甲异靛治疗慢性粒细胞白血病临床随访观察
作者：战 榕 吕联煌 梁玉英 黄淑桦 王少元 陈志哲
单位：福建医科大学附属协和医院，福建省血液病研究所(福州 350001)
关键词：白血病,髓细胞性；甲异靛
福建医科大学学报990424
甲异靛治疗慢性粒细胞白血病(CML)已有了近20年的历史，该药对CML近期有效率为90.1%[1]。我所自1994年4月～1995年4月对18例CML患者应用甲异靛(部分联合干扰素)治疗，随访观察至1999年6月，总结如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 18例CML(慢性期)患者经临床、血象、骨髓象及成熟中性粒细胞碱性磷酸酶(ALP)检查确诊；男性14例，女性4例，年龄39.56±13.86岁(19～68岁)。初治者14例，治疗前病程2.9个月；复治者4例，治疗前病程11.8个月，先后用过马利兰、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷等药物治疗。所有复治患者皆为停用上述药物后复发或无效者。
, http://www.100md.com
1.2 服药方法 甲异靛由北京协和药厂及北京第二制药厂提供，全部病例单用甲异靛治疗，每日150 mg，分三次饭后口服，连续服用60天以上或白细胞下降至4.0×109/L以下而停药。治疗时甲异靛从小剂量(50 mg/d)开始，逐渐加量，根据疗效及副作用调整剂量。
1.3 疗效标准 按1978年全国白血病协作会议所订标准[2]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)。
1.4 远期疗效观察 全部患者在取得疗效后，继续用甲异靛(50～150 mg/d)维持治疗，其中9例加用干扰素，2例不规则加用羟基脲。随访至1999年6月。
2 结 果
2.1 近期疗效 18例经甲异靛治疗者，总有效率100%，总缓解率72.2%，其中CR 38.9%,PR 33.3%,NR 27.8%。初治患者获CR7/18例(38.9%)，复治患者无1例获CR。
, 百拇医药
患者从甲异靛治疗开始至白细胞下降所需时间为14.1±12.3天，脾脏回缩时间为11.2±7.6天，二者间差异无显著性(P>0.05)。白细胞降至最低时间为70.1±28.0天，脾脏缩至最小所需时间为59.1±37.6天(P<0.05)，说明缩脾效果优于降白细胞。达最佳疗效时间为73.2±29.1天，相应用药剂量为11027.8±4599.7 mg。18例CML患者治疗前后主要体征及血象变化见附表。
附表 18例CML甲异靛治疗前后体征及血象变化 分 组
n
肝
(肋下cm)
脾
(肋下cm)
Hb
, http://www.100md.com
(g/L)
WBC
(×109/L)
BPC
(×109/L)
完全缓解
7
治疗前
1.07±1.02
9.57±8.12
100.40±20.10
149.83±148.0
, 百拇医药
406.62±247.31
治疗后
0.06±0.03**
0.06±0.04**
111.30±11.20
8.00±2.10**
204.42±94.13**
部分缓解
6
治疗前
3.0±1.14
, http://www.100md.com
8.64±6.05
107.30±8.80
279.72±121.23
315.72±208.61
治疗后
0.01±0.03**
2.42±1.83**
109.20±6.70
9.05±1.99**
175.50±73.80
未缓解
, http://www.100md.com
5
治疗前
1.50±1.23
12.51±4.92
96.60±15.90
230.24±168.20
238.74±82.23
治疗后
1.12±1.03
4.93±2.94**
96.0±18.30
26.41±21.91**
, http://www.100md.com
160.81±68.90*
与治疗前比较，*：P<0.05；**：P<0.01.
2.2 远期疗效观察 全部患者治疗有效后7例继续用甲异靛维持，其中3例已急变，中位缓解期21个月(13～27月)；仍处于CR、PR各2例，中位缓解期均为57个月(55～58月)，该组中数生存期44个月。9例加用干扰素者3例发生急变，中位缓解期36个月(32～39月)；4例CR者中位缓解期55个月(52～58月)，2例PR者中位缓解期54个月(49～60月)，该组中数生存期为50个月。
2.3 副作用 主要为不同程度的骨、关节、肌肉疼痛及轻度消化道反应。18例患者中10例(55.6%)出现疼痛，多见于四肢、腰背肌肉及膝、肩关节，不伴红肿。4例患者出现轻微恶心、纳差，其中1例伴有腹泻，1例患者出现轻度颜面、下肢浮肿。无一例患者发生肝、肾损害及骨髓抑制。
, 百拇医药
3 讨 论
甲异靛为新一代吲哚类药物。动物试验表明，它具有抑制DNA生物合成的作用，从而抑制细胞的增殖[1]。本组用甲异靛治疗18例CML患者，近期总缓解率72.2%，与全国甲异靛协作组疗效相近[1]。纵观整个治疗过程，甲异靛治疗特点为初治患者疗效优于复治患者，初治者全部获CR 7/18例(38.9%)，而复治者无一例获CR；缩脾效果好于降白细胞；而达最佳疗效时间较长，需70天左右；治疗中对骨髓不产生抑制作用。因此对一些巨脾患者联合或单一应用甲异靛疗效较佳，而对白细胞或血小板升高者用甲异靛控制近期疗效欠佳者，改用或加用羟基脲可缩短疗程，提高疗效。虽然甲异靛治疗所需时间较马利兰、羟基脲及联合化疗长，但患者在获CR或PR停药后，未见短期内白细胞升高现象。
甲异靛无骨髓抑制副作用是使患者免遭因其所产生种种并发症威胁的一大特点。多年的观察研究表明，治疗CML目的并不是单一追求CR率，早期缓解并不代表长期生存。对缓解者来说，强烈化疗并不能改变CML的自然进程，也不能改善其细胞的遗传特征，有可能因大剂量化疗导致骨髓抑制，影响进一步治疗，甚至有可能发生急性变[3]。对马利兰、高三尖杉酯碱及联合化疗曾经治疗过且疗效不佳，特别是合并骨髓抑制，血小板偏低、脾巨大者，甲异靛具有更大的优势。该药的主要副作用是骨、关节、肌肉疼痛，但多数患者可耐受而不需减量或停药，极少数病人的疼痛随剂量加大而加剧，减量可减轻，解热镇痛剂可减轻疼痛症状。
, http://www.100md.com
甲异靛治疗CML远期随访观察表明，单用甲异靛维持治疗，患者中数生存期与马利兰类似，低于单用羟基脲组及甲异靛联合α干扰素维持治疗组[4.5]。α干扰素治疗CML具有使多数患者取得血液学和细胞遗传学双重缓解的优势，使慢性期和生存期延长，这是CML其他传统化疗药物不可企及的。由于甲异靛在治疗CML方面有较好的临床疗效和安全性，且用法简单、费用低廉等，不失为一种较好的治疗方法。
参考文献
1 甲异靛Ⅲ期临床协作组. 甲异靛治疗慢性粒细胞白血病Ⅲ期临床观察. 中华血液学杂志, 1997;2:69
2 张之南(主编). 血液病诊断及疗效标准. 天津:天津科学技术出版社, 1991:193
3 钱林生. 慢性粒细胞白血病几种预后因素探讨. 实用内科杂志, 1993;13:529
4 万岁桂,钱林生,米桂祥,等. 基因重组α干扰素治疗48例慢性粒细胞白血病的临床观察. 中华血液学杂志, 1996;7:344
5 Hehlmann R,Heimpel H,Hasford J,et al. Randomized comparison of busnlfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia:prolongation of survial by hydroxyurea. Blood, 1993;82:398
(收稿：1999—10—05 修回：1999—11—04), http://www.100md.com
单位：福建医科大学附属协和医院，福建省血液病研究所(福州 350001)
关键词：白血病,髓细胞性；甲异靛
福建医科大学学报990424
甲异靛治疗慢性粒细胞白血病(CML)已有了近20年的历史，该药对CML近期有效率为90.1%[1]。我所自1994年4月～1995年4月对18例CML患者应用甲异靛(部分联合干扰素)治疗，随访观察至1999年6月，总结如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 18例CML(慢性期)患者经临床、血象、骨髓象及成熟中性粒细胞碱性磷酸酶(ALP)检查确诊；男性14例，女性4例，年龄39.56±13.86岁(19～68岁)。初治者14例，治疗前病程2.9个月；复治者4例，治疗前病程11.8个月，先后用过马利兰、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷等药物治疗。所有复治患者皆为停用上述药物后复发或无效者。
, http://www.100md.com
1.2 服药方法 甲异靛由北京协和药厂及北京第二制药厂提供，全部病例单用甲异靛治疗，每日150 mg，分三次饭后口服，连续服用60天以上或白细胞下降至4.0×109/L以下而停药。治疗时甲异靛从小剂量(50 mg/d)开始，逐渐加量，根据疗效及副作用调整剂量。
1.3 疗效标准 按1978年全国白血病协作会议所订标准[2]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)。
1.4 远期疗效观察 全部患者在取得疗效后，继续用甲异靛(50～150 mg/d)维持治疗，其中9例加用干扰素，2例不规则加用羟基脲。随访至1999年6月。
2 结 果
2.1 近期疗效 18例经甲异靛治疗者，总有效率100%，总缓解率72.2%，其中CR 38.9%,PR 33.3%,NR 27.8%。初治患者获CR7/18例(38.9%)，复治患者无1例获CR。
, 百拇医药
患者从甲异靛治疗开始至白细胞下降所需时间为14.1±12.3天，脾脏回缩时间为11.2±7.6天，二者间差异无显著性(P>0.05)。白细胞降至最低时间为70.1±28.0天，脾脏缩至最小所需时间为59.1±37.6天(P<0.05)，说明缩脾效果优于降白细胞。达最佳疗效时间为73.2±29.1天，相应用药剂量为11027.8±4599.7 mg。18例CML患者治疗前后主要体征及血象变化见附表。
附表 18例CML甲异靛治疗前后体征及血象变化 分 组
n
肝
(肋下cm)
脾
(肋下cm)
Hb
, http://www.100md.com
(g/L)
WBC
(×109/L)
BPC
(×109/L)
完全缓解
7
治疗前
1.07±1.02
9.57±8.12
100.40±20.10
149.83±148.0
, 百拇医药
406.62±247.31
治疗后
0.06±0.03**
0.06±0.04**
111.30±11.20
8.00±2.10**
204.42±94.13**
部分缓解
6
治疗前
3.0±1.14
, http://www.100md.com
8.64±6.05
107.30±8.80
279.72±121.23
315.72±208.61
治疗后
0.01±0.03**
2.42±1.83**
109.20±6.70
9.05±1.99**
175.50±73.80
未缓解
, http://www.100md.com
5
治疗前
1.50±1.23
12.51±4.92
96.60±15.90
230.24±168.20
238.74±82.23
治疗后
1.12±1.03
4.93±2.94**
96.0±18.30
26.41±21.91**
, http://www.100md.com
160.81±68.90*
与治疗前比较，*：P<0.05；**：P<0.01.
2.2 远期疗效观察 全部患者治疗有效后7例继续用甲异靛维持，其中3例已急变，中位缓解期21个月(13～27月)；仍处于CR、PR各2例，中位缓解期均为57个月(55～58月)，该组中数生存期44个月。9例加用干扰素者3例发生急变，中位缓解期36个月(32～39月)；4例CR者中位缓解期55个月(52～58月)，2例PR者中位缓解期54个月(49～60月)，该组中数生存期为50个月。
2.3 副作用 主要为不同程度的骨、关节、肌肉疼痛及轻度消化道反应。18例患者中10例(55.6%)出现疼痛，多见于四肢、腰背肌肉及膝、肩关节，不伴红肿。4例患者出现轻微恶心、纳差，其中1例伴有腹泻，1例患者出现轻度颜面、下肢浮肿。无一例患者发生肝、肾损害及骨髓抑制。
, 百拇医药
3 讨 论
甲异靛为新一代吲哚类药物。动物试验表明，它具有抑制DNA生物合成的作用，从而抑制细胞的增殖[1]。本组用甲异靛治疗18例CML患者，近期总缓解率72.2%，与全国甲异靛协作组疗效相近[1]。纵观整个治疗过程，甲异靛治疗特点为初治患者疗效优于复治患者，初治者全部获CR 7/18例(38.9%)，而复治者无一例获CR；缩脾效果好于降白细胞；而达最佳疗效时间较长，需70天左右；治疗中对骨髓不产生抑制作用。因此对一些巨脾患者联合或单一应用甲异靛疗效较佳，而对白细胞或血小板升高者用甲异靛控制近期疗效欠佳者，改用或加用羟基脲可缩短疗程，提高疗效。虽然甲异靛治疗所需时间较马利兰、羟基脲及联合化疗长，但患者在获CR或PR停药后，未见短期内白细胞升高现象。
甲异靛无骨髓抑制副作用是使患者免遭因其所产生种种并发症威胁的一大特点。多年的观察研究表明，治疗CML目的并不是单一追求CR率，早期缓解并不代表长期生存。对缓解者来说，强烈化疗并不能改变CML的自然进程，也不能改善其细胞的遗传特征，有可能因大剂量化疗导致骨髓抑制，影响进一步治疗，甚至有可能发生急性变[3]。对马利兰、高三尖杉酯碱及联合化疗曾经治疗过且疗效不佳，特别是合并骨髓抑制，血小板偏低、脾巨大者，甲异靛具有更大的优势。该药的主要副作用是骨、关节、肌肉疼痛，但多数患者可耐受而不需减量或停药，极少数病人的疼痛随剂量加大而加剧，减量可减轻，解热镇痛剂可减轻疼痛症状。
, http://www.100md.com
甲异靛治疗CML远期随访观察表明，单用甲异靛维持治疗，患者中数生存期与马利兰类似，低于单用羟基脲组及甲异靛联合α干扰素维持治疗组[4.5]。α干扰素治疗CML具有使多数患者取得血液学和细胞遗传学双重缓解的优势，使慢性期和生存期延长，这是CML其他传统化疗药物不可企及的。由于甲异靛在治疗CML方面有较好的临床疗效和安全性，且用法简单、费用低廉等，不失为一种较好的治疗方法。
参考文献
1 甲异靛Ⅲ期临床协作组. 甲异靛治疗慢性粒细胞白血病Ⅲ期临床观察. 中华血液学杂志, 1997;2:69
2 张之南(主编). 血液病诊断及疗效标准. 天津:天津科学技术出版社, 1991:193
3 钱林生. 慢性粒细胞白血病几种预后因素探讨. 实用内科杂志, 1993;13:529
4 万岁桂,钱林生,米桂祥,等. 基因重组α干扰素治疗48例慢性粒细胞白血病的临床观察. 中华血液学杂志, 1996;7:344
5 Hehlmann R,Heimpel H,Hasford J,et al. Randomized comparison of busnlfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia:prolongation of survial by hydroxyurea. Blood, 1993;82:398
(收稿：1999—10—05 修回：1999—11—04), http://www.100md.com