我国软组织创伤修复研究的现状与展望
作者：付小兵 盛志勇
单位：100037 北京，中国人民解放军第三○四医院
关键词：
中华医学杂志/990434 一、历史回顾
尽管创伤修复的临床治疗历史在我国渊源流长，但以分子生物学为先导的现代创伤修复研究在我国则起步较晚，开始于80年代中后期。80年代末，随着基因工程技术应用于生产实践以及国内外交流的增加，国内一些单位开始在体外与动物实验中研究生长因子对组织修复的调控作用，并陆续有研究论文见诸于学术杂志。90年代初，随着大批留学生学成归国，特别是中华创伤学会组织修复学组(对外称中国组织修复学会)的成立，使我国的现代创伤修复研究步入了一个全新的发展阶段，主要特征有以下四个方面:一是国家高度重视并加强了投入。国家自然科学基金重大项目“烧伤早期损害机理与创面愈合研究”中的部分内容即是创面愈合研究，国家杰出青年科学基金创伤外科与烧伤外科专业的第一个项目也是资助从事慢性难愈合创面发生机制研究。此外，还有许多省部委与军队的科研基金也资助此项研究；二是研究队伍不断扩大。90年代以后，国内从事现代创伤修复基础研究的单位已从最初的几所大学和创伤中心发展到许多中下级医院，并有医学、工学以及生物学相结合的特点，形成了一支以老专家为学术指导，以中青年特别是博士、硕士研究生为技术骨干的研究队伍;三是研究内容由跟踪到创新，并逐步形成自己的特点。从最初以生长因子为主的基础研究发展到基础与临床结合，基础与生产结合，其内容涵盖烧伤、创伤、血管外科、骨科以及其它涉及组织修复的各个方面，不仅基础理论研究有所突破和发展，同时临床治疗与应用也获明显进步。1997年国内学者所撰写的《创伤修复基础》专著的出版，比较详细地反应了我国在这一领域的研究成果；四是对内对外交流明显增加。自1993年以后我国每年均派学者参加了历届欧美组织召开的有关创伤修复的学术会议。值得一提的是1996年在中国西安、北京以及上海举办的首届中国与欧洲组织修复学会联合学术会议及其卫星会议，不仅进一步加深了中国组织修复学会与欧洲组织修复学会的联系，而且也标志着我国的创伤修复研究进入了一个新阶段，引起了国际学术界的广泛重视。1998年在北京召开的首届全国创伤修复(愈合)与组织再生学术会议不仅是学会成立后的首次年会，同时也是对自1996年国际会议之后我国在这一学科领域进展的一次检阅，其作用必将对我国今后开展该领域的研究产生深远影响。
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二、学术进展
1.生长因子与创伤修复研究：这是国内创伤修复基础研究涉及的主要内容。受国家自然科学基金重大项目等资助，上海第二医科大学附属瑞金医院、第二军医大学附属长海医院，第三军医大学附属西南医院以及第四军医大学附属西京医院等研究了转化生长因子α、β(TGFα、β)、表皮细胞生长因子(EGF)以及血小板源性生长因子(PDGF)等因子及其受体在浅Ⅱ度与深Ⅱ度烧伤创面不同修复时间的表达，发现多种生长因子及其受体含量与活性的变化与创面修复质量密切相关。采用转基因方法可以显著加速Ⅱ度烧伤创面修复。 在此基础上，北京积水潭医院、第二军医大学附属长海医院、中国人民解放军第三O四医院等在大样本多中心的临床试验中应用EGF与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等促进烧伤创面修复取得满意效果。第一军医大学附属珠江医院与第三军医大学野战外科研究所将FGF与EGF应用于枪伤创面治疗也获得了有价值的资料。军事医学科学院放射医学研究所、第二军医大学附属长海医院等还构建了人PDGF-BB和EGF基因的真核表达系统，并在体外转染实验中证明了其促分裂作用。中国人民解放军第三○四医院在研究bFGF分子、受体及其基因在正常与受创骨骼肌的表达中，发现了不同骨骼肌纤维在正常与受创条件下表达bFGF的特征，其结果为外源性应用生长因子促进创面修复以及为阐明骨骼肌受创后某些并发症(如肌无力)的发生机理提供了理论根据。此外，PDGF、重组人血管生长素、纤维连接蛋白以及内皮素等促进创面修复的基础与临床研究也有报告。
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2.溃疡与瘢痕发生机制及防治研究：受国家杰出青年科学基金资助，中国人民解放军第三○四医院研究了糖尿病溃疡，下肢静脉曲张性溃疡的发生与多种生长因子基因及其受体变化的关系，发现并证明溃疡创面FN含量的减少除与其分解增加有关外，也来自于基因表达下调导致其产生减少。同样，TGFβ、bFGF以及白细胞介素6(IL-6)等内源性生长因子基因表达也呈规律性变化。在溃疡方面，TGFβ基因表达呈下调，而IL-6基因表达则明显增加，其变化与修复预后密切相关。此外，他们还报道了3种典型溃疡(糖尿病性、创伤性与癌性溃疡)中细胞凋亡的特点与规律，发现凋亡增加是创面长期难愈的病因之一，其机制涉及细胞游离钙增加以及Fas基因激活等。在增生性瘢痕发生机制研究中，第四军医大学附属西京医院、中国人民解放军第三○四医院等观察了细胞凋亡现象、抑制凋亡蛋白bcl-2和Bax以及肿瘤抑制基因Rb等在瘢痕发生中的作用，发现bcl-2与Bax可分布于基底细胞、成纤维细胞以及少量血管内皮细胞，二者的表达与瘢痕种类与成熟程度密切相关。此外，从p53基因的聚合酶--单链构象多态性分析研究发现，部分瘢痕过度生长与癌基因的表达和Rbp53基因突变或丢失有关。在研究干扰素抗瘢痕生长机制中，西京医院的研究发现，α-干扰素具有抑制瘢痕成纤维细胞增殖，DNA合成，下调Ⅰ型前胶原mRNA表达、拮抗TGFβ以及bFGF的促修复作用等。此外，第三军医大学附属西南医院、第四军医大学附属西京医院、中国人民解放军四一一医院等还报告了瘢痕组织中基质金属蛋白酶3(MMP-3)，组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)等表达与瘢痕形成机理的研究。
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3.皮肤或培养细胞移植与创面修复：辐照猪皮，液氮储存的尸体皮等仍然是烧伤创面覆盖的主要材料。重庆市第三人民医院应用辐照猪皮治疗烧伤创面140例，创面愈合时间较对照提前5～9天，无不良反应发生。第二军医大学附属长海医院，中国人民解放军第三○四医院等研制的戊二醛胶原人工皮经动物实验和临床应用效果良好。第三军医大学附属西南医院采用培养的皮片进行移植也取得重要进展。此外，复合皮(异体真皮+自体表皮)，胶原人工皮覆盖自体微粒皮、新鲜刃厚猪皮+自体皮、异种真皮+自体表皮以及培养自体、异体表皮细胞悬液等移植方法对创面修复的作用均有研究，但详细的结果尚待阐明。
4.内脏损伤修复：利用生长因子及其受体在内脏分布的特点和规律，中国人民解放军第三○四医院与第四军医大学附属西京医院等研究了创伤(缺血再灌流)和烧伤后内源性FGF与EGF等在大鼠骨骼肌、肾、肝以及肠道的变化，发现在创烧伤早期内源性FGF与EGF不论是其基因表达或蛋白含量均明显减少，并采取外用生长因子促进受损内脏(肝、肠、肾)的主动修复获得成功。研究表明，采用外用bFGF等生长因子，不仅可以显著防止或减轻缺血再灌流早期(伤后2天以内)脏器的功能损害，同时可以显著改善受损内脏的形态学结构。第三军医大学复合伤研究所对放烧复合伤肠道损伤与修复规律研究获重要进展。这些研究为严重创伤后内脏损伤的主动修复提出了新的思路。
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5.传统医学与创面修复：运用中医学理论研究并促进创面修复是我国创伤修复研究的特点。陕西中医学院认为，烧伤创面治疗中应以活血止痛而治伤，以清热解毒祛腐生肌而治疮。北京中医药大学根据自己多年的临床经验，研制出的纯天然中药制剂“愈创膏”，经实验与临床验证对各种慢性创面有良好的促修复作用。西安铁路医院应用自制“虎杖烫伤液”治疗烧伤2 000例，据称对小面积Ⅱ度烧伤有明显疗效。鞍钢铁西医院研制的瘢痕涂膜，据报告抑制瘢痕生长的总有效率为98%，尤以深Ⅱ度创面为佳。此外，广西医科大学附属第一医院研制的烧伤溃疡珍珠膏，湖北沙市第三医院研制的中药生肌膏以及蝎油等应用于烧伤创面修复的研究均有报告。
6.修复创面的流行病学研究：此项研究由国内十余家军地医院联合完成。首期完成的我国住院病人慢性难愈合创面发生的流行病学研究结果表明，在调查的400多例因慢性难愈合创面形成而住院的病人中，主要病因为创伤合并感染(占72.5%)，其次为压迫性溃疡(7.4%)，而在西方发达国家极为常见的糖尿病与下肢静脉性溃疡在我国则相对少见，分别为4.6%和5.2%。发病人群以劳动阶层(农民38.3%，工人为27.3%)为主。经统计因慢性溃疡而住院者占外科住院病人总数的1.5%～3.0%。随后在广西进行的小范围人群调查研究，发现在公共人群中，创伤与感染所致的慢性创面仍占主要地位。这些研究为我国慢性难愈合创面的防治(重点人群，病因学，治疗方法)提供了理论根据。
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三、对今后发展的看法
1.减少重复，增加创新，形成自己的研究特色：经过十余年的努力，我国的创伤修复研究从基础到临床已达到一定的水平，在某些方面已具备突破和形成自己研究特色的能力，如大面积烧伤创面的临床处理，传统医学特别是中药制剂在创面修复中的应用，某些创伤修复的基础理论以及内脏损伤修复研究等均具有我国自己的特色与竞争力，如给予重视并加强研究，将有可能使我国的创伤修复在国际上占有一席之地。
2.基础与临床相结合，加速新产品的开发与临床应用：将基础研究成果直接转化为临床服务是创伤修复研究领域的优势。前几年国内已有科研单位与企业相结合，成功地将几种促修复的基因工程产品，如FGF，EGF等推向临床的成功范例。在今后的工作中，如能将已成熟的创伤修复理论应用于指导临床实践，特别是指导新药的开发与生产将会为创伤修复的临床治疗带来革命性的突破，在这方面用于神经修复的神经生长因子(NGF)与神经营养生长因子(NTF)等因子的开发，用于帕金森病的EGF与FGF等的研究，将FGF用于神经性耳聋治疗以及胰岛素样生长因子(IGF)、FGF与EGF等用于内脏损伤修复的开发都具有极大的学术价值与经济利益。此外，一些成熟的技术，如基因治疗与克隆技术或成熟的促修复产品，如保湿敷料等的广泛应用将有助于在加速创面修复的同时显著地提高患者的生活质量。
3.加强对内联合，形成拳头，参与国际竞争：提倡在发挥各自研究特色的基础上相互协作，集体攻关，以减少不同院校间低水平的重复研究以及人力资源与设备的浪费。如有可能，可在创伤学会或创伤学会组织修复学组的协调下，按地域分布并结合学科与专业，在全国形成几个创伤修复研究与救治中心，并以此为核心，带动周边地区的研究与救治工作，以促进我国创伤修复整体研究水平的提高。
(收稿：1998-06-24 修回：1998-12-10), http://www.100md.com
单位：100037 北京，中国人民解放军第三○四医院
关键词：
中华医学杂志/990434 一、历史回顾
尽管创伤修复的临床治疗历史在我国渊源流长，但以分子生物学为先导的现代创伤修复研究在我国则起步较晚，开始于80年代中后期。80年代末，随着基因工程技术应用于生产实践以及国内外交流的增加，国内一些单位开始在体外与动物实验中研究生长因子对组织修复的调控作用，并陆续有研究论文见诸于学术杂志。90年代初，随着大批留学生学成归国，特别是中华创伤学会组织修复学组(对外称中国组织修复学会)的成立，使我国的现代创伤修复研究步入了一个全新的发展阶段，主要特征有以下四个方面:一是国家高度重视并加强了投入。国家自然科学基金重大项目“烧伤早期损害机理与创面愈合研究”中的部分内容即是创面愈合研究，国家杰出青年科学基金创伤外科与烧伤外科专业的第一个项目也是资助从事慢性难愈合创面发生机制研究。此外，还有许多省部委与军队的科研基金也资助此项研究；二是研究队伍不断扩大。90年代以后，国内从事现代创伤修复基础研究的单位已从最初的几所大学和创伤中心发展到许多中下级医院，并有医学、工学以及生物学相结合的特点，形成了一支以老专家为学术指导，以中青年特别是博士、硕士研究生为技术骨干的研究队伍;三是研究内容由跟踪到创新，并逐步形成自己的特点。从最初以生长因子为主的基础研究发展到基础与临床结合，基础与生产结合，其内容涵盖烧伤、创伤、血管外科、骨科以及其它涉及组织修复的各个方面，不仅基础理论研究有所突破和发展，同时临床治疗与应用也获明显进步。1997年国内学者所撰写的《创伤修复基础》专著的出版，比较详细地反应了我国在这一领域的研究成果；四是对内对外交流明显增加。自1993年以后我国每年均派学者参加了历届欧美组织召开的有关创伤修复的学术会议。值得一提的是1996年在中国西安、北京以及上海举办的首届中国与欧洲组织修复学会联合学术会议及其卫星会议，不仅进一步加深了中国组织修复学会与欧洲组织修复学会的联系，而且也标志着我国的创伤修复研究进入了一个新阶段，引起了国际学术界的广泛重视。1998年在北京召开的首届全国创伤修复(愈合)与组织再生学术会议不仅是学会成立后的首次年会，同时也是对自1996年国际会议之后我国在这一学科领域进展的一次检阅，其作用必将对我国今后开展该领域的研究产生深远影响。
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二、学术进展
1.生长因子与创伤修复研究：这是国内创伤修复基础研究涉及的主要内容。受国家自然科学基金重大项目等资助，上海第二医科大学附属瑞金医院、第二军医大学附属长海医院，第三军医大学附属西南医院以及第四军医大学附属西京医院等研究了转化生长因子α、β(TGFα、β)、表皮细胞生长因子(EGF)以及血小板源性生长因子(PDGF)等因子及其受体在浅Ⅱ度与深Ⅱ度烧伤创面不同修复时间的表达，发现多种生长因子及其受体含量与活性的变化与创面修复质量密切相关。采用转基因方法可以显著加速Ⅱ度烧伤创面修复。 在此基础上，北京积水潭医院、第二军医大学附属长海医院、中国人民解放军第三O四医院等在大样本多中心的临床试验中应用EGF与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等促进烧伤创面修复取得满意效果。第一军医大学附属珠江医院与第三军医大学野战外科研究所将FGF与EGF应用于枪伤创面治疗也获得了有价值的资料。军事医学科学院放射医学研究所、第二军医大学附属长海医院等还构建了人PDGF-BB和EGF基因的真核表达系统，并在体外转染实验中证明了其促分裂作用。中国人民解放军第三○四医院在研究bFGF分子、受体及其基因在正常与受创骨骼肌的表达中，发现了不同骨骼肌纤维在正常与受创条件下表达bFGF的特征，其结果为外源性应用生长因子促进创面修复以及为阐明骨骼肌受创后某些并发症(如肌无力)的发生机理提供了理论根据。此外，PDGF、重组人血管生长素、纤维连接蛋白以及内皮素等促进创面修复的基础与临床研究也有报告。
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2.溃疡与瘢痕发生机制及防治研究：受国家杰出青年科学基金资助，中国人民解放军第三○四医院研究了糖尿病溃疡，下肢静脉曲张性溃疡的发生与多种生长因子基因及其受体变化的关系，发现并证明溃疡创面FN含量的减少除与其分解增加有关外，也来自于基因表达下调导致其产生减少。同样，TGFβ、bFGF以及白细胞介素6(IL-6)等内源性生长因子基因表达也呈规律性变化。在溃疡方面，TGFβ基因表达呈下调，而IL-6基因表达则明显增加，其变化与修复预后密切相关。此外，他们还报道了3种典型溃疡(糖尿病性、创伤性与癌性溃疡)中细胞凋亡的特点与规律，发现凋亡增加是创面长期难愈的病因之一，其机制涉及细胞游离钙增加以及Fas基因激活等。在增生性瘢痕发生机制研究中，第四军医大学附属西京医院、中国人民解放军第三○四医院等观察了细胞凋亡现象、抑制凋亡蛋白bcl-2和Bax以及肿瘤抑制基因Rb等在瘢痕发生中的作用，发现bcl-2与Bax可分布于基底细胞、成纤维细胞以及少量血管内皮细胞，二者的表达与瘢痕种类与成熟程度密切相关。此外，从p53基因的聚合酶--单链构象多态性分析研究发现，部分瘢痕过度生长与癌基因的表达和Rbp53基因突变或丢失有关。在研究干扰素抗瘢痕生长机制中，西京医院的研究发现，α-干扰素具有抑制瘢痕成纤维细胞增殖，DNA合成，下调Ⅰ型前胶原mRNA表达、拮抗TGFβ以及bFGF的促修复作用等。此外，第三军医大学附属西南医院、第四军医大学附属西京医院、中国人民解放军四一一医院等还报告了瘢痕组织中基质金属蛋白酶3(MMP-3)，组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)等表达与瘢痕形成机理的研究。
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3.皮肤或培养细胞移植与创面修复：辐照猪皮，液氮储存的尸体皮等仍然是烧伤创面覆盖的主要材料。重庆市第三人民医院应用辐照猪皮治疗烧伤创面140例，创面愈合时间较对照提前5～9天，无不良反应发生。第二军医大学附属长海医院，中国人民解放军第三○四医院等研制的戊二醛胶原人工皮经动物实验和临床应用效果良好。第三军医大学附属西南医院采用培养的皮片进行移植也取得重要进展。此外，复合皮(异体真皮+自体表皮)，胶原人工皮覆盖自体微粒皮、新鲜刃厚猪皮+自体皮、异种真皮+自体表皮以及培养自体、异体表皮细胞悬液等移植方法对创面修复的作用均有研究，但详细的结果尚待阐明。
4.内脏损伤修复：利用生长因子及其受体在内脏分布的特点和规律，中国人民解放军第三○四医院与第四军医大学附属西京医院等研究了创伤(缺血再灌流)和烧伤后内源性FGF与EGF等在大鼠骨骼肌、肾、肝以及肠道的变化，发现在创烧伤早期内源性FGF与EGF不论是其基因表达或蛋白含量均明显减少，并采取外用生长因子促进受损内脏(肝、肠、肾)的主动修复获得成功。研究表明，采用外用bFGF等生长因子，不仅可以显著防止或减轻缺血再灌流早期(伤后2天以内)脏器的功能损害，同时可以显著改善受损内脏的形态学结构。第三军医大学复合伤研究所对放烧复合伤肠道损伤与修复规律研究获重要进展。这些研究为严重创伤后内脏损伤的主动修复提出了新的思路。
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5.传统医学与创面修复：运用中医学理论研究并促进创面修复是我国创伤修复研究的特点。陕西中医学院认为，烧伤创面治疗中应以活血止痛而治伤，以清热解毒祛腐生肌而治疮。北京中医药大学根据自己多年的临床经验，研制出的纯天然中药制剂“愈创膏”，经实验与临床验证对各种慢性创面有良好的促修复作用。西安铁路医院应用自制“虎杖烫伤液”治疗烧伤2 000例，据称对小面积Ⅱ度烧伤有明显疗效。鞍钢铁西医院研制的瘢痕涂膜，据报告抑制瘢痕生长的总有效率为98%，尤以深Ⅱ度创面为佳。此外，广西医科大学附属第一医院研制的烧伤溃疡珍珠膏，湖北沙市第三医院研制的中药生肌膏以及蝎油等应用于烧伤创面修复的研究均有报告。
6.修复创面的流行病学研究：此项研究由国内十余家军地医院联合完成。首期完成的我国住院病人慢性难愈合创面发生的流行病学研究结果表明，在调查的400多例因慢性难愈合创面形成而住院的病人中，主要病因为创伤合并感染(占72.5%)，其次为压迫性溃疡(7.4%)，而在西方发达国家极为常见的糖尿病与下肢静脉性溃疡在我国则相对少见，分别为4.6%和5.2%。发病人群以劳动阶层(农民38.3%，工人为27.3%)为主。经统计因慢性溃疡而住院者占外科住院病人总数的1.5%～3.0%。随后在广西进行的小范围人群调查研究，发现在公共人群中，创伤与感染所致的慢性创面仍占主要地位。这些研究为我国慢性难愈合创面的防治(重点人群，病因学，治疗方法)提供了理论根据。
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三、对今后发展的看法
1.减少重复，增加创新，形成自己的研究特色：经过十余年的努力，我国的创伤修复研究从基础到临床已达到一定的水平，在某些方面已具备突破和形成自己研究特色的能力，如大面积烧伤创面的临床处理，传统医学特别是中药制剂在创面修复中的应用，某些创伤修复的基础理论以及内脏损伤修复研究等均具有我国自己的特色与竞争力，如给予重视并加强研究，将有可能使我国的创伤修复在国际上占有一席之地。
2.基础与临床相结合，加速新产品的开发与临床应用：将基础研究成果直接转化为临床服务是创伤修复研究领域的优势。前几年国内已有科研单位与企业相结合，成功地将几种促修复的基因工程产品，如FGF，EGF等推向临床的成功范例。在今后的工作中，如能将已成熟的创伤修复理论应用于指导临床实践，特别是指导新药的开发与生产将会为创伤修复的临床治疗带来革命性的突破，在这方面用于神经修复的神经生长因子(NGF)与神经营养生长因子(NTF)等因子的开发，用于帕金森病的EGF与FGF等的研究，将FGF用于神经性耳聋治疗以及胰岛素样生长因子(IGF)、FGF与EGF等用于内脏损伤修复的开发都具有极大的学术价值与经济利益。此外，一些成熟的技术，如基因治疗与克隆技术或成熟的促修复产品，如保湿敷料等的广泛应用将有助于在加速创面修复的同时显著地提高患者的生活质量。
3.加强对内联合，形成拳头，参与国际竞争：提倡在发挥各自研究特色的基础上相互协作，集体攻关，以减少不同院校间低水平的重复研究以及人力资源与设备的浪费。如有可能，可在创伤学会或创伤学会组织修复学组的协调下，按地域分布并结合学科与专业，在全国形成几个创伤修复研究与救治中心，并以此为核心，带动周边地区的研究与救治工作，以促进我国创伤修复整体研究水平的提高。
(收稿：1998-06-24 修回：1998-12-10), http://www.100md.com