCT 等方法,以及5HT3受体拮抗剂使HD-CT成为可能,并把剂量提高到一个新的“极限”。一 般 认为常规化疗剂量,只能杀灭3~4个log的癌细胞,而HD-CT可杀灭5~7个log,且对部分耐 药 细胞有效。因此,有效率明显提高。如乳腺癌的有效率可达70%~90%,CR率>50%,并获得 长期 生存者。目前,HD-CT+PBSCT作为解救治疗,多个国家正探讨研究,本院亦在进行中。 但烷 化剂作为单用或联合应用进行研究,现临床报告大多为小规模,Ⅰ、Ⅱ期临床试用,这些方 案的效果没有适当的对比研究,而且,HD-CT后可能出现严重、甚至致命性髓外器官毒性问 题值得注意与预防,此外医药费负担过重也限制了其应用。
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    2.2 启用新药与保护剂或增敏剂 将新药组成第一线方案及(或)取代第一线方案的药物(如ABVD→EBVP;CHOP→CHEP),或者作 为难治性与耐药的肿瘤第二、三线解救方案,以提高疗效和降低毒性。难治性或高恶的非霍 奇金淋巴瘤主要采用第二、三代化疗方案,将新药替代老药,或者HD-CT-RT+ABMT或PBSCT , 近期效果明显提高,但长期生存率有待观察。乳腺癌标准化方案(CMF或CAF)有效率70%左右 ,但仍有30%无效者。对无效者或复发转移的病例可用Taxol+ADM,有效率72%(CR8%),NVB与 E- ADM,或ADM,MTX,5FU合用有效率66%,CR20%~30%。Taxotere+5FU/CF被认为是有希望的方 案。SCIC,EP或CAV方案换成Taxol+VP16 +CBP或IFO/mesna+VDS+DDP可提高有效率。NSCIC在CAP方案基础上加用新药,如MMC+VDS+DDP 有效率可达60%左右。应用保护剂,如Cardioxane(ICRF187),异 搏定,维生素E,N-乙酰半胱氨酸等有心脏保护作用,也有用ADM脂质包涵体来降低其毒性。 用醛氢叶酸(CF)增强5FU效果及减毒作用。用 amiodarone作为一种P-糖蛋白(Pgp)的拮抗剂 有防止耐药性发生等。前已述及防止胃肠道反应及减轻骨髓毒性的药物。此外 ,美国FDA批准生产的骨髓保护药Amifostion,又名ethiofos,WR 2721,即 可升高白细胞,同时又可升高血小板。
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    2.3 更新方案和应用方法 除了对化疗敏感的肿瘤或者已有标准方案者, 仍有部分患者 对化疗不敏感(原发性耐药)或原来敏感后来应用不敏感(继发性耐药),因此,更新方案及寻 求最佳方案是临床研究的重要课题,目的是希望在诱导化疗时有较高CR率,而毒性相对轻微 。Reksodiputro等概述用第三代化疗方案治疗非霍奇金淋巴瘤,CR率达70%~80%,预期长期 生存率为55%~65%。笔者等应用改良的ProMACE-cytoBOM方案与CHOP方案比较,治疗高恶 NHL,CR之比为60%:32%,毒性反应相近,表明ProMACE-cytoBOM方案是一个安全且CR率高的方案,但远期效果尚待随访。 Einhorn 综合比较VP(VP16+D DP)与VIP(VP16+IFO+DDP)方案治疗SCIC 166例可评价的病人中,RR类似(67%:73%),但VIP能改善生存期。局限期SCIC采用VP+RT,CR率为50%~70%,中位生存期18~20个月,2年生存率20%,5年生存率近20%,优于CAV方案。 IVP[IFO+VDS(VP16)+DDP]或IMAP[IFO+MMC(ADM)+DDP]方案治疗NSCIC也优于CAP方案。Ju lka等对20例晚期用CMF方案治疗无效乳腺癌患者,采用Taxol+E-ADM治疗,RR为65%。肝癌化疗相对不敏感,不 能手术治疗的患者的首选方法是经导管动脉栓塞术(TAE)或经肝动脉化疗栓塞(TA CE),经皮酒精注射或25%醋酸注射(动物试验阶段)等。介入治疗与持续静脉输注(用皮下植 入泵)使化疗药物发挥更大的效力,而毒性下降。5FU治疗乳腺癌引起人们的兴趣,主要是其 持续输注有效率达54%,联合应用达89%。新近Hainsworth等报告用NFL方案,即Mx(12mg/m2,iv,dl),5FU(350 mg/m2,iv,dl-3)及HD-CF(300mg,iv与5FU前)或CMF方案,Q3w治疗转移性乳腺癌。证明MF L比 CMF有效率高(45%:26%),且中位有效期长(9月:6月)。特别适于老年患者。值得一提的是应用两个互不交叉耐药的化疗方案可能提高有效率,减少抗药性。如MOPP-ABVD治疗霍奇金病,ProMACE-cytoBOM治疗NHL实际上也是两个互不交叉的方案,目前治疗肺癌也有两种方案交替应用,这些方案或用法改变,从而提高了有效率,特别是CR率值得进一步探讨。

    总之,化疗进展十分迅速,现已进入一个崭新的发展阶段。应时刻关注新药研究与开发高效低毒的抗癌药,同时,要加强抗肿瘤药物的临床研究,进一步应用新概念与新技术。相信 随着理论、技术、和思路的更新与各学科之间的相互渗透,内科肿瘤学将会得到更大的发展 。

    19980111 收稿, 百拇医药