先天性QT延长综合征的遗传学基础及临床意义
作者：耿茜 曹克将 张寄南
单位：南京医科大学第一附属医院心血管病研究所；心内科(南京 210029)
关键词：
中国心脏起博与心电生理杂志990418 先天性QT延长综合征(LQT)是一种常染色体遗传性疾病，基本特征为心肌细胞复极化异常，心电图上表现为QT间期延长，有时伴T波改变(切迹或双向和T波不断的变化)和明显的U波。临床上LQT易致各种心律失常，尤其是严重的室性心动过速，如尖端扭转性室性心动过速(Torsade de pointes,TdP)，使运动相关性晕厥和心脏猝死的发生率大大增加。
LQT具有遗传异质性，目前已知6种LQT(LQT1～6)的变异位点为常染色体显性遗传，其中5种已在染色体上定位，4种已确定相关的代表基因。有一部分散发型LQT1呈现隐性遗传方式，KVLQT1(一种心脏钾通道基因)突变基因携带者只有在外界因素干预下才可产生TdP，如低钾血症等。
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LQT多见于女性，其遗传方式并不完全遵循孟德尔遗传法则[1]。无关人类白细胞抗原(HLA)单倍体基因分析结果表明：LQT患者与正常人相比，其HLA-DR基因呈非随机分布，DR2对患者(尤其男性)具有保护效应；而DR7则增加LQT发病危险性，因此LQT可能受6号和11号染色体上HLA-DR基因的影响而产生性别差异。单倍型DNA分析结果显示所有的家族具有相同的单倍型，因此提示可能存在基础基因(founder gene)，而各种基因调节因子均影响LQT基础基因的表达，最终产生各种不同的表现型，如HLA与患病性别差异等。
1 心脏钾通道基因KVLQT1与LQT1
LQT1相关基因KVLQT1定位于染色体11P15.5，利用多点连锁分析提示LQT1位点在11号染色体D11S922与D11S1338之间[2]，单倍体分析技术将此位点更精确到D11S1318至D11S1323之间[3]，长度约为7 cM，与HRAS(Harvey ras-1 gene)仅相距5 cM，两者紧密连锁。早在1991年，Keating[4]就发现在某些北欧LQT家族的后裔中，LQT表现型与HRAS密切相关，这为临床上早期诊断提供了线索。有研究发现ras蛋白具有调节心肌K+通道的作用，但相关家族成员中并未发现有HRAS基因的突变，因此认为KVLQT1并非HRAS，仅是与HRAS位点相邻近[4]。
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LQT1代表基因产物为K+通道(Iks，缓慢激活的迟缓整流K+电流)。Iks通道由α、β两个亚单位组成。KVLQT1基因编码Iks α单位，其结构特点为：由S1-S6六个跨膜域组成，通道孔(pore)位于S5和S6之间，C端构成约60%的通道。KVLQT1基因突变是导致LQT1中主要类型Romano-Ward syndrome(RWS)的最常见原因。对20个RWS家族用PCR-SSCP技术分析发现存在有16种错义突变位点，其中11种为新发现的。15种突变位点位于跨膜域S2-S3、S4-S5、P和S6。包括Gly216Arg转换[5]和Ala212Val突变[6]，其临床症状和猝死发生率较高，分别为58%和24%；相反，另一Arg555Cys突变位于C末端，其QT间期延长程度、临床症状和猝死发生率均显著低于前一组，分别为16%和5%，称为“顿挫型LQT”[7]，并且心脏事件多由影响心室复极化的药物所诱发。
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Hmink β亚单位(hmink minimal potassium channel)作为辅助蛋白与α亚单位装配来调节通道动力学过程并加强其稳定性。最近研究发现KCNE1基因编码hmink[8]与KVLQT1编码的α亚单位组合成完整的Iks通道。已证实的2种错义突变位点：S74L、D76N均可减弱Iks通道的电压依赖性，加速通道失活。另外D76N hmink还具有强烈的负向或丧失功能(dominant-negateve)效应。最近有人将hmink基因变异所致的LQT归类为LQT5。
Iks电流是Ⅲ类抗心律失常药物的靶点，钾通道开放剂如Nicorandil可改善LQT1的复极化异常。
基因组印记(imprinting)是指配子或合子胚胎期染色体修饰，其结果导致子代体细胞对亲代某一方等位基因的优先表达。KVLQT1横跨P57KIP2与IGF2(两种人类印记基因)之间的大部区域，同样被印记。缺乏双亲原始效应的LQT患者源于靶组织——心肌组织印记的相对缺如[9]。
, 百拇医药
对日本13个RWS家系应用位于11P15.5上的2个DNA marker(其一为HRAS)进行基因连锁分析证实日本人患RWS者具有KVLQT1基因变异位点，且呈遗传异质性[10，11]。而对一中国家族的14位成员分析结果则持否定意见[12]。
2 心脏钾通道基因HERG与LQT2
LQT2相关基因HERG位于7q35-36(D7S483)之间，编码另一种K+通道——Ikr(快速激活延迟整流K+电流)。Northern杂交提示心肌中HERG表达丰富。HERG电流为选择性K+电流，除极到0 mV以上时减弱，由细胞外K+激活，可被镧(lanthanum)阻断[13]。有趣的是HERG电流不被特征性阻断心肌Ikr的药物所阻断，表明HERG蛋白组成Ikr通道中另外还存在有药物敏感性亚单位。
, 百拇医药
HERG基因具有多种变异，包括基因内缺失、splice-donor突变、错义突变。单一核苷酸替代T1961G导致编码蛋白质孔区域Ile593Arg变异[14]，从而改变K+离子选择性和通透性，使HERG功能丧失。另外G到A替换使环核苷酸结合域中高度保守的丙氨酸变为甲硫氨酸(V822M)[15]。1681位点上的G到A变换使得S5区域中高度保守的Ala561Thr变异，并且在体表ECG左胸导联上可见典型的双向T波[16]，有助于临床诊断。
临床研究表明提高血清K+浓度可纠正LQT2病人心肌细胞复极间期、T波形态、QT间期与心动周期之比(QT/RR)以及QT离散度等方面的异常。因此基因监测确定的与7号染色体相关的LQT患者可采取补钾治疗[17]。
3 心脏钠通道基因SCN5A与LQT3
, 百拇医药
LQT3相关基因为SCN5A，编码电压门控性心肌Na+通道。SCN5A位于3p21-24(D3S1100)，整个基因由28个外显子组成，约有80kb，目前应用PCR反应可扩增出所有的外显子[18]。
SCN5A基因内缺失、基因错义突变均可延迟Na+通道的快速失活，或改变其电压依赖的失活特性。IB类抗心律失常药物如美西律、利多卡因均可阻断突变的通道，突变通道亲和力不变，但延迟开放(late opening)，使得校正QT间期(QTc)明显缩短，并且在低浓度(15～20 mM)水平即可产生抑制作用[19]。而对LQT1和LQT2只具有轻度缩短QTc的作用。
4 其他离子通道基因
LQT4目前所知较少，仅发现其相关基因位点在4q25-7。Kimura对一个同时患有LQT和FSHD的家族调查发现FSHD基因变异位点在4q35-ter，推测这两种疾病可能在染色体4q上相关联[20]。
, 百拇医药
Anderson's综合征是一种遗传性通道疾病，由于同时累及骨骼肌Na+通道和心肌K+通道，所以临床常表现有LQT，甚至LQT是唯一的临床征象，因此很易与遗传性LQT混淆。
LQT的致病基因、分子机制及可能的特异性治疗方法见附表。
附表 LQT的致病基因、分子机制及可能的特异性治疗方法 类别
遗传类型
基因位点
代表基因
靶蛋白
分子机制
治疗
, 百拇医药
LQT1
常染色体显性
11p15.5
KVLQT1
K+通道(Iks)α亚单位
主要功能丢失
钾通道开放剂?
Ⅲ类抗心律失常药
LQT1
常染色体隐性
不清楚
不清楚
, 百拇医药
不清楚
不清楚
不清楚
LQT2
常染色体显性
7q35-36
HERG
K+通道(Ikr)
主要功能丢失
升高血钾浓度
LQT3
常染色体显性
, 百拇医药
3q21-24
SCN5A
Na+通道α亚单位
功能增益
钠通道阻断剂
(如慢心律)
LQT4
常染色体显性
4q25-27
不清楚
不清楚
不清楚
, 百拇医药
不清楚
LQT5
常染色体显性
21q22
KCNE1(mink)
K+通道(Iks)β亚单位
主要功能丢失
钾通道开放剂?
LQT6
常染色体显性
不清楚
不清楚
, 百拇医药
不清楚
不清楚
不清楚
5 分子学技术在LQT诊断中的意义
随着对LQT基因变异研究的深入，诊断标准也逐渐由原来单纯临床诊断向临床诊断(表现型)与分子诊断(基因型)相结合过渡。临床上根据心电图表现、有无晕厥病史和猝死的家族史为病人打分，分数越高者LQT的可能性越大。目前DNA技术在对LQT的诊断中占据越来越重要的位置，QTc正常并不能排除LQT。实际上临床上对近50%家族成员的诊断均不确定，存在假阴性和假阳性。事实上表现型为假阴性或难以确定的LQT患者，携带的基因对临床事件发生的危险性更具预见性；另外临床诊断假阳性的人会产生不必要的心理负担和不恰当的治疗。因此在LQT家族的相当一部分亲属中，分子学诊断将提供更多的信息。然而由于LQT具有明显的遗传异质性，所以全面检出LQT基因缺陷似乎仍很困难[21]。
, 百拇医药
6 展望
针对常染色体显性遗传LQT和常染色体隐性遗传LQT的基因尚需进一步确定，而其他类型的心律失常如获得性LQT、特发性室性心律失常或心室颤动的基因仍有待克隆。三类LQT基因的发现为相关领域的研究打开了大门。
6.1 进一步揭示KVLQT1/Mink、HERG及SCN5A通道的分子特征和电生理学特性对确定离子通道的功能域以及不同抗心律失常药物作用区域极其重要。
6.2 LQT相关基因突变的生物物理学特性以及对临床表型与内在基因型相关性的研究将为临床鉴别诊断、LQT病人晕厥和猝死发生风险度的评估提供更多的参数。
6.3 利用X线立体成像技术、核磁共振(MRI)及其他方法揭示SCN5A、HERG和KVLQT1/Mink蛋白的三维立体结构将有助于新的抗心律失常药物的研制。同时，美西律、调整血K+浓度及其他目前已具备的药物等治疗方法也应在其他LQT病人中行验证性应用。
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6.4 尽管美西律可缩短LQT3病人的QTc，而提高血K+浓度对LQT2病人的QTc也有缩短作用，但这些治疗方法是否可降低LQT病人晕厥和猝死的发生仍是个疑问，因此似乎有必要利用适当的动物模型来验证。
6.5 最后，LQT相关基因的电生理发现可揭示ECG上QT间期的延长，但却难以说明为什么QT延长会导致室性心律失常以及与此有关的晕厥、猝死的发生。从细胞和器官水平寻找可预测心源性猝死的分子本质，或是验证包括环境因素在内的其他危险因素对最终治愈危及生命的室性心律失常和猝死是至关重要的。
参考文献
1 Weitkamp LR,Moss AJ,Lewis RA,et al.Analysis of HLA and disease susceptibility:chromosome 6 genes and sex influence long QT phenotype.Am J Hum Genet,1994,55(6):1 230
, http://www.100md.com
2 Kainulainen K,Swan H,Miettinen H,et al.Linkage of the long QT syndrome to the short arm of chromosome 11:use of five highly polymorphic markers towards more detailed localization of the mutant gene.Hum Genet,1995,96(4):395
3 Dausse E,Denjoy I,Kahlem P,et al.Readjusting the localization of long QT syndrome gene on chromosome 11p15.CR Acad Sci Ⅲ,1995,318(8):879
4 Keating MT.Molecualr genetics of long QT syndrome.Soc Gen Physiol Ser,1995,50:53
, 百拇医药
5 Van-den-Berg MH,Wilde AA,Robles-de-medina EO,et al.The long QT syndrome:a novel missense mutation in the S6 region of the KVLQT1 gene.Hum genet,1997,100(3～4):356
6 de-Jager T,Corbett CH,Badenhorst JC,et al.Evidence of a long QT founder gene with varying phenotypic expressing in South African families.J Med Genet,1996,33(7):567
7 Donger C,Denjoy I,Berthet M,et al.KVLQT1 c-terminal missense mutation causes a forme fruste long-QT syndrome.Circulation,1997,96(9):2 778
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8 Splawski I,Tristani FM,Lehmann MH,et al.Mutations in the hminK gene cause long QT syndrome and suppress Iks function.Nat Genet,1997,17(3):338
9 Lee MP,Hu RJ,Johnson LA,et al.Human KVLQT1 gene shows tissue specific imprinting and encompasses Beckwith-Wiedemann syndrome chromosomal rearrangements.Nat Genet,1997,15(2):181
10 Nakahara K,Tanaka T,Nagai R,et al.Genetic linkage analyses of Romano-Ward syndrome (RWS) in Japanese families.Rinsho Byori,1995,43(4):353
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11 Tanaka T,Nakahara K,Kato N,et al.Genetic linkage analyses of Romano-Ward syndrome (RWS) in 13 Japanese families.Hum Genet,1994,94(4):380
12 Ko YL,Chen SA,Tang TK,et al.No evidence for linkage of long QT syndrome and chromosome 11p15.5 markers in a Chinese family:evidence for genetic heterogeneity.Hum Genet,1994,94(4):364
13 Sanguinetti MC,Jiang C,Curran ME,et al.A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia:HERG encodes the Iks potassium channel.Cell,1995,81(2):299
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14 Benson DW,Mackae CA,Vesely MR,et al.Missense mutation in the pore region of HERG causes familiar long QT syndrome.Circulation,1996,93(10):1 791
15 Satler CA,Walsh EP,Vesely MR,et al.Novel missense mutation in the cyclic nucleotide-binding domain of HERG causes long QT syndrome.Am J Med Genet,1996,65(1)27
16 Dausse E,Berthet M,Denjoy I,et al.A mutation in HERG associated with notched T waves in long QT syndrome.J Mol Cell Cardiol,1996,28(8):1 609
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17 Compton SJ,Lux RL,Ramsey MR,et al.Genetically defined therapy of inherited long QT syndrome:Correction of abnormal repolarization by potassium.Circulation,1996,94(5):1 018
18 Wang Q,Li Z,Shen J,et al.Genomic organization of the human SCN5A gene encoding the cardiac sodium channel.Genomics,1996,34(1):9
19 Wang DW,Yazawa K,Makita N,et al.Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels.J Clin Invest,1997,99(7):1 714
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20 Kimura T,Moriwaki T,Sawada J,et al.A family with facioscapulahumeral muscular dystrophy and heredity long QT syndrome.Rinsho Shinkeigaku,1997,37(8):690
21 Barry JM,Chair JHM,Christine ES,et al.Impact of laboratory molecular diagnosis on contemporary diagnostic criteria for genetically transmitted cardiovascular disease:hypertrophic cardiomyopathy,long-QT syndrome,and Marfan syndrome.Circulation,1998,98:1 460
(1999-04-17收稿), http://www.100md.com
单位：南京医科大学第一附属医院心血管病研究所；心内科(南京 210029)
关键词：
中国心脏起博与心电生理杂志990418 先天性QT延长综合征(LQT)是一种常染色体遗传性疾病，基本特征为心肌细胞复极化异常，心电图上表现为QT间期延长，有时伴T波改变(切迹或双向和T波不断的变化)和明显的U波。临床上LQT易致各种心律失常，尤其是严重的室性心动过速，如尖端扭转性室性心动过速(Torsade de pointes,TdP)，使运动相关性晕厥和心脏猝死的发生率大大增加。
LQT具有遗传异质性，目前已知6种LQT(LQT1～6)的变异位点为常染色体显性遗传，其中5种已在染色体上定位，4种已确定相关的代表基因。有一部分散发型LQT1呈现隐性遗传方式，KVLQT1(一种心脏钾通道基因)突变基因携带者只有在外界因素干预下才可产生TdP，如低钾血症等。
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LQT多见于女性，其遗传方式并不完全遵循孟德尔遗传法则[1]。无关人类白细胞抗原(HLA)单倍体基因分析结果表明：LQT患者与正常人相比，其HLA-DR基因呈非随机分布，DR2对患者(尤其男性)具有保护效应；而DR7则增加LQT发病危险性，因此LQT可能受6号和11号染色体上HLA-DR基因的影响而产生性别差异。单倍型DNA分析结果显示所有的家族具有相同的单倍型，因此提示可能存在基础基因(founder gene)，而各种基因调节因子均影响LQT基础基因的表达，最终产生各种不同的表现型，如HLA与患病性别差异等。
1 心脏钾通道基因KVLQT1与LQT1
LQT1相关基因KVLQT1定位于染色体11P15.5，利用多点连锁分析提示LQT1位点在11号染色体D11S922与D11S1338之间[2]，单倍体分析技术将此位点更精确到D11S1318至D11S1323之间[3]，长度约为7 cM，与HRAS(Harvey ras-1 gene)仅相距5 cM，两者紧密连锁。早在1991年，Keating[4]就发现在某些北欧LQT家族的后裔中，LQT表现型与HRAS密切相关，这为临床上早期诊断提供了线索。有研究发现ras蛋白具有调节心肌K+通道的作用，但相关家族成员中并未发现有HRAS基因的突变，因此认为KVLQT1并非HRAS，仅是与HRAS位点相邻近[4]。
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LQT1代表基因产物为K+通道(Iks，缓慢激活的迟缓整流K+电流)。Iks通道由α、β两个亚单位组成。KVLQT1基因编码Iks α单位，其结构特点为：由S1-S6六个跨膜域组成，通道孔(pore)位于S5和S6之间，C端构成约60%的通道。KVLQT1基因突变是导致LQT1中主要类型Romano-Ward syndrome(RWS)的最常见原因。对20个RWS家族用PCR-SSCP技术分析发现存在有16种错义突变位点，其中11种为新发现的。15种突变位点位于跨膜域S2-S3、S4-S5、P和S6。包括Gly216Arg转换[5]和Ala212Val突变[6]，其临床症状和猝死发生率较高，分别为58%和24%；相反，另一Arg555Cys突变位于C末端，其QT间期延长程度、临床症状和猝死发生率均显著低于前一组，分别为16%和5%，称为“顿挫型LQT”[7]，并且心脏事件多由影响心室复极化的药物所诱发。
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Hmink β亚单位(hmink minimal potassium channel)作为辅助蛋白与α亚单位装配来调节通道动力学过程并加强其稳定性。最近研究发现KCNE1基因编码hmink[8]与KVLQT1编码的α亚单位组合成完整的Iks通道。已证实的2种错义突变位点：S74L、D76N均可减弱Iks通道的电压依赖性，加速通道失活。另外D76N hmink还具有强烈的负向或丧失功能(dominant-negateve)效应。最近有人将hmink基因变异所致的LQT归类为LQT5。
Iks电流是Ⅲ类抗心律失常药物的靶点，钾通道开放剂如Nicorandil可改善LQT1的复极化异常。
基因组印记(imprinting)是指配子或合子胚胎期染色体修饰，其结果导致子代体细胞对亲代某一方等位基因的优先表达。KVLQT1横跨P57KIP2与IGF2(两种人类印记基因)之间的大部区域，同样被印记。缺乏双亲原始效应的LQT患者源于靶组织——心肌组织印记的相对缺如[9]。
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对日本13个RWS家系应用位于11P15.5上的2个DNA marker(其一为HRAS)进行基因连锁分析证实日本人患RWS者具有KVLQT1基因变异位点，且呈遗传异质性[10，11]。而对一中国家族的14位成员分析结果则持否定意见[12]。
2 心脏钾通道基因HERG与LQT2
LQT2相关基因HERG位于7q35-36(D7S483)之间，编码另一种K+通道——Ikr(快速激活延迟整流K+电流)。Northern杂交提示心肌中HERG表达丰富。HERG电流为选择性K+电流，除极到0 mV以上时减弱，由细胞外K+激活，可被镧(lanthanum)阻断[13]。有趣的是HERG电流不被特征性阻断心肌Ikr的药物所阻断，表明HERG蛋白组成Ikr通道中另外还存在有药物敏感性亚单位。
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HERG基因具有多种变异，包括基因内缺失、splice-donor突变、错义突变。单一核苷酸替代T1961G导致编码蛋白质孔区域Ile593Arg变异[14]，从而改变K+离子选择性和通透性，使HERG功能丧失。另外G到A替换使环核苷酸结合域中高度保守的丙氨酸变为甲硫氨酸(V822M)[15]。1681位点上的G到A变换使得S5区域中高度保守的Ala561Thr变异，并且在体表ECG左胸导联上可见典型的双向T波[16]，有助于临床诊断。
临床研究表明提高血清K+浓度可纠正LQT2病人心肌细胞复极间期、T波形态、QT间期与心动周期之比(QT/RR)以及QT离散度等方面的异常。因此基因监测确定的与7号染色体相关的LQT患者可采取补钾治疗[17]。
3 心脏钠通道基因SCN5A与LQT3
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LQT3相关基因为SCN5A，编码电压门控性心肌Na+通道。SCN5A位于3p21-24(D3S1100)，整个基因由28个外显子组成，约有80kb，目前应用PCR反应可扩增出所有的外显子[18]。
SCN5A基因内缺失、基因错义突变均可延迟Na+通道的快速失活，或改变其电压依赖的失活特性。IB类抗心律失常药物如美西律、利多卡因均可阻断突变的通道，突变通道亲和力不变，但延迟开放(late opening)，使得校正QT间期(QTc)明显缩短，并且在低浓度(15～20 mM)水平即可产生抑制作用[19]。而对LQT1和LQT2只具有轻度缩短QTc的作用。
4 其他离子通道基因
LQT4目前所知较少，仅发现其相关基因位点在4q25-7。Kimura对一个同时患有LQT和FSHD的家族调查发现FSHD基因变异位点在4q35-ter，推测这两种疾病可能在染色体4q上相关联[20]。
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Anderson's综合征是一种遗传性通道疾病，由于同时累及骨骼肌Na+通道和心肌K+通道，所以临床常表现有LQT，甚至LQT是唯一的临床征象，因此很易与遗传性LQT混淆。
LQT的致病基因、分子机制及可能的特异性治疗方法见附表。
附表 LQT的致病基因、分子机制及可能的特异性治疗方法 类别
遗传类型
基因位点
代表基因
靶蛋白
分子机制
治疗
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LQT1
常染色体显性
11p15.5
KVLQT1
K+通道(Iks)α亚单位
主要功能丢失
钾通道开放剂?
Ⅲ类抗心律失常药
LQT1
常染色体隐性
不清楚
不清楚
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不清楚
不清楚
不清楚
LQT2
常染色体显性
7q35-36
HERG
K+通道(Ikr)
主要功能丢失
升高血钾浓度
LQT3
常染色体显性
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3q21-24
SCN5A
Na+通道α亚单位
功能增益
钠通道阻断剂
(如慢心律)
LQT4
常染色体显性
4q25-27
不清楚
不清楚
不清楚
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不清楚
LQT5
常染色体显性
21q22
KCNE1(mink)
K+通道(Iks)β亚单位
主要功能丢失
钾通道开放剂?
LQT6
常染色体显性
不清楚
不清楚
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不清楚
不清楚
不清楚
5 分子学技术在LQT诊断中的意义
随着对LQT基因变异研究的深入，诊断标准也逐渐由原来单纯临床诊断向临床诊断(表现型)与分子诊断(基因型)相结合过渡。临床上根据心电图表现、有无晕厥病史和猝死的家族史为病人打分，分数越高者LQT的可能性越大。目前DNA技术在对LQT的诊断中占据越来越重要的位置，QTc正常并不能排除LQT。实际上临床上对近50%家族成员的诊断均不确定，存在假阴性和假阳性。事实上表现型为假阴性或难以确定的LQT患者，携带的基因对临床事件发生的危险性更具预见性；另外临床诊断假阳性的人会产生不必要的心理负担和不恰当的治疗。因此在LQT家族的相当一部分亲属中，分子学诊断将提供更多的信息。然而由于LQT具有明显的遗传异质性，所以全面检出LQT基因缺陷似乎仍很困难[21]。
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6 展望
针对常染色体显性遗传LQT和常染色体隐性遗传LQT的基因尚需进一步确定，而其他类型的心律失常如获得性LQT、特发性室性心律失常或心室颤动的基因仍有待克隆。三类LQT基因的发现为相关领域的研究打开了大门。
6.1 进一步揭示KVLQT1/Mink、HERG及SCN5A通道的分子特征和电生理学特性对确定离子通道的功能域以及不同抗心律失常药物作用区域极其重要。
6.2 LQT相关基因突变的生物物理学特性以及对临床表型与内在基因型相关性的研究将为临床鉴别诊断、LQT病人晕厥和猝死发生风险度的评估提供更多的参数。
6.3 利用X线立体成像技术、核磁共振(MRI)及其他方法揭示SCN5A、HERG和KVLQT1/Mink蛋白的三维立体结构将有助于新的抗心律失常药物的研制。同时，美西律、调整血K+浓度及其他目前已具备的药物等治疗方法也应在其他LQT病人中行验证性应用。
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6.4 尽管美西律可缩短LQT3病人的QTc，而提高血K+浓度对LQT2病人的QTc也有缩短作用，但这些治疗方法是否可降低LQT病人晕厥和猝死的发生仍是个疑问，因此似乎有必要利用适当的动物模型来验证。
6.5 最后，LQT相关基因的电生理发现可揭示ECG上QT间期的延长，但却难以说明为什么QT延长会导致室性心律失常以及与此有关的晕厥、猝死的发生。从细胞和器官水平寻找可预测心源性猝死的分子本质，或是验证包括环境因素在内的其他危险因素对最终治愈危及生命的室性心律失常和猝死是至关重要的。
参考文献
1 Weitkamp LR,Moss AJ,Lewis RA,et al.Analysis of HLA and disease susceptibility:chromosome 6 genes and sex influence long QT phenotype.Am J Hum Genet,1994,55(6):1 230
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2 Kainulainen K,Swan H,Miettinen H,et al.Linkage of the long QT syndrome to the short arm of chromosome 11:use of five highly polymorphic markers towards more detailed localization of the mutant gene.Hum Genet,1995,96(4):395
3 Dausse E,Denjoy I,Kahlem P,et al.Readjusting the localization of long QT syndrome gene on chromosome 11p15.CR Acad Sci Ⅲ,1995,318(8):879
4 Keating MT.Molecualr genetics of long QT syndrome.Soc Gen Physiol Ser,1995,50:53
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(1999-04-17收稿), http://www.100md.com