一氧化氮与肿瘤关系研究进展
作者：江素华 曾波航
单位：广州医学院第二附属医院临床肿瘤研究室，广州 510260
关键词：一氧化氮；肿瘤
广州医学院学报990427 中图分类号 R730.23
一氧化氮(Nitric oxide,NO)是近年新发现的一种生物小分子，一种生物信使，在神经信息的传递、血管调节以及免疫功能的调节等方面具有重要的生物学功能，其活性在心血管、呼吸系的生理过程中已经得到肯定。随着研究的深入，NO与肿瘤生物学的关系，特别是在肿瘤的发生、发展中发挥的作用亦引起注意。现就这方面研究进展作一综述。
1 NO的产生
NO是由细胞内的NO合成酶(NOS)催化精氨酸(Arg)而生成，NOS在不同的动物和组织中存在着较大差异。研究发现，NOS至少有3种同功酶[1]，一种是神经型NOS(nNOS)，第二种为内皮型(eNOS),第三种为诱导型(iNOS)，分子量分别是160KDa、135KDa、130KDa，前两型依赖钙离子和钙调蛋白(Ca2+/CaM)，存在于血管内皮细胞和神经细胞和胞质内，而iNOS存在范围较广，最初人们认为iNOS主要存在于MΦ，由MΦ转变的细胞，现已证明广泛存在于人和哺乳动物的许多细胞[2]。目前常根据NOS存在的状态分为两型，一类是构成型(cNOS)，包括nNOS和cNOS,一类是诱导型(iNOS)[3]。cNOS在正常生理情况下就处于转录、翻译和催化NO合成状态，但NO产量低，主要是维持一些正常的生理功能，如维持血管的舒张、调节血小板聚集和神经信息的传递等，需要(Ca2+/CaM)的参与。iNOS在正常生理情况下不表达，主要产生于巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、组织中的免疫细胞和胰岛细胞，受到一些因子的作用被激活时才表达iNOS的mRNA,再翻译成iNOS，iNOS可以催化产生大量的NO[1，2]。NO主要由人类的MΦ和Mo产生。新近的研究发现，肿瘤细胞可直接产生NO，通过对癌细胞株TR4的研究，发现TR4中有iNOS的mRNA表达，而Mo没有：在培养液中用细胞不透膜分离Mo和RT4，避免直接触，NO的产生不受影响，且在上清液中发现大量IL-1β和INF-α；将上清液阻隔，RT4的NO释放即被抑制，说明IL-1β和INF-α由Mo产生，联合诱导RT4，细胞中的NO释放，Mo产生的细胞因子起诱导NO生成作用[3]。
, 百拇医药
L-精氨酸是体内NO来源的天然物质，其在NOS的催化下生成NO和胍氨酸，NO是L-Arg胍基氧化过程产生的一种活性氮中介物(RNI)，L-胍氨酸和NO2/NO3是该反应的终产物，L-Arg的结构类似物如NG-单甲基-L-精氨酸(NG-monomethy-L-argine,L-NMMA)可竟争性地抑制NO的生成[1]。
2 NO与肿瘤的关系
NO在肿瘤生物学中的作用，尚不十分清楚，NOS在哺乳动物中广泛存在，不少肿瘤组织中同样存在NOS。Jansson[4]等研究肾癌和正常肾组织的iNOS活性，发现在恶性和非恶性的肾组织中iNOS均存在，而非恶性的肾组织中水平较高(486±63pmol/min.g)，肾癌肾组织中的iNOS的水平明显低下(24±6pmol/min.g)，且与肿瘤的分级情况呈负相关，分级高的肿瘤iNOS活性低。而Gallo[5]等发现在头颈部肿瘤iNOS明显升高，有淋巴结转移的尤其明显，NO生成受阻，肿的血管生成和生长即停止，说明NO在头颈部肿瘤血管生成和肿瘤扩散中起关键作用。在肺癌的研究中发现，正常组织NOS活性低，肺腺癌的NOS活性明显高于其它类型的肺癌和正常肺组织，但与肿瘤的分级、大小无关，而与淋巴结情况呈负相关，显示NO在肺癌尤其是腺癌的代谢和行为中可能起重要作用[6]。Galmels[7]等研究了NO与精心P53的关系，发现如果NO浓度过高，可使P53功能减退，P53的形态和功能改变，导致癌变。以上实验结果结论不同，我们很难从中得到肯定或否定的答案。但可以肯定NO在某些肿瘤的发生、发展中可能起重要的作用[8]。NO与肿瘤发生的部位、肿瘤的类型、发展、转移的相互关系还不十分清楚，有待于进一步的研究。
, 百拇医药
NO是一种生物活性物质，激活时能产生生物效应，同时NO又是一种自由基，在高浓度时可以直接杀伤细胞和微生物而产生生理和病理作用。人们推测[9]，肿瘤中产生的NO具有双重作用，这依赖于NO的生成量。一方面，持续合适浓度的NO产生有利于肿瘤生长，NO有可能在这些肿瘤细胞信号传导途径中起作用，调节细胞增殖相关基因的表达，同时增加肿瘤血供和促进肿瘤血管生成；另一方面，肿瘤中高浓度的NO产生，对其本身又是一种伤害，因此NO又具有细胞毒作用。Hajri[8]等对猪胰腺癌和人胰腺肿瘤细胞株HA-hpc2d的研究也证明了这一点：在体内加入NO供体硝普钠(SNP)，能大大地减慢肿瘤的生长。硝酸甘油能抑制人结肠癌TH-29Glc细胞株的增殖[9]。
3 NO的抗肿瘤作用
目前的研究表明，NO的抗肿瘤作用是非特异性的。大量的研究己证实活化的MΦ具有广谱的杀瘤作用，其细胞毒的效应分子也是多种多样的，NO就是MΦ发挥细胞毒作用的效应分子之一，Hibbs等(1987)首先发现活性的MΦ不仅表达L-Arg:NO途径，而且其细胞毒作用依赖于L-Arg。在缺乏L-Arg的L1210肝癌细胞培养基中，活性的MΦ的细胞毒作用未表达，当加入外源性NO时则出现细胞毒作用，且作用强度依赖于NO的浓度，而且L-Arg氧化生成的终产物NO2-+NO3-则无此作用。细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2均可诱导iNOS活性，产生大量的NO，达到杀瘤目的，大量的NO产生，使血管舒张，这可能就是用TNF或IL-2治疗发生低血压的原因。新近研究发现人促皮质素释放因子(hCRF)在鼠乳癌中有抗增殖和诱导分化作用，其抗肿瘤的机制之一是诱导iNOS活性，产生高浓度NO，使用NOS抑制剂(L-NAME)其抗癌活性明显减弱，甚至消失[8]。
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高浓度的NO抗肿瘤的机制可能是NO与瘤细胞代谢关键酶活性部位Fe-S基团结合，形成铁-亚硝酰基复合物，引起酶中铁丢失，破坏DNA合成限速酶核糖核苷还原酶，三羧酸循环的乌头酸酶，阻断肿瘤细胞DNA损伤修复、能量代谢[11]。另外，有学者认为NO和超氧阴离子(O2-)反应形成过氧亚硝基(ONOO-)，ONOO-迅速分解成羟自由基(OH.)和稳定的NO2-，OH.毒性更大，在体内诱发细胞损伤如脂质过氧化，蛋白质、氨基酸交联以及与DNA、RNA共价结合，从而杀伤肿瘤细胞。高浓高的NO在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织也存在一定的损伤。
4 NO与肿瘤治疗
随着对NO在肿瘤中作用的深入研究，认识到NO对肿瘤的作用有双重性，人为地改变NO的生成(抑制或诱导产生)均可抑制肿瘤生长，达到抗瘤作用。
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NOS抑制剂 肿瘤细胞产生合适浓度的NO，对其增殖、促进血管生成和增加血供有利。因此，NOS抑制剂对一些肿瘤可能产生抗癌活性。研究发现：使用NOS抑制剂(L-MAME)，可以差别慢鼠乳癌的生成和转移，和IL-2同时使用可以减轻IL-2引起的渗出，而不干扰IL-2的抗肿瘤作用[12]。因此NOS抑制剂可用于治疗某些肿瘤或作为全身性IL-2免疫治疗的辅助剂。NOS抑制剂还可在联合治疗中发挥作用，NOS抑制剂选择性减少肿瘤血流后，可引起肿瘤缺氧增加，有助于提高生物还原剂的细胞毒性，以及高温和一些化疗药物的活性[2、13]。此外，NOS抑制剂还可与血管收缩剂合用，加强后者收缩血管的作用，致肿瘤缺血坏死。
iNOS和诱导剂 硝酸甘油、硝普钠属此类，诱导肿瘤产生高浓度的NO，增加对瘤细胞的直接杀作用。有报道，松弛肽(Relaxin)、MLV-31362(人工合成的多层囊状脂质体)均有刺激内源性NO的产生的能力[14]，但由于它们的作用不是完全限制于肿瘤，还受到急性心血管毒性的影响，限制了其使用，因此开发对肿瘤NOS高选择性诱导的药物，有助于改进肿瘤的治疗。新近研究发现用BCG治疗膀胱癌时，癌组织的NO较增加30倍，说明BCG诱导NO生成是其重要的作用原理[15]。
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NO与化疗药物 NO与化疗药物疗效之间的关系尚不清楚，有资料显示，NO可能涉及到一些化疗药物的抗癌机理和副作用。5-FU可抑制人结肠癌细胞NO的生物合成，实验用的人结肠癌细胞株DLD-1具有诱导型NOS。用低于细胞毒浓度(对癌细胞无生长抑制)的5-FU处理DLD-1细胞株后，可强烈抑制其NOS的表达，IFN-γ诱导产生的NO量显著下降，这种效应不被胸腺嘧啶脱氧核苷所逆转，提示5-FU抑制NO生成的效应是由于5-FU掺入RNA所致，这可能是其产生抗癌效应的基础之一[16]。DDP能增加MΦ对免疫刺激的敏感性，使合成杀肿瘤的NO增加[17]。研究还发现，ADM、MMC、VCR等可改变肿瘤的血流，使肿瘤长时间血流减少[2]
5 小结
NO是生物活性很广的生物小分子，NO在肿瘤方面的研究进展使我们对肿瘤的发生、发展有了新的认识。NO在肿瘤中具有双重性，适合的浓度对肿瘤有促进作用，过高浓度对肿瘤有损伤作用。它抗肿瘤的作用是非特异的，是MΦ发挥细胞毒作用的效应分子之一。可杀伤肿瘤细胞，也可以影响某些抗癌基因如P53的功能。随着研究的不断深入，与NO有关的抗肿瘤药物也逐渐被认识，为肿瘤治疗开辟了新的途径，带来新的希望。
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参考文献：
[1]Erik Angar.Nitric oxide:medintor,murderer,and medicine.Lancet,1994;343:1199
[2]Sagar SM,Singh G,Hodson DI,et al.Nitric oxide and anticancer therapy.Cancer Treat Rev,1995;21:159
[3]Konur A,Krause Sw,et al.Human monocytes induce a carinoma cell line to secrete high amounts of nitric oxide.J Immunol.1996;157(5):2109～15
[4]Jansson OT,Morcos E，et al.Nitric oxide synthase activity in human renal cell carcinoma.J Urol.1998；160(2):556～60
, http://www.100md.com
[5]Gallo O,Masini E，et al.Role of nitric oxide in angiogenesis and tumor porgtession in head and neck cancer.J Natl cancer Inst.1998；90(8):587～96
[6]Hujimoto H,Ando Y，et al.Nitric oxide synthase activity in human cancer.Jpn J Cancer Res.1997；88(12):1190～8
[7]Calmels S,Hainaut P，et al.Nitric oxide induces conformational and functional modifications of wild-type P53 tumor suppressor protein.Cancer Res，1997；57(16):3365～9
, http://www.100md.com
[8]Hajri A,Metzger E，et al.Role of nitric oxide in pancreatic tumor growth:in vivo and vitro studies.Br J cancer.1998；78(7):841～9
[9]Blachier F,Robert V，et al.Sodium nitroprusside inhibits proliferation and putrescine synthesis in human colon carcinoma cells.FEBS Lett，1996；396(2～3)：315～8
[10]Tjuvajev J,Kolesnikov V，et al.Anti neoplastic proprties of human corticotyopin releasing factor:involvement of the nitric oxide pathway.In Vivo.1998；12(1):1～10
, 百拇医药
[11]Moncada S,Palmer RMJ,Higgs EA，et al.Nitric oxide:physiology,pathophysiology,and pharmacology.pharmacol Rev,1991;43:109～42
[12]Orucevic A,Lala KP.Role of nitric oxide in IL-2 therapy-induced capillary leak snydrome.Cancer Metastasis Rev.1998；17(1):127～42
[13]Wood PJ,Sanson JM,Butaler SA.Induction of hypoxia in experimental murine tumors by the nitric oxide synthase inhibitor NG-nitric-Larginine.Cancer Res,1994;54～6458
, 百拇医药
[14]Bain D,Masini E,Bello MG.Relaxin activate the L-arginine-nitric oxide pathway in human.breast cancer Res,1995;55:3132
[15]Jansson OT,Morcos E，et al.The role of nitric oxide in bacillus Calmette-Guerin mediated anti-tumor effects in human bladder cancer.Br J Cancer.1998；78(5):588～92
[16]Jin Y,Heck DE,De George G，et al.5-Fluorouracil suppresses nitric oxide biosynthesis in colon carcinoma cells.Cancer Res,1996；56(9):1987～82
[17]Son K,Kim YM.In vivo cisplatin-ecposed macrophages increase immunostimulant-induced nitrc oxide synthesis for tumor cell killing.cancer Res，1995;55:5524
(收稿：1999-09-06), http://www.100md.com
单位：广州医学院第二附属医院临床肿瘤研究室，广州 510260
关键词：一氧化氮；肿瘤
广州医学院学报990427 中图分类号 R730.23
一氧化氮(Nitric oxide,NO)是近年新发现的一种生物小分子，一种生物信使，在神经信息的传递、血管调节以及免疫功能的调节等方面具有重要的生物学功能，其活性在心血管、呼吸系的生理过程中已经得到肯定。随着研究的深入，NO与肿瘤生物学的关系，特别是在肿瘤的发生、发展中发挥的作用亦引起注意。现就这方面研究进展作一综述。
1 NO的产生
NO是由细胞内的NO合成酶(NOS)催化精氨酸(Arg)而生成，NOS在不同的动物和组织中存在着较大差异。研究发现，NOS至少有3种同功酶[1]，一种是神经型NOS(nNOS)，第二种为内皮型(eNOS),第三种为诱导型(iNOS)，分子量分别是160KDa、135KDa、130KDa，前两型依赖钙离子和钙调蛋白(Ca2+/CaM)，存在于血管内皮细胞和神经细胞和胞质内，而iNOS存在范围较广，最初人们认为iNOS主要存在于MΦ，由MΦ转变的细胞，现已证明广泛存在于人和哺乳动物的许多细胞[2]。目前常根据NOS存在的状态分为两型，一类是构成型(cNOS)，包括nNOS和cNOS,一类是诱导型(iNOS)[3]。cNOS在正常生理情况下就处于转录、翻译和催化NO合成状态，但NO产量低，主要是维持一些正常的生理功能，如维持血管的舒张、调节血小板聚集和神经信息的传递等，需要(Ca2+/CaM)的参与。iNOS在正常生理情况下不表达，主要产生于巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、组织中的免疫细胞和胰岛细胞，受到一些因子的作用被激活时才表达iNOS的mRNA,再翻译成iNOS，iNOS可以催化产生大量的NO[1，2]。NO主要由人类的MΦ和Mo产生。新近的研究发现，肿瘤细胞可直接产生NO，通过对癌细胞株TR4的研究，发现TR4中有iNOS的mRNA表达，而Mo没有：在培养液中用细胞不透膜分离Mo和RT4，避免直接触，NO的产生不受影响，且在上清液中发现大量IL-1β和INF-α；将上清液阻隔，RT4的NO释放即被抑制，说明IL-1β和INF-α由Mo产生，联合诱导RT4，细胞中的NO释放，Mo产生的细胞因子起诱导NO生成作用[3]。
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L-精氨酸是体内NO来源的天然物质，其在NOS的催化下生成NO和胍氨酸，NO是L-Arg胍基氧化过程产生的一种活性氮中介物(RNI)，L-胍氨酸和NO2/NO3是该反应的终产物，L-Arg的结构类似物如NG-单甲基-L-精氨酸(NG-monomethy-L-argine,L-NMMA)可竟争性地抑制NO的生成[1]。
2 NO与肿瘤的关系
NO在肿瘤生物学中的作用，尚不十分清楚，NOS在哺乳动物中广泛存在，不少肿瘤组织中同样存在NOS。Jansson[4]等研究肾癌和正常肾组织的iNOS活性，发现在恶性和非恶性的肾组织中iNOS均存在，而非恶性的肾组织中水平较高(486±63pmol/min.g)，肾癌肾组织中的iNOS的水平明显低下(24±6pmol/min.g)，且与肿瘤的分级情况呈负相关，分级高的肿瘤iNOS活性低。而Gallo[5]等发现在头颈部肿瘤iNOS明显升高，有淋巴结转移的尤其明显，NO生成受阻，肿的血管生成和生长即停止，说明NO在头颈部肿瘤血管生成和肿瘤扩散中起关键作用。在肺癌的研究中发现，正常组织NOS活性低，肺腺癌的NOS活性明显高于其它类型的肺癌和正常肺组织，但与肿瘤的分级、大小无关，而与淋巴结情况呈负相关，显示NO在肺癌尤其是腺癌的代谢和行为中可能起重要作用[6]。Galmels[7]等研究了NO与精心P53的关系，发现如果NO浓度过高，可使P53功能减退，P53的形态和功能改变，导致癌变。以上实验结果结论不同，我们很难从中得到肯定或否定的答案。但可以肯定NO在某些肿瘤的发生、发展中可能起重要的作用[8]。NO与肿瘤发生的部位、肿瘤的类型、发展、转移的相互关系还不十分清楚，有待于进一步的研究。
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NO是一种生物活性物质，激活时能产生生物效应，同时NO又是一种自由基，在高浓度时可以直接杀伤细胞和微生物而产生生理和病理作用。人们推测[9]，肿瘤中产生的NO具有双重作用，这依赖于NO的生成量。一方面，持续合适浓度的NO产生有利于肿瘤生长，NO有可能在这些肿瘤细胞信号传导途径中起作用，调节细胞增殖相关基因的表达，同时增加肿瘤血供和促进肿瘤血管生成；另一方面，肿瘤中高浓度的NO产生，对其本身又是一种伤害，因此NO又具有细胞毒作用。Hajri[8]等对猪胰腺癌和人胰腺肿瘤细胞株HA-hpc2d的研究也证明了这一点：在体内加入NO供体硝普钠(SNP)，能大大地减慢肿瘤的生长。硝酸甘油能抑制人结肠癌TH-29Glc细胞株的增殖[9]。
3 NO的抗肿瘤作用
目前的研究表明，NO的抗肿瘤作用是非特异性的。大量的研究己证实活化的MΦ具有广谱的杀瘤作用，其细胞毒的效应分子也是多种多样的，NO就是MΦ发挥细胞毒作用的效应分子之一，Hibbs等(1987)首先发现活性的MΦ不仅表达L-Arg:NO途径，而且其细胞毒作用依赖于L-Arg。在缺乏L-Arg的L1210肝癌细胞培养基中，活性的MΦ的细胞毒作用未表达，当加入外源性NO时则出现细胞毒作用，且作用强度依赖于NO的浓度，而且L-Arg氧化生成的终产物NO2-+NO3-则无此作用。细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2均可诱导iNOS活性，产生大量的NO，达到杀瘤目的，大量的NO产生，使血管舒张，这可能就是用TNF或IL-2治疗发生低血压的原因。新近研究发现人促皮质素释放因子(hCRF)在鼠乳癌中有抗增殖和诱导分化作用，其抗肿瘤的机制之一是诱导iNOS活性，产生高浓度NO，使用NOS抑制剂(L-NAME)其抗癌活性明显减弱，甚至消失[8]。
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高浓度的NO抗肿瘤的机制可能是NO与瘤细胞代谢关键酶活性部位Fe-S基团结合，形成铁-亚硝酰基复合物，引起酶中铁丢失，破坏DNA合成限速酶核糖核苷还原酶，三羧酸循环的乌头酸酶，阻断肿瘤细胞DNA损伤修复、能量代谢[11]。另外，有学者认为NO和超氧阴离子(O2-)反应形成过氧亚硝基(ONOO-)，ONOO-迅速分解成羟自由基(OH.)和稳定的NO2-，OH.毒性更大，在体内诱发细胞损伤如脂质过氧化，蛋白质、氨基酸交联以及与DNA、RNA共价结合，从而杀伤肿瘤细胞。高浓高的NO在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织也存在一定的损伤。
4 NO与肿瘤治疗
随着对NO在肿瘤中作用的深入研究，认识到NO对肿瘤的作用有双重性，人为地改变NO的生成(抑制或诱导产生)均可抑制肿瘤生长，达到抗瘤作用。
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NOS抑制剂 肿瘤细胞产生合适浓度的NO，对其增殖、促进血管生成和增加血供有利。因此，NOS抑制剂对一些肿瘤可能产生抗癌活性。研究发现：使用NOS抑制剂(L-MAME)，可以差别慢鼠乳癌的生成和转移，和IL-2同时使用可以减轻IL-2引起的渗出，而不干扰IL-2的抗肿瘤作用[12]。因此NOS抑制剂可用于治疗某些肿瘤或作为全身性IL-2免疫治疗的辅助剂。NOS抑制剂还可在联合治疗中发挥作用，NOS抑制剂选择性减少肿瘤血流后，可引起肿瘤缺氧增加，有助于提高生物还原剂的细胞毒性，以及高温和一些化疗药物的活性[2、13]。此外，NOS抑制剂还可与血管收缩剂合用，加强后者收缩血管的作用，致肿瘤缺血坏死。
iNOS和诱导剂 硝酸甘油、硝普钠属此类，诱导肿瘤产生高浓度的NO，增加对瘤细胞的直接杀作用。有报道，松弛肽(Relaxin)、MLV-31362(人工合成的多层囊状脂质体)均有刺激内源性NO的产生的能力[14]，但由于它们的作用不是完全限制于肿瘤，还受到急性心血管毒性的影响，限制了其使用，因此开发对肿瘤NOS高选择性诱导的药物，有助于改进肿瘤的治疗。新近研究发现用BCG治疗膀胱癌时，癌组织的NO较增加30倍，说明BCG诱导NO生成是其重要的作用原理[15]。
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NO与化疗药物 NO与化疗药物疗效之间的关系尚不清楚，有资料显示，NO可能涉及到一些化疗药物的抗癌机理和副作用。5-FU可抑制人结肠癌细胞NO的生物合成，实验用的人结肠癌细胞株DLD-1具有诱导型NOS。用低于细胞毒浓度(对癌细胞无生长抑制)的5-FU处理DLD-1细胞株后，可强烈抑制其NOS的表达，IFN-γ诱导产生的NO量显著下降，这种效应不被胸腺嘧啶脱氧核苷所逆转，提示5-FU抑制NO生成的效应是由于5-FU掺入RNA所致，这可能是其产生抗癌效应的基础之一[16]。DDP能增加MΦ对免疫刺激的敏感性，使合成杀肿瘤的NO增加[17]。研究还发现，ADM、MMC、VCR等可改变肿瘤的血流，使肿瘤长时间血流减少[2]
5 小结
NO是生物活性很广的生物小分子，NO在肿瘤方面的研究进展使我们对肿瘤的发生、发展有了新的认识。NO在肿瘤中具有双重性，适合的浓度对肿瘤有促进作用，过高浓度对肿瘤有损伤作用。它抗肿瘤的作用是非特异的，是MΦ发挥细胞毒作用的效应分子之一。可杀伤肿瘤细胞，也可以影响某些抗癌基因如P53的功能。随着研究的不断深入，与NO有关的抗肿瘤药物也逐渐被认识，为肿瘤治疗开辟了新的途径，带来新的希望。
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(收稿：1999-09-06), http://www.100md.com