血清骨唾液酸蛋白的生物变异性研究
作者：李裕明 HW.Woitge R.Ziegler MJ.Seibel
单位：430022 武汉，同济医科大学附属协和医院内分泌科(李裕明)；德国海德堡大学医学院内科Ⅰ医院(HW.Woitge,R.Ziegler,MJ.Seibel)
关键词：骨唾液酸蛋白；年龄；天-天变异性；生物周期
中国骨质疏松杂志990402 摘要 目的 骨唾液酸蛋白(Bone sialoprotein,简称BSP)是由成骨细胞分泌的一种非胶原蛋白质，反映骨转换和骨形成的指标。最近研究认为：血清BSP浓度可反映破骨细胞活性和骨吸收过程，也可能是一个骨吸收指标。本实验测定了血清BSP在人体内的生物变异性。方法 采用RIA法测定了290例不同性别和年龄的正常人血清BSP的正常值，血清BSP的天-天变异性及24 h生物周期。 结果 在儿童组血清BSP正常水平明显高于成人组，其最高值在新生儿期和青春期。绝经后妇女其血清浓度比绝经前妇女水平明显升高(P<0.05)。血清BSP在每天同一时间的波动范围在7.3%至17.7%(平均11.7%)。24 h内有一个明显的生物周期性变化，表现为峰值在凌晨4～8时，然后逐渐下降直到午后14时为最低。其生物周期的最大波幅为±20%，(平均血浓度为10.5 ng/ml)。 结论 血清BSP反映了骨转换的生理变化与年龄有明显相关性，其血清水平24 h内有一个明显的生物周期，而天与天之间变异性较小。
, http://www.100md.com
Biological variability of serum immunoreactive bone sialoprotein
Li Yuming1 H.W.Woitge2, R.Ziegler2 and M.J.Seibel2
1 Xiehe Hospital,Tongji Medical University, Wuhan 430022,China
2 Department of Internal Medicine I.Dept.of Endocrinology and Metabolism,University of Heidelberg,Germany
Abstract Objective Serum immunoreactive bone sialoprotein(sBSP) accounts for approximately 10% of the non-collagenous proteins of bone.Recent findings suggest that its serum concentrations reflect processes linked to osteoclast activity and bone resorption. Methods In order to determine the biological variability of serum BSP,the following studies have been performed:i)measurements of serum BSP in different genders and age groups in healthy subjects(n=290);ii)day-to-day variation(n=9);and iii)diurnal variation(n=10).Serum BSP values were quantified using a newly developed polyclonal RIA for human BSP.Results Serum BSP levels were significantly higher in children and adolescents,with highest values during early childhood and during puberty.In postmenopausal women,serum BSP levels were significantly higher, compared with premenopausal women(P<0.05).Day-to-day variability ranged between 7.3 and 17.7%(mean:11.7%).Diurnal variation showed a peak between 04:00 and 08:00 a.m., followed by a steady decline until noon.The maximum amplitude of this diurnal change was approximately ±20%(mean BSP concentraton 10.5 ng/ml).Conclusions Serum BSP concentrations indicate increased bone turnover soon after the menopause,reflect the pubertal growth spurt,show little day-to-day variability.and exhibit significant diurnal variation.
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Key words Bone sialoprotein (BSP) Age Day-to-day variation Diurnal variation
骨唾液酸蛋白(Bone sialoprotein,简称BSP)是一个大的糖基化和磷酸化蛋白质，其平均分子量是70～80 kDa(蛋白质部分34 kDa)，其含量约占骨细胞外基质中非胶质蛋白质的5%～10%[1]。大量的BSP主要存在于活性成骨细胞内，在成牙质细胞和破骨细胞中也有少量BSP[2]。与其他非胶质蛋白质比较，BSP的组织分布相对局限，其蛋白质或它的mRNA主要分布在矿化组织(如骨、牙齿)和钙化的软骨与骨的交界区。另外，BSP的相关免疫活性也能够在胎盘滋养层和血小板中被测出[3]。
BSP中含有一个精-甘-天(门)冬(RGD)氨基酸结构，这种结构具有细胞连接作用。通过BSP的这个结构可提高成骨细胞和破骨细胞附着于基质表面的能力，并优先连接到胶质的α2链上[4]。
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BSP的功能目前还没有完全搞清楚，离体研究显示：BSP可刺激羟磷灰石的合成，并可提高破骨细胞介导的骨分解过程[5]，因此，认为BSP在细胞基质的粘附过程和矿化组织细胞外基质的细胞有机化方面具有重要作用。地塞米松可刺激BSP的表达，而1，25(OH)2 D3可抑制其表达。
利用放射免疫方法可在人体体液中(如血液，关节腔液)测定到BSP。为了了解血清BSP在正常人群的正常值及生物变异性，我们进行了以下研究。
1 材料与方法
1.1 研究对象
1.1.1 年龄和性别
236例健康成人，年龄20～82岁，全部病例来源于德国海德堡大学医学院内分泌医院及儿童医院门诊病人，入选前全部病例均排除了各种骨代谢性疾病(如骨质疏松症，甲状旁腺机能亢进症，Paget's病，肿瘤骨转移等)，未使用过可影响骨代谢的药品。其中，男性74例，年龄21～81岁，平均48.7±15.2岁。绝经前女性91例，年龄20～52岁，平均35.3±8.5岁。绝经后女性71例，年龄43～82岁，平均62.3±10.2岁。
, 百拇医药
54例健康儿童，年龄0～19岁，平均8.6±6.9岁，男：女=22:32。
1.1.2 天-天变异
9例健康成人，年龄23～39岁，男：女=4:5，连续10天每天中午12时抽血测定血清BSP。
1.1.3 生物周期
10例健康成人，年龄23～39岁，男：女=5：5。在一天中的8：00，10：00，12：00，14：00，16：00，1：00，10：00，24：00，4：00，8：00等10个时间点抽血测定血清BSP。
1.2 标本的处理
血液在指定时间采集后，在室温下放置30～45分钟，使血液完全凝固，然后在4℃ 3000/min条件下离心15 min，取出血清于Nunc试管中于—80℃冰箱保存直至测定。
, 百拇医药
1.3 血清BSP的测定
血清BSP免疫活性的测定由德国Immunodiagnostik公司提供试剂盒(RIA法)[6]。方法简述如下：100μl 125I标记的BSP(1.5 ng/ml)和100μl鸡抗人BSP抗体(1：200)分别加入同样容积的血清标本、对照和标准液中，在4℃环境中孵化24 h，然后加入100μl的第二抗体(抗鸡IgY)，在4℃环境中继续孵化2 h，将抗体结合后的免疫复合物在2000g条件下离心10分钟,丢弃上清液，其沉积物用250 μl缓冲液清洗后再离心10分钟(2000g)，然后，放于γ-计数器中测定1分钟，结果通过标准曲线来计算。
所有结果用t检验进行统计学分析。
2 结果
2.1 年龄和性别的影响
, 百拇医药
通过对236例健康成人测定，其血清BSP的正常范围为11.2±4.7 ng/ml(平均值为10.5 ng/ ml)。在儿童组，血清BSP为30.8±19.4 ng/ml(平均23.6 ng/ml)明显高于成人组(P<0.001)(表1)。血清BSP的最高值在新生儿期和青春期(图1)。在绝经后妇女，血清BSP与年龄比较无相关性(r=0.01)，在绝经前妇女，其血清BSP与年龄比较呈负相关(r=-0.4)且绝经后妇女血清BSP明显高于绝经前妇女，(9.2±4.9 vs 7.3±3.3，P<0.05)。在男性，其血清BSP高于绝经前妇女(9.3±6.0 vs 7.3±3.3，P<0.05)，但与绝经后妇女比较没有显著性改变。在男性组，血清BSP与年龄比较没有相关性(r=0.2)。
图1 血清BSP在儿童组的分布情况
表1 年龄对血清BSP的影响
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n
年龄
sBSP(ng/ml)
儿童
54
8.6±6.9
30.1±19.3*
男性
74
48.7±15.2
9.3±6.0
绝经前女性
, 百拇医药 91
35.3±8.5
7.3±3.3
绝经后女性
71
62.3±10.2
9.2±4.9
注：与成人比较*P<0.01
2.2 天-天变异性
血清BSP个体的天-天变化波动振幅为7.3%至17.7%之间，平均11.7%(图2)。
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图2 血清BSP的天-天变异性(个体值)
2.3 生物周期性
血清BSP显示有一明显的生理周期性改变，凌晨4时至8时水平达最高峰，然后逐渐下降至午后14时左右为最低值。最大被动范围在±20%，平均血清浓度为10.5 ng/ml,(图3)。
图3 血清BSP的生物周期性变化
3 讨论
骨唾液酸蛋白(BSP)是一种细胞基质中的非胶质蛋白质，与其它非胶质蛋白质比较，BSP的组织分布相对较局限，主要分布在骨和牙齿以及钙化的软骨与骨的交界处，虽然BSP不只是仅分布在骨组织中，但血BSP仍可作为一个非常有潜力的反映骨转换的骨代谢指标。在国外，血清免疫活性的BSP水平已经被作为一个新的骨吸收代谢指标用于临床研究。在一些骨代谢性疾病，如多发性骨髓瘤(MM)无症状或良性甲状旁腺机能亢进症(PHPT)。Paget病，以及骨转移瘤病人，血清BSP水平明显升高[7]。据最新研究显示，在原发性乳腺癌病人，血清BSP升高可提示早期骨转移，Diel通过对388例乳腺癌病人研究表明，血清BSP浓度高于24 ng/ml的病人比血清BSP浓度低于24 ng/ml的病人肿瘤骨转移的发病率高94倍[8]。
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大多数骨代谢生化指标，如骨钙素(OC)，骨特异性碱性磷酸酶(BAP)，尿吡啶酚(Pyr)，脱氧吡啶酚(Dpyr)都显示一个明显的年龄相关性[9，10]。即在儿童和青年时期其血清水平明显高于成人。本研究显示，血清BSP水平在儿童期高于成人约2倍以上，在新生儿期和青春期出现两个明显的高峰值，说明在这时期人的骨转换速度最高，在青春期后，血清浓度逐渐回复到成人水平，这与其他骨代谢指标结果一样。长期以来，骨代谢指标一直是作为儿童青春期发育障碍的临床诊断依据和对这类病人进行激素治疗的疗效观察指标，并且利用骨代谢指标可以估价儿童的骨生长发育速度。本研究提示，血清BSP在儿童骨生长发育障碍诊断及治疗方面具有重要的临床使用价值。
在成人，年龄对血清BSP水平的影响不明显。在女性，月经状况对血清浓度具有明显影响。本文显示，在绝经后妇女其血清BSP水平明显高于绝经前妇女。这主要是由于绝经后妇女体内雌激素水平明显下降而对骨吸收作用抑制减弱，导致骨吸收过程增强，最后导致整个骨转换过程增强所致。
, 百拇医药
骨生化代谢指标具有明显的生物周期已被许多研究证实，如脱氧吡啶酚(Dpyr)，Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(NTX)，Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(CTX)等[11]。在本研究中，血清BSP也表现出一个明显的生物周期性，即凌晨4时至8时血清水平为最高，然后出现持续性下降至午后14时左右为最低。但血清BSP的天-天变异性较小，每天同一时刻平均血清浓度变化为11.7%，变化不是很明显。骨代谢指标生物变异性的机理还不清楚，估计与体内激素调节有关，一些影响骨代谢的激素，如甲状旁腺素PTH，糖皮质激素都存在明显的生物周期。通过骨代谢指标生物变异性的了解，在临床研究中可避免因生物变异性而导致的检查误差。
作者简介：李裕明，1962年出生。1985年毕业于同济医科大学。1996～1998在德国海德堡大学从事骨质疏松症方面的研究，获博士学位。现为同济医科大学协和医院内分泌科主治医师、讲师
参考文献
, http://www.100md.com
1 Fisher LW,Whitson SW,Avioli LW,et al.Matrix sialoproteins of developing bone.J Biol Chem,1983,258:12723.
2 Bellahcene A,Merville MP,Castronovo VTI.Expression of bone sialoprotein,a bone matrix protein in human breast cancer.Cancer Res,1994,54:2823.
3 Chenu C,Delmas PD.Platelets contribute to circulating levels of bone sialoprotein in human.J Bone Miner Res,1992,7:47.
4 Fujisawa R,Nodasaka Y,Kuboki Y.Further characterization of interaction between bone sialoprotein and the collagen.Calcif Tissue Int,1995,56:140.
, http://www.100md.com
5 Ross FP,Chappel J,Alvarez JI,et al.Interactions between the bone matrix proteins osteopontin and bone sialoprotein and the osteoclast integrin alpha v beta 3 potentiate bone resorption.J Biol Chem,1993,268:9901.
6 Karmatschek M,Maier I,Seibel MJ,et al.Improved purification of human bone sialoprotein and development of a homologous radioimmunoassay.Clin Chem,1997,43: 2076.
7 Seibel MJ,Woitge HW,Pecherstorfer M,et al.Serum immunoreactive bone sialoprotein as a new marker of bone turnover in metabolic and malignant bone disease.J Clin Endocrinol Metab,1996,81:3289.
, 百拇医药
8 Diel IJ,Solomayer EF,Costa SD,et al.Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment.New Engl J Med,1998,339:357.
9 Magnusson P,Hager A,Larsson L.Serum osteocalcin and bone and liver alkaline phosphatase isoforms in healthy children and adolescents.Pediatr Res,1995,38:955.
10 Fujimoto S,Kubo T,Tanaka H,et al.Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline in healthy children and children with growth hormone deficiency.J Clin Endocrinol Metab,1995,80:1922.
11 Ju HS,Leung S,Brown B,et al.Comparison of analytical performance and biological variability of three bone resorption assays.Clin Chem,1997,43:1570., 百拇医药
单位：430022 武汉，同济医科大学附属协和医院内分泌科(李裕明)；德国海德堡大学医学院内科Ⅰ医院(HW.Woitge,R.Ziegler,MJ.Seibel)
关键词：骨唾液酸蛋白；年龄；天-天变异性；生物周期
中国骨质疏松杂志990402 摘要 目的 骨唾液酸蛋白(Bone sialoprotein,简称BSP)是由成骨细胞分泌的一种非胶原蛋白质，反映骨转换和骨形成的指标。最近研究认为：血清BSP浓度可反映破骨细胞活性和骨吸收过程，也可能是一个骨吸收指标。本实验测定了血清BSP在人体内的生物变异性。方法 采用RIA法测定了290例不同性别和年龄的正常人血清BSP的正常值，血清BSP的天-天变异性及24 h生物周期。 结果 在儿童组血清BSP正常水平明显高于成人组，其最高值在新生儿期和青春期。绝经后妇女其血清浓度比绝经前妇女水平明显升高(P<0.05)。血清BSP在每天同一时间的波动范围在7.3%至17.7%(平均11.7%)。24 h内有一个明显的生物周期性变化，表现为峰值在凌晨4～8时，然后逐渐下降直到午后14时为最低。其生物周期的最大波幅为±20%，(平均血浓度为10.5 ng/ml)。 结论 血清BSP反映了骨转换的生理变化与年龄有明显相关性，其血清水平24 h内有一个明显的生物周期，而天与天之间变异性较小。
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Biological variability of serum immunoreactive bone sialoprotein
Li Yuming1 H.W.Woitge2, R.Ziegler2 and M.J.Seibel2
1 Xiehe Hospital,Tongji Medical University, Wuhan 430022,China
2 Department of Internal Medicine I.Dept.of Endocrinology and Metabolism,University of Heidelberg,Germany
Abstract Objective Serum immunoreactive bone sialoprotein(sBSP) accounts for approximately 10% of the non-collagenous proteins of bone.Recent findings suggest that its serum concentrations reflect processes linked to osteoclast activity and bone resorption. Methods In order to determine the biological variability of serum BSP,the following studies have been performed:i)measurements of serum BSP in different genders and age groups in healthy subjects(n=290);ii)day-to-day variation(n=9);and iii)diurnal variation(n=10).Serum BSP values were quantified using a newly developed polyclonal RIA for human BSP.Results Serum BSP levels were significantly higher in children and adolescents,with highest values during early childhood and during puberty.In postmenopausal women,serum BSP levels were significantly higher, compared with premenopausal women(P<0.05).Day-to-day variability ranged between 7.3 and 17.7%(mean:11.7%).Diurnal variation showed a peak between 04:00 and 08:00 a.m., followed by a steady decline until noon.The maximum amplitude of this diurnal change was approximately ±20%(mean BSP concentraton 10.5 ng/ml).Conclusions Serum BSP concentrations indicate increased bone turnover soon after the menopause,reflect the pubertal growth spurt,show little day-to-day variability.and exhibit significant diurnal variation.
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Key words Bone sialoprotein (BSP) Age Day-to-day variation Diurnal variation
骨唾液酸蛋白(Bone sialoprotein,简称BSP)是一个大的糖基化和磷酸化蛋白质，其平均分子量是70～80 kDa(蛋白质部分34 kDa)，其含量约占骨细胞外基质中非胶质蛋白质的5%～10%[1]。大量的BSP主要存在于活性成骨细胞内，在成牙质细胞和破骨细胞中也有少量BSP[2]。与其他非胶质蛋白质比较，BSP的组织分布相对局限，其蛋白质或它的mRNA主要分布在矿化组织(如骨、牙齿)和钙化的软骨与骨的交界区。另外，BSP的相关免疫活性也能够在胎盘滋养层和血小板中被测出[3]。
BSP中含有一个精-甘-天(门)冬(RGD)氨基酸结构，这种结构具有细胞连接作用。通过BSP的这个结构可提高成骨细胞和破骨细胞附着于基质表面的能力，并优先连接到胶质的α2链上[4]。
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BSP的功能目前还没有完全搞清楚，离体研究显示：BSP可刺激羟磷灰石的合成，并可提高破骨细胞介导的骨分解过程[5]，因此，认为BSP在细胞基质的粘附过程和矿化组织细胞外基质的细胞有机化方面具有重要作用。地塞米松可刺激BSP的表达，而1，25(OH)2 D3可抑制其表达。
利用放射免疫方法可在人体体液中(如血液，关节腔液)测定到BSP。为了了解血清BSP在正常人群的正常值及生物变异性，我们进行了以下研究。
1 材料与方法
1.1 研究对象
1.1.1 年龄和性别
236例健康成人，年龄20～82岁，全部病例来源于德国海德堡大学医学院内分泌医院及儿童医院门诊病人，入选前全部病例均排除了各种骨代谢性疾病(如骨质疏松症，甲状旁腺机能亢进症，Paget's病，肿瘤骨转移等)，未使用过可影响骨代谢的药品。其中，男性74例，年龄21～81岁，平均48.7±15.2岁。绝经前女性91例，年龄20～52岁，平均35.3±8.5岁。绝经后女性71例，年龄43～82岁，平均62.3±10.2岁。
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54例健康儿童，年龄0～19岁，平均8.6±6.9岁，男：女=22:32。
1.1.2 天-天变异
9例健康成人，年龄23～39岁，男：女=4:5，连续10天每天中午12时抽血测定血清BSP。
1.1.3 生物周期
10例健康成人，年龄23～39岁，男：女=5：5。在一天中的8：00，10：00，12：00，14：00，16：00，1：00，10：00，24：00，4：00，8：00等10个时间点抽血测定血清BSP。
1.2 标本的处理
血液在指定时间采集后，在室温下放置30～45分钟，使血液完全凝固，然后在4℃ 3000/min条件下离心15 min，取出血清于Nunc试管中于—80℃冰箱保存直至测定。
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1.3 血清BSP的测定
血清BSP免疫活性的测定由德国Immunodiagnostik公司提供试剂盒(RIA法)[6]。方法简述如下：100μl 125I标记的BSP(1.5 ng/ml)和100μl鸡抗人BSP抗体(1：200)分别加入同样容积的血清标本、对照和标准液中，在4℃环境中孵化24 h，然后加入100μl的第二抗体(抗鸡IgY)，在4℃环境中继续孵化2 h，将抗体结合后的免疫复合物在2000g条件下离心10分钟,丢弃上清液，其沉积物用250 μl缓冲液清洗后再离心10分钟(2000g)，然后，放于γ-计数器中测定1分钟，结果通过标准曲线来计算。
所有结果用t检验进行统计学分析。
2 结果
2.1 年龄和性别的影响
, 百拇医药
通过对236例健康成人测定，其血清BSP的正常范围为11.2±4.7 ng/ml(平均值为10.5 ng/ ml)。在儿童组，血清BSP为30.8±19.4 ng/ml(平均23.6 ng/ml)明显高于成人组(P<0.001)(表1)。血清BSP的最高值在新生儿期和青春期(图1)。在绝经后妇女，血清BSP与年龄比较无相关性(r=0.01)，在绝经前妇女，其血清BSP与年龄比较呈负相关(r=-0.4)且绝经后妇女血清BSP明显高于绝经前妇女，(9.2±4.9 vs 7.3±3.3，P<0.05)。在男性，其血清BSP高于绝经前妇女(9.3±6.0 vs 7.3±3.3，P<0.05)，但与绝经后妇女比较没有显著性改变。在男性组，血清BSP与年龄比较没有相关性(r=0.2)。
图1 血清BSP在儿童组的分布情况
表1 年龄对血清BSP的影响
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n
年龄
sBSP(ng/ml)
儿童
54
8.6±6.9
30.1±19.3*
男性
74
48.7±15.2
9.3±6.0
绝经前女性
, 百拇医药 91
35.3±8.5
7.3±3.3
绝经后女性
71
62.3±10.2
9.2±4.9
注：与成人比较*P<0.01
2.2 天-天变异性
血清BSP个体的天-天变化波动振幅为7.3%至17.7%之间，平均11.7%(图2)。
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图2 血清BSP的天-天变异性(个体值)
2.3 生物周期性
血清BSP显示有一明显的生理周期性改变，凌晨4时至8时水平达最高峰，然后逐渐下降至午后14时左右为最低值。最大被动范围在±20%，平均血清浓度为10.5 ng/ml,(图3)。
图3 血清BSP的生物周期性变化
3 讨论
骨唾液酸蛋白(BSP)是一种细胞基质中的非胶质蛋白质，与其它非胶质蛋白质比较，BSP的组织分布相对较局限，主要分布在骨和牙齿以及钙化的软骨与骨的交界处，虽然BSP不只是仅分布在骨组织中，但血BSP仍可作为一个非常有潜力的反映骨转换的骨代谢指标。在国外，血清免疫活性的BSP水平已经被作为一个新的骨吸收代谢指标用于临床研究。在一些骨代谢性疾病，如多发性骨髓瘤(MM)无症状或良性甲状旁腺机能亢进症(PHPT)。Paget病，以及骨转移瘤病人，血清BSP水平明显升高[7]。据最新研究显示，在原发性乳腺癌病人，血清BSP升高可提示早期骨转移，Diel通过对388例乳腺癌病人研究表明，血清BSP浓度高于24 ng/ml的病人比血清BSP浓度低于24 ng/ml的病人肿瘤骨转移的发病率高94倍[8]。
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大多数骨代谢生化指标，如骨钙素(OC)，骨特异性碱性磷酸酶(BAP)，尿吡啶酚(Pyr)，脱氧吡啶酚(Dpyr)都显示一个明显的年龄相关性[9，10]。即在儿童和青年时期其血清水平明显高于成人。本研究显示，血清BSP水平在儿童期高于成人约2倍以上，在新生儿期和青春期出现两个明显的高峰值，说明在这时期人的骨转换速度最高，在青春期后，血清浓度逐渐回复到成人水平，这与其他骨代谢指标结果一样。长期以来，骨代谢指标一直是作为儿童青春期发育障碍的临床诊断依据和对这类病人进行激素治疗的疗效观察指标，并且利用骨代谢指标可以估价儿童的骨生长发育速度。本研究提示，血清BSP在儿童骨生长发育障碍诊断及治疗方面具有重要的临床使用价值。
在成人，年龄对血清BSP水平的影响不明显。在女性，月经状况对血清浓度具有明显影响。本文显示，在绝经后妇女其血清BSP水平明显高于绝经前妇女。这主要是由于绝经后妇女体内雌激素水平明显下降而对骨吸收作用抑制减弱，导致骨吸收过程增强，最后导致整个骨转换过程增强所致。
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骨生化代谢指标具有明显的生物周期已被许多研究证实，如脱氧吡啶酚(Dpyr)，Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(NTX)，Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(CTX)等[11]。在本研究中，血清BSP也表现出一个明显的生物周期性，即凌晨4时至8时血清水平为最高，然后出现持续性下降至午后14时左右为最低。但血清BSP的天-天变异性较小，每天同一时刻平均血清浓度变化为11.7%，变化不是很明显。骨代谢指标生物变异性的机理还不清楚，估计与体内激素调节有关，一些影响骨代谢的激素，如甲状旁腺素PTH，糖皮质激素都存在明显的生物周期。通过骨代谢指标生物变异性的了解，在临床研究中可避免因生物变异性而导致的检查误差。
作者简介：李裕明，1962年出生。1985年毕业于同济医科大学。1996～1998在德国海德堡大学从事骨质疏松症方面的研究，获博士学位。现为同济医科大学协和医院内分泌科主治医师、讲师
参考文献
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1 Fisher LW,Whitson SW,Avioli LW,et al.Matrix sialoproteins of developing bone.J Biol Chem,1983,258:12723.
2 Bellahcene A,Merville MP,Castronovo VTI.Expression of bone sialoprotein,a bone matrix protein in human breast cancer.Cancer Res,1994,54:2823.
3 Chenu C,Delmas PD.Platelets contribute to circulating levels of bone sialoprotein in human.J Bone Miner Res,1992,7:47.
4 Fujisawa R,Nodasaka Y,Kuboki Y.Further characterization of interaction between bone sialoprotein and the collagen.Calcif Tissue Int,1995,56:140.
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5 Ross FP,Chappel J,Alvarez JI,et al.Interactions between the bone matrix proteins osteopontin and bone sialoprotein and the osteoclast integrin alpha v beta 3 potentiate bone resorption.J Biol Chem,1993,268:9901.
6 Karmatschek M,Maier I,Seibel MJ,et al.Improved purification of human bone sialoprotein and development of a homologous radioimmunoassay.Clin Chem,1997,43: 2076.
7 Seibel MJ,Woitge HW,Pecherstorfer M,et al.Serum immunoreactive bone sialoprotein as a new marker of bone turnover in metabolic and malignant bone disease.J Clin Endocrinol Metab,1996,81:3289.
, 百拇医药
8 Diel IJ,Solomayer EF,Costa SD,et al.Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment.New Engl J Med,1998,339:357.
9 Magnusson P,Hager A,Larsson L.Serum osteocalcin and bone and liver alkaline phosphatase isoforms in healthy children and adolescents.Pediatr Res,1995,38:955.
10 Fujimoto S,Kubo T,Tanaka H,et al.Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline in healthy children and children with growth hormone deficiency.J Clin Endocrinol Metab,1995,80:1922.
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