头部放射治疗远期诱发脑膜瘤的病例分析
作者：晋强 赵继宗
单位：100050 北京，中国医学科学院北京天坛医院神经外科
关键词：脑膜瘤；放射治疗
中华放射肿瘤学杂志990405 【摘要】 目的 探讨罕见的放射治疗远期并发症—放射治疗诱发脑膜瘤的临床特点。方法 追踪了43年前应用大剂量X线治疗头癣的12例患者(男6例，女6例)，其中3例发生了脑膜瘤，并经手术病理证实。结果 12例患儿放射治疗时年龄4～6岁，中位年龄5.5岁。3例脑膜瘤患者发病的年龄为35～48岁，中位年龄为38岁。其平均发病潜伏期为35年。结论 放射治疗诱发的脑膜瘤潜伏期长，常呈非典型性，且易复发。儿童是诱发脑膜瘤的易感年龄段。良性肿瘤应慎用放射治疗。
Radiation-induced meningioma as a longterm side effect of radiotherapy in the head region
, 百拇医药
JIN Qiang, ZHAO Jizong. Department of Neurosurgery,Beijing Tiantan Hospital , Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100050
【Abstract】 Objective To study the clinical features of this unusual complication of radiation-induced meningioma. Methods This report follows the trail of 12 patients ( 6 males and 6 females) who, 43 years ago, received high-dose x-ray radiation for favus of scalp. Among them, three are patients with meningioma verified pathologically. Results The 12 patients' age at the time of commencement of radiotherapy ranged from 4～6 years with a median of 5.5 years.The three patients' age at the onset of developing miningioma ranged from 35～48 years with a median of 38 years. The latency between the commencement of radiotherapy and clinical onset of meningioma was 35 years. Conclusions Radiation-induced meningioma have a long period of latency and are atypical and easy to recur.Children seem particularly sensitive to developing radiation-induced meningioma.To treat patients with benign meningioma,one should be very cautious to use radiation.
, 百拇医药
【Key words】 Meningioma;Radiotherapy
脑膜瘤是起源于脑膜及脑膜间隙衍生物的肿瘤，其发生是由于机体内环境改变及基因变异等综合因素所致，放射线则可能是引起基因变异的原因之一。作者追踪了43年前应用大剂量X线治疗头癣(白癣)致永久性脱发的12例患儿,其中3例发生了脑膜瘤，现分析如下。
1 材料与方法
12例患儿中男6例，女6例，年龄4～6岁，中位年龄5.5岁。放射治疗采用80～100kV X线,280～300?cGy，应用5野照射法1次完成(由于使用成人剂量照射、未使用限光筒、照射重叠，致使实际放射总剂量>14?Gy)。放射治疗后患儿均出现头皮炎症及疼痛，继而出现永久性脱发，平均脱发面积>160?cm2。此后经确诊证实所有患儿脱发均为超剂量放射所致。现经随访及手术证实:1983～1997年间共有3例患者陆续发生了脑膜瘤,其中2男1女，发生率为25.0% ,大大高于 0.02%的人群发病率。3例患者的发病潜伏期分别为 29,33,43年。平均为35年。发病的年龄为35～48岁,中位年龄38岁。随访的12例患者，除3例患脑膜瘤外，其余均正常生存。
, 百拇医药
2 结果
2.1 检查结果：随访的12例患者经CT检查， 3例发现颅内占位病变，其中2例肿瘤周围均有很明显的低密度水肿样信号包绕,较一般脑膜瘤显著,1例曾因此而误诊为恶性胶质瘤。 另1例多发脑膜瘤患者行 MRI检查，结果显示肿瘤均表现为长T1，T2信号，瘤周亦有宽大水肿移行区，较之典型脑膜瘤，边界欠清楚，注射造影剂后肿瘤呈团块状强化。
2.2 手术情况及病理：3例脑膜瘤患者均因不同程度的神经系统损害症状(皮层盲，失语或偏瘫)及颅内压增高表现(头痛及视乳头水肿)而就诊，并行全切术治疗。术中发现 3例患者的肿瘤均位于放射野内(头皮永久性脱发区 )，肿瘤基底位于大脑镰或矢状窦旁，直径2～7cm，外观呈黄或白色，质韧，血运较丰富。与其它脑膜瘤比较，肿瘤与正常脑组织间分界欠清,有类似胶质增生样的脑组织移行区(与CT及MRI 的水肿带相对应)。而位于额部的 1例脑膜瘤则起源于蛛网膜,硬脑膜未受明显浸润,肿瘤于显微镜下全切。术后病理证实：2例患者肿瘤细胞排列紧密,均为内皮细胞成份,且伴有胶质增生及胶原变性；1例为混合型脑膜瘤 (血管型 +纤维型),且合并胶原变性，手术全切后肿瘤2次复发, 2次术后病理证实为纤维型脑膜瘤伴局部生长活跃。
, 百拇医药
2.3 术后情况：2例患者神经系统症状消失。 1例 12年内肿瘤2次复发,以后又分别行手术及X-刀治疗(剂量25?Gy)，现患者不完全偏瘫(患侧肢体肌力3级)，生活可自理。
3 讨论
放射治疗作为一种非侵入性治疗手段，目前已被广泛地应用于全身多种疾病的治疗。在50～60年代，放射治疗曾被认为是治疗头癣的一种有效方法而应用于临床。现证实此种电离辐射在治疗疾病的同时也对人体有着某种潜在的危害，故此，这种脱癣方法已不再应用。国外一些学者曾先后报道了X线治疗头癣的远期流行病学调查结果并发现：治疗组的中枢神经系统肿瘤及损伤的发生率多于对照组[1，2]。而另有文献报道认为放射治疗可诱发脑膜瘤、胶质瘤及肉瘤等，其中脑膜瘤的发生率是胶质瘤和肉瘤的 5倍，脑膜瘤好发于成人，胶质瘤则多发于儿童及青年人[3]。
结合本组患者的特点及相关文献复习，作者认为：头部放射治疗在杀死病变组织的同时也可使一部分患者，特别是低龄患者的放射区组织发生基因变异，从而诱发脑膜瘤的生成。由于此病潜伏期长，发病有其特殊性，才导致临床上罕见。经分析认为此病有如下特点： (1)患者接受放射治疗的年龄与中枢神经系统的迟发反应有着紧密的联系[1]。一般认为儿童的脑膜及衍生物对放射线耐受差，其DNA对放射线有特殊的敏感性。Salvati等[3]和Kandel[4]的研究结果指出：放射线可引起DNA的损伤或改变其结构(主要在22对染色体的长臂上缺乏1个基因片段)，使致癌基因和肿瘤抑制基因发生突变，导致临床发病。因此，可认为儿童是诱发脑膜瘤的易感年龄段。本组患儿接受放射治疗时年龄均在4～6岁，也证明了这一点。(2)患者放射治疗后至脑膜瘤的临床发病有较长的潜伏期，而潜伏期又因放射治疗剂量的不同而有所差异[5-7]。 Liwnicz等[8]认为低剂量放射治疗(<10Gy)诱发的脑膜瘤平均发病潜伏期>30年，而大剂量放射治疗(>20Gy)后其平均发病潜伏期>20年。本组放射治疗剂量>14?Gy，介于二者之间，其平均潜伏期为35年。大剂量放射治疗引起的染色体损伤较严重，它可使细胞的控制机能更快地缺失，同时又使肿瘤的形成过程更早地表现出来。(3)放射治疗诱发的脑膜瘤均发生于放射野内，本组3例患者的4个肿瘤亦都发生于脱发区内，表明了肿瘤的发生与该部位组织接受放射线有关。(4)放射治疗诱发的脑膜瘤以浸润性生长多见，且病理显示肿瘤多呈非典型性。镜下一般表现为：细胞密集呈片状生长，有众多的细胞核及有丝分裂相，并且具有多形性和坏死。Salvati等[3]认为放射治疗诱发的脑膜瘤多具有非典型性，肿瘤易复发，即使手术给予全切，其复发率仍可达3%，并且复发的肿瘤易产生恶变。本组3例患者影像学均显示瘤周有宽大的水肿移行带；术中见肿瘤周围有浸润生长的胶质增生样组织；显微镜下见瘤细胞排列紧密，多数伴胶质增生及胶原变性。以上均说明肿瘤有非典型生长的趋势。虽然3例患者的肿瘤均做到全切，但术后仍有1例患者2次复发，且复发肿瘤的病理显示了恶变倾向—局部生长活跃。
, 百拇医药
随着放射治疗技术的改进，X线机已被各种加速器所取代。特别是X-刀、伽玛刀等先进放射治疗手段的应用，使更多的颅脑疾病可被施以放射治疗，而其中以恶性肿瘤居多。因为不同组织类型的肿瘤对放射线的敏感性不同，生长愈旺盛、恶性度愈高的肿瘤对射线愈敏感，而良性肿瘤增殖较慢，同正常组织相比，对射线有着相似的耐受性，所以一般认为，良性肿瘤对放射治疗不敏感。另外，针对放射治疗本身而言，如分次放射剂量>2Gy或放射总剂量>60Gy，则又易导致病变周围正常脑组织发生放射性坏死[9]。结合本组病例，作者认为：对颅脑良性肿瘤患者，特别是对年幼患者，应禁忌或慎用放射治疗；对于适合放射治疗的恶性脑瘤及相应疾病的患者，医生在治疗中不仅要预防放射性坏死等近期并发症的发生，还应注意其远期并发脑膜瘤的可能。
参考文献
1 Ron E. Eental function following scalp irradiation during children. Am J Epidemiol,1982,116(5):147-152.
, 百拇医药
2 Soffer D. Intracranial meningiomas following low-following low-dose irradiation to the head. J Neurosurg,1983,59(2):1048-1058.
3 Salvati M,Cervoni L,Puzzilli F. High-dose radiation induced meningiomas. Sugr Neurol, 1997,47(3):435-442.
4 Kandel EL. Development of meningioma after x-ray irradiation of the head. Zh Vopr Neirokhir(Rus),1978,1(1):51-53.
5 AL-Mefty O,Kersh JE,Routh A,et al. The logterm side effects of radiation therapy in adults. J Neurosurg,1990,73(3):502-512.
, http://www.100md.com
6 Bogdanowicz WM, Sachs EJr. The possible role of radiation in oncogenesis of meningioma. Surg Neural, 1974,2(1):379-383.
7 Wilson CB.Meningiomas:genetics, malignancy and the role of radiation in induction and treatment. J Neurosurg, 1994,81(5):666-675.
8 Liwnicz BH, Beiger TS,Liwnicz RG, et al. Radiation-associated gliomas:a report of four cases and analysis of postradiation tumors of the central nervous system. Neurosurgery,1985,17(2):436-445.
9 Larson DA,Wara WM. Radiotherapy of primary malignant brain tumors. Semin Surg Oncol,1998,14(2):34-42.
收稿：1999-01-08 修回：1999-06-18, 百拇医药
单位：100050 北京，中国医学科学院北京天坛医院神经外科
关键词：脑膜瘤；放射治疗
中华放射肿瘤学杂志990405 【摘要】 目的 探讨罕见的放射治疗远期并发症—放射治疗诱发脑膜瘤的临床特点。方法 追踪了43年前应用大剂量X线治疗头癣的12例患者(男6例，女6例)，其中3例发生了脑膜瘤，并经手术病理证实。结果 12例患儿放射治疗时年龄4～6岁，中位年龄5.5岁。3例脑膜瘤患者发病的年龄为35～48岁，中位年龄为38岁。其平均发病潜伏期为35年。结论 放射治疗诱发的脑膜瘤潜伏期长，常呈非典型性，且易复发。儿童是诱发脑膜瘤的易感年龄段。良性肿瘤应慎用放射治疗。
Radiation-induced meningioma as a longterm side effect of radiotherapy in the head region
, 百拇医药
JIN Qiang, ZHAO Jizong. Department of Neurosurgery,Beijing Tiantan Hospital , Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100050
【Abstract】 Objective To study the clinical features of this unusual complication of radiation-induced meningioma. Methods This report follows the trail of 12 patients ( 6 males and 6 females) who, 43 years ago, received high-dose x-ray radiation for favus of scalp. Among them, three are patients with meningioma verified pathologically. Results The 12 patients' age at the time of commencement of radiotherapy ranged from 4～6 years with a median of 5.5 years.The three patients' age at the onset of developing miningioma ranged from 35～48 years with a median of 38 years. The latency between the commencement of radiotherapy and clinical onset of meningioma was 35 years. Conclusions Radiation-induced meningioma have a long period of latency and are atypical and easy to recur.Children seem particularly sensitive to developing radiation-induced meningioma.To treat patients with benign meningioma,one should be very cautious to use radiation.
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【Key words】 Meningioma;Radiotherapy
脑膜瘤是起源于脑膜及脑膜间隙衍生物的肿瘤，其发生是由于机体内环境改变及基因变异等综合因素所致，放射线则可能是引起基因变异的原因之一。作者追踪了43年前应用大剂量X线治疗头癣(白癣)致永久性脱发的12例患儿,其中3例发生了脑膜瘤，现分析如下。
1 材料与方法
12例患儿中男6例，女6例，年龄4～6岁，中位年龄5.5岁。放射治疗采用80～100kV X线,280～300?cGy，应用5野照射法1次完成(由于使用成人剂量照射、未使用限光筒、照射重叠，致使实际放射总剂量>14?Gy)。放射治疗后患儿均出现头皮炎症及疼痛，继而出现永久性脱发，平均脱发面积>160?cm2。此后经确诊证实所有患儿脱发均为超剂量放射所致。现经随访及手术证实:1983～1997年间共有3例患者陆续发生了脑膜瘤,其中2男1女，发生率为25.0% ,大大高于 0.02%的人群发病率。3例患者的发病潜伏期分别为 29,33,43年。平均为35年。发病的年龄为35～48岁,中位年龄38岁。随访的12例患者，除3例患脑膜瘤外，其余均正常生存。
, 百拇医药
2 结果
2.1 检查结果：随访的12例患者经CT检查， 3例发现颅内占位病变，其中2例肿瘤周围均有很明显的低密度水肿样信号包绕,较一般脑膜瘤显著,1例曾因此而误诊为恶性胶质瘤。 另1例多发脑膜瘤患者行 MRI检查，结果显示肿瘤均表现为长T1，T2信号，瘤周亦有宽大水肿移行区，较之典型脑膜瘤，边界欠清楚，注射造影剂后肿瘤呈团块状强化。
2.2 手术情况及病理：3例脑膜瘤患者均因不同程度的神经系统损害症状(皮层盲，失语或偏瘫)及颅内压增高表现(头痛及视乳头水肿)而就诊，并行全切术治疗。术中发现 3例患者的肿瘤均位于放射野内(头皮永久性脱发区 )，肿瘤基底位于大脑镰或矢状窦旁，直径2～7cm，外观呈黄或白色，质韧，血运较丰富。与其它脑膜瘤比较，肿瘤与正常脑组织间分界欠清,有类似胶质增生样的脑组织移行区(与CT及MRI 的水肿带相对应)。而位于额部的 1例脑膜瘤则起源于蛛网膜,硬脑膜未受明显浸润,肿瘤于显微镜下全切。术后病理证实：2例患者肿瘤细胞排列紧密,均为内皮细胞成份,且伴有胶质增生及胶原变性；1例为混合型脑膜瘤 (血管型 +纤维型),且合并胶原变性，手术全切后肿瘤2次复发, 2次术后病理证实为纤维型脑膜瘤伴局部生长活跃。
, 百拇医药
2.3 术后情况：2例患者神经系统症状消失。 1例 12年内肿瘤2次复发,以后又分别行手术及X-刀治疗(剂量25?Gy)，现患者不完全偏瘫(患侧肢体肌力3级)，生活可自理。
3 讨论
放射治疗作为一种非侵入性治疗手段，目前已被广泛地应用于全身多种疾病的治疗。在50～60年代，放射治疗曾被认为是治疗头癣的一种有效方法而应用于临床。现证实此种电离辐射在治疗疾病的同时也对人体有着某种潜在的危害，故此，这种脱癣方法已不再应用。国外一些学者曾先后报道了X线治疗头癣的远期流行病学调查结果并发现：治疗组的中枢神经系统肿瘤及损伤的发生率多于对照组[1，2]。而另有文献报道认为放射治疗可诱发脑膜瘤、胶质瘤及肉瘤等，其中脑膜瘤的发生率是胶质瘤和肉瘤的 5倍，脑膜瘤好发于成人，胶质瘤则多发于儿童及青年人[3]。
结合本组患者的特点及相关文献复习，作者认为：头部放射治疗在杀死病变组织的同时也可使一部分患者，特别是低龄患者的放射区组织发生基因变异，从而诱发脑膜瘤的生成。由于此病潜伏期长，发病有其特殊性，才导致临床上罕见。经分析认为此病有如下特点： (1)患者接受放射治疗的年龄与中枢神经系统的迟发反应有着紧密的联系[1]。一般认为儿童的脑膜及衍生物对放射线耐受差，其DNA对放射线有特殊的敏感性。Salvati等[3]和Kandel[4]的研究结果指出：放射线可引起DNA的损伤或改变其结构(主要在22对染色体的长臂上缺乏1个基因片段)，使致癌基因和肿瘤抑制基因发生突变，导致临床发病。因此，可认为儿童是诱发脑膜瘤的易感年龄段。本组患儿接受放射治疗时年龄均在4～6岁，也证明了这一点。(2)患者放射治疗后至脑膜瘤的临床发病有较长的潜伏期，而潜伏期又因放射治疗剂量的不同而有所差异[5-7]。 Liwnicz等[8]认为低剂量放射治疗(<10Gy)诱发的脑膜瘤平均发病潜伏期>30年，而大剂量放射治疗(>20Gy)后其平均发病潜伏期>20年。本组放射治疗剂量>14?Gy，介于二者之间，其平均潜伏期为35年。大剂量放射治疗引起的染色体损伤较严重，它可使细胞的控制机能更快地缺失，同时又使肿瘤的形成过程更早地表现出来。(3)放射治疗诱发的脑膜瘤均发生于放射野内，本组3例患者的4个肿瘤亦都发生于脱发区内，表明了肿瘤的发生与该部位组织接受放射线有关。(4)放射治疗诱发的脑膜瘤以浸润性生长多见，且病理显示肿瘤多呈非典型性。镜下一般表现为：细胞密集呈片状生长，有众多的细胞核及有丝分裂相，并且具有多形性和坏死。Salvati等[3]认为放射治疗诱发的脑膜瘤多具有非典型性，肿瘤易复发，即使手术给予全切，其复发率仍可达3%，并且复发的肿瘤易产生恶变。本组3例患者影像学均显示瘤周有宽大的水肿移行带；术中见肿瘤周围有浸润生长的胶质增生样组织；显微镜下见瘤细胞排列紧密，多数伴胶质增生及胶原变性。以上均说明肿瘤有非典型生长的趋势。虽然3例患者的肿瘤均做到全切，但术后仍有1例患者2次复发，且复发肿瘤的病理显示了恶变倾向—局部生长活跃。
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随着放射治疗技术的改进，X线机已被各种加速器所取代。特别是X-刀、伽玛刀等先进放射治疗手段的应用，使更多的颅脑疾病可被施以放射治疗，而其中以恶性肿瘤居多。因为不同组织类型的肿瘤对放射线的敏感性不同，生长愈旺盛、恶性度愈高的肿瘤对射线愈敏感，而良性肿瘤增殖较慢，同正常组织相比，对射线有着相似的耐受性，所以一般认为，良性肿瘤对放射治疗不敏感。另外，针对放射治疗本身而言，如分次放射剂量>2Gy或放射总剂量>60Gy，则又易导致病变周围正常脑组织发生放射性坏死[9]。结合本组病例，作者认为：对颅脑良性肿瘤患者，特别是对年幼患者，应禁忌或慎用放射治疗；对于适合放射治疗的恶性脑瘤及相应疾病的患者，医生在治疗中不仅要预防放射性坏死等近期并发症的发生，还应注意其远期并发脑膜瘤的可能。
参考文献
1 Ron E. Eental function following scalp irradiation during children. Am J Epidemiol,1982,116(5):147-152.
, 百拇医药
2 Soffer D. Intracranial meningiomas following low-following low-dose irradiation to the head. J Neurosurg,1983,59(2):1048-1058.
3 Salvati M,Cervoni L,Puzzilli F. High-dose radiation induced meningiomas. Sugr Neurol, 1997,47(3):435-442.
4 Kandel EL. Development of meningioma after x-ray irradiation of the head. Zh Vopr Neirokhir(Rus),1978,1(1):51-53.
5 AL-Mefty O,Kersh JE,Routh A,et al. The logterm side effects of radiation therapy in adults. J Neurosurg,1990,73(3):502-512.
, http://www.100md.com
6 Bogdanowicz WM, Sachs EJr. The possible role of radiation in oncogenesis of meningioma. Surg Neural, 1974,2(1):379-383.
7 Wilson CB.Meningiomas:genetics, malignancy and the role of radiation in induction and treatment. J Neurosurg, 1994,81(5):666-675.
8 Liwnicz BH, Beiger TS,Liwnicz RG, et al. Radiation-associated gliomas:a report of four cases and analysis of postradiation tumors of the central nervous system. Neurosurgery,1985,17(2):436-445.
9 Larson DA,Wara WM. Radiotherapy of primary malignant brain tumors. Semin Surg Oncol,1998,14(2):34-42.
收稿：1999-01-08 修回：1999-06-18, 百拇医药