急性心肌梗死溶栓治疗LPO和SOD的动态变化及临床意义
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《急诊医学》
作者：曾 红 祝金明 柳 林 张明秋 孙文伟 周方钧
单位：曾红，祝金明，张明秋，周方钧，吉林白求恩医大附属三院心内科 130031 长春；柳林 放射介入科；孙文伟 核医学科
关键词：急性心肌梗死；再灌注损伤；脂质过氧化物；过氧化物歧化酶
急诊医学990407 摘要：目的：探讨急性心肌梗死(AMI)患者尿激酶静脉溶栓前后氧自由基(OFR)浓度的动态变化及其与再灌注损伤的关系。方法：接受尿激酶静脉溶栓治疗的38例AMI患者在溶栓前及溶栓后2、6、12、24h分别取血测定血清中脂质过氧化物(LPO)、过氧化物歧化酶(SOD)，依间接指标及溶栓后90min冠状动脉造影结果，将患者分为再通组(27例)和未通组(11例)，比较两组患者血中上述指标的动态变化，并设正常对照组。结果：AMI患者溶栓前血清LPO、SOD浓度均明显高于对照组，溶栓后再通组LPO浓度较溶栓前明显升高，SOD则于溶栓早期显著降低，6h后逐渐回升至溶栓前水平，未通组于溶栓前后无明显变化。结论：AMI后OFR活性增高，早期溶栓再灌注加剧OFR代谢紊乱并导致心肌再灌注损伤，溶栓后LPO的异常增高可望成为临床判断血管再通的新指标。
, 百拇医药
Dynamic observation and clinical mean of oxygen free radicals during thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction
Zeng Hong,Zhu Jinming,Liu Lin，et al.
Cardiovascular Department，the Third Teaching Hospital，Norman Bethune Medical University，Chang Chun 130031.
Abstract Objective：To observe serial changes of oxygen free radical activity and its relations to early reperfusion before and after intravenous thrombolytic therapy of urokinase in patients with acute myocardial infarction(AMI).Methods：The serum concentrations of lipid peroxide(LPO) and superoxide dismutase (SOD) were determined respectively in 38 cases with AMI before thrombolytic therapy and 2，6，12，24 hours after completion of the urokinase infusion.Thirty-eight patients were divided into 2 groups according to indirect indices and coronary arteriography，27 with reperfusion group and 11 with non-reperfusion.Concentrations of serum LPO and SOD were determined in each group respectively.Thirty-five healthy individuals were served as controls.Results：The concentrations of serum LPO and SOD in AMI patients before thrombolytic therapy were significantly higher than that in the controls.With the patency of infarct related arteries in reperfusion group，LPO were increased and SOD decreased after thrombolytic therapy.There were no significant changes in non-reperfusion group.Conclusion：OFR disturbance was closely related to acute myocardial ischemia and played an important role in myocardial reperfusion injury.
, 百拇医药
key words Acute myocardial infarction Oxgen free radical Reperfusion injury Lipid peroxide Superoxide dismutase
近年研究发现，氧自由基(OFR)在心肌缺血及再灌注损伤中起重要作用[1]，但其实验大多建立在动物实验模型及临床PTCA、冠脉搭桥术的病人中，而临床应用广泛的静脉溶栓后成功再灌注的研究却很少，其中SOD在溶栓再通前后的变化国内尚无报道。本文通过观察急性心肌梗死(AMI)患者静脉溶栓治疗前后血清过氧化脂质(LPO)和过氧化物歧化酶(SOD)浓度的动态变化，旨在探讨OFR在AMI及早期溶栓再灌注损伤中的作用及意义。
1 材料与方法
1.1 研究对象
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符合1979年WHO诊断标准，并且在发病12h内入院的急性透壁心肌梗死患者38例，男28例，女10例，年龄39～86岁，平均56±13.1岁。按间接指标及溶栓后90min冠脉造影结果判定分为再通组与未通组，再通组27例，未通组11例。设正常对照组35例，男25例，女10例，年龄40～70岁，平均54±7.1岁。
1.2 给药方法
AMI患者入院后按文献[2]的方法将120～150万单位尿激酶(上海生化药厂提供)溶于100ml生理盐水中，并在30min内全部静脉滴完，随后常规静点硝酸甘油10mg及其它止痛、营养心肌、对症治疗。
1.3 研究内容
1)采血方法：于溶栓治疗前及治疗后2、6、12、24h取肘静脉血2ml置于普通试管中，立即离心分离血清，保存于-70℃冰箱待测。正常对照组于清晨空腹抽血一次。
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2)LPO浓度测定采用改良八木氏直接法，试剂盒购自白求恩医大长白免疫试剂厂。
3)SOD测定采用放射免疫法，试剂盒购自北京华清生化技术研究所。
1.4 统计学处理
数据以
±s表示，组间资料比较用方差分析和t检验，以P<0.05为差异显著，P<0.01为差异非常显著。
2 结果
溶栓治疗前后血清LPO浓度的变化见表1。AMI发病后不同时点血清LPO浓度均高于对照组(P<0.01)。溶栓治疗后2、6、12h的LPO浓度，再通组较溶栓前明显升高(P<0.01)，尤以12h升高显著，未通组溶栓治疗前后则无显著性差异(P>0.05)。
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表1 溶栓治疗前后血清LPO浓度的变化并与正常人比较(±s，umol/l) 组 别
溶栓前
溶栓治疗后(h)
2
6
12
24
再通组
1.232±0.473
1.461±0.483
1.545±0.507
, http://www.100md.com
1.598±0.645＃＃
1.387±0.530
未通组
1.218±0.182
1.252±0.161
1.170±0.164*
1.276±0.254*
1.255±0.251
对照组
0.693±0.135
注：与溶栓前比较，＃＃P<0.01；再通组与未通组比较，*P<0.05
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溶栓治疗后，血清SOD浓度的变化见表2。AMI发病后不同时点血清SOD浓度均高于对照组均(P<0.01)。溶栓治疗后，再通组2、6h的SOD活性明显低于溶栓前，尤以6h明显(P<0.01)，此后随再灌注时间延长，SOD逐渐回升至溶栓前水平。未通组SOD水平在溶栓前后无显著差异(P>0.05)。
表2 溶栓治疗前后血清SOD的变化并与正常人比较(±s，nu/ml) 组 别
溶栓前
溶栓治疗后(h)
2
6
12
, http://www.100md.com 24
再通组
30.27±9.50
19.17±5.82＃
15.37±9.53＃＃
24.59±13.73
29.41±11.72
未通组
26.47±11.43
24.18±12.73
22.49±13.33*
, 百拇医药
21.13±10.32
20.78±11.09
对照组
7.04±11.11
注：与溶栓前比较，＃P<0.05，＃＃P<0.01；再通组与未通组比较，*P<0.05
3 讨论
3.1 OFR与AMI
近10年来，由于心肌缺血及再灌注损伤与OFR相关研究的不断进展，OFR已被视为缺血及再灌注心肌损伤的中介物[1]。本研究发现AMI溶栓后不同时点，代表OFR活性及脂质过氧化反应程度的血清LPO浓度高于正常对照组，说明OFR参与了AMI的发生发展过程。AMI促发OFR产生的可能机制包括[3]：(1)血管内皮黄嘌呤脱氢酶迅速转化成黄嘌呤氧化酶，后者使ATP降解产物次黄嘌呤转化为尿酸，并产生氧离子。(2)中性粒细胞迁入缺血损伤的心肌，产生具有高度活性和毒性的OFR。(3)心肌细胞线粒体内电子支持系统分离，细胞色素氧化酶失活使黄蛋白、超氧化自由基释放。(4)细胞内外代谢产物如乳酸黄蛋白、儿茶酚胺等聚集和释放增加，并与
发生反应。大量OFR损伤心肌血管及心肌细胞生物膜结构，进而损伤心脏舒缩功能及电稳定性，导致AMI梗死面积扩展及病情复杂化。
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SOD是一种广泛存在于生物体内与细胞氧代谢密切相关的酶，它具有清除OFR及保护细胞免受OFR损伤的作用。AMI时OFR产生增多，作为OFR特异性清除剂SOD，在OFR损害组织细胞的应激情况下代偿性增加，活力升高，以减轻OFR对心肌细胞的损害。另外，SOD作为一种酶也存在于心肌细胞中，当心肌细胞缺血坏死时，SOD类似于其它心肌酶大量进入血液，使之血清中活力升高。SOD为的特异性清除剂，能催化氧自由基转化为过氧化氢，从而清除这种对心肌有损害作用的物质，因而AMI时SOD活性代偿性增高对机体细胞起保护作用。
3.2 OFR与心肌再灌注损伤
AMI患者发病早期进行溶栓治疗，使阻塞的冠脉再通，从而恢复缺血心肌的血液再灌注，是近年AMI治疗的重要进展。但部分患者在阻塞的冠脉再通后，其心功能却无改善，甚至恶化，且室速、室颤发生率增加[4，5]，其原因被认为是心肌缺血后再灌注损伤所致，而缺血心肌再灌注时产生的大量OFR被认为是导致心肌再灌注损伤的主要因素[1]。
, 百拇医药
本研究结果表明，再通组LPO浓度在尿激酶静脉溶栓后2h即有意义的增加，于溶栓后12h达高峰。通过对比再通组、未通组LPO浓度变化，提示LPO增加仅见于再通病人，为人体缺血心肌溶栓再灌注时伴有OFR大量产生的假设提供了间接证据，且此OFR活性升高，可能是临床部分患者溶栓再通后出现心肌抑顿、心脏破裂及再灌注心律失常即再灌注损伤的重要因素。
本文AMI患者血清SOD活性，再通组于溶栓治疗后2、6h明显低于溶栓前，尤以溶栓后6h降低最显著，其原因为血管再通时爆发产生的大量OFR过多地消耗了SOD，而机体又来不及代偿所致，以后随再灌注时间延长，过多的可诱导SOD的活性升高及再灌注损伤引起心肌细胞的进一步破坏而释放SOD增加，故SOD逐渐回升至溶栓前水平。
综上所述，AMI患者早期溶栓再灌注使OFR生成增加，而抗OFR系统SOD功能低下，此OFR产生与清除平衡的失调参与了溶栓再灌注损伤的发生机制，溶栓后LPO的异常升高可望为临床判断血管再通提供一个新的间接指标，但还需今后进一步大样本研究。
, 百拇医药
参考文献
1 Simpon RJ，Lucchessi BR.Free radicals and myocardial ischemia and reperfusion injury.J Lab Clin Med，1987，110：13～21
2 中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案.中华心血管病杂志，1996，24：328～329
3 Stringer MD，Gorog PG，Freeman A.Lipid peroxides and atherosclerosis.Br Med J，1989，298：281～284
4 White HO，Norris RM，Brown MA，et al.Effect of intravenous streptokinase on left ventricular function and early survival after acute myocardial infarction.N Engl J Med，1987，317：850～855
5 Davies SW，Ranjadayalan K，Wicken DG.Free radical activity and left ventricular function after thrombolysis for acute infarction.Br Heart J，1993，69：114～120
收稿：1998-12-21, http://www.100md.com
单位：曾红，祝金明，张明秋，周方钧，吉林白求恩医大附属三院心内科 130031 长春；柳林 放射介入科；孙文伟 核医学科
关键词：急性心肌梗死；再灌注损伤；脂质过氧化物；过氧化物歧化酶
急诊医学990407 摘要：目的：探讨急性心肌梗死(AMI)患者尿激酶静脉溶栓前后氧自由基(OFR)浓度的动态变化及其与再灌注损伤的关系。方法：接受尿激酶静脉溶栓治疗的38例AMI患者在溶栓前及溶栓后2、6、12、24h分别取血测定血清中脂质过氧化物(LPO)、过氧化物歧化酶(SOD)，依间接指标及溶栓后90min冠状动脉造影结果，将患者分为再通组(27例)和未通组(11例)，比较两组患者血中上述指标的动态变化，并设正常对照组。结果：AMI患者溶栓前血清LPO、SOD浓度均明显高于对照组，溶栓后再通组LPO浓度较溶栓前明显升高，SOD则于溶栓早期显著降低，6h后逐渐回升至溶栓前水平，未通组于溶栓前后无明显变化。结论：AMI后OFR活性增高，早期溶栓再灌注加剧OFR代谢紊乱并导致心肌再灌注损伤，溶栓后LPO的异常增高可望成为临床判断血管再通的新指标。
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Dynamic observation and clinical mean of oxygen free radicals during thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction
Zeng Hong,Zhu Jinming,Liu Lin，et al.
Cardiovascular Department，the Third Teaching Hospital，Norman Bethune Medical University，Chang Chun 130031.
Abstract Objective：To observe serial changes of oxygen free radical activity and its relations to early reperfusion before and after intravenous thrombolytic therapy of urokinase in patients with acute myocardial infarction(AMI).Methods：The serum concentrations of lipid peroxide(LPO) and superoxide dismutase (SOD) were determined respectively in 38 cases with AMI before thrombolytic therapy and 2，6，12，24 hours after completion of the urokinase infusion.Thirty-eight patients were divided into 2 groups according to indirect indices and coronary arteriography，27 with reperfusion group and 11 with non-reperfusion.Concentrations of serum LPO and SOD were determined in each group respectively.Thirty-five healthy individuals were served as controls.Results：The concentrations of serum LPO and SOD in AMI patients before thrombolytic therapy were significantly higher than that in the controls.With the patency of infarct related arteries in reperfusion group，LPO were increased and SOD decreased after thrombolytic therapy.There were no significant changes in non-reperfusion group.Conclusion：OFR disturbance was closely related to acute myocardial ischemia and played an important role in myocardial reperfusion injury.
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key words Acute myocardial infarction Oxgen free radical Reperfusion injury Lipid peroxide Superoxide dismutase
近年研究发现，氧自由基(OFR)在心肌缺血及再灌注损伤中起重要作用[1]，但其实验大多建立在动物实验模型及临床PTCA、冠脉搭桥术的病人中，而临床应用广泛的静脉溶栓后成功再灌注的研究却很少，其中SOD在溶栓再通前后的变化国内尚无报道。本文通过观察急性心肌梗死(AMI)患者静脉溶栓治疗前后血清过氧化脂质(LPO)和过氧化物歧化酶(SOD)浓度的动态变化，旨在探讨OFR在AMI及早期溶栓再灌注损伤中的作用及意义。
1 材料与方法
1.1 研究对象
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符合1979年WHO诊断标准，并且在发病12h内入院的急性透壁心肌梗死患者38例，男28例，女10例，年龄39～86岁，平均56±13.1岁。按间接指标及溶栓后90min冠脉造影结果判定分为再通组与未通组，再通组27例，未通组11例。设正常对照组35例，男25例，女10例，年龄40～70岁，平均54±7.1岁。
1.2 给药方法
AMI患者入院后按文献[2]的方法将120～150万单位尿激酶(上海生化药厂提供)溶于100ml生理盐水中，并在30min内全部静脉滴完，随后常规静点硝酸甘油10mg及其它止痛、营养心肌、对症治疗。
1.3 研究内容
1)采血方法：于溶栓治疗前及治疗后2、6、12、24h取肘静脉血2ml置于普通试管中，立即离心分离血清，保存于-70℃冰箱待测。正常对照组于清晨空腹抽血一次。
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2)LPO浓度测定采用改良八木氏直接法，试剂盒购自白求恩医大长白免疫试剂厂。
3)SOD测定采用放射免疫法，试剂盒购自北京华清生化技术研究所。
1.4 统计学处理
数据以
±s表示，组间资料比较用方差分析和t检验，以P<0.05为差异显著，P<0.01为差异非常显著。2 结果
溶栓治疗前后血清LPO浓度的变化见表1。AMI发病后不同时点血清LPO浓度均高于对照组(P<0.01)。溶栓治疗后2、6、12h的LPO浓度，再通组较溶栓前明显升高(P<0.01)，尤以12h升高显著，未通组溶栓治疗前后则无显著性差异(P>0.05)。
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表1 溶栓治疗前后血清LPO浓度的变化并与正常人比较(
±s，umol/l) 组 别溶栓前
溶栓治疗后(h)
2
6
12
24
再通组
1.232±0.473
1.461±0.483
1.545±0.507
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1.598±0.645＃＃
1.387±0.530
未通组
1.218±0.182
1.252±0.161
1.170±0.164*
1.276±0.254*
1.255±0.251
对照组
0.693±0.135
注：与溶栓前比较，＃＃P<0.01；再通组与未通组比较，*P<0.05
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溶栓治疗后，血清SOD浓度的变化见表2。AMI发病后不同时点血清SOD浓度均高于对照组均(P<0.01)。溶栓治疗后，再通组2、6h的SOD活性明显低于溶栓前，尤以6h明显(P<0.01)，此后随再灌注时间延长，SOD逐渐回升至溶栓前水平。未通组SOD水平在溶栓前后无显著差异(P>0.05)。
表2 溶栓治疗前后血清SOD的变化并与正常人比较(
±s，nu/ml) 组 别溶栓前
溶栓治疗后(h)
2
6
12
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再通组
30.27±9.50
19.17±5.82＃
15.37±9.53＃＃
24.59±13.73
29.41±11.72
未通组
26.47±11.43
24.18±12.73
22.49±13.33*
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21.13±10.32
20.78±11.09
对照组
7.04±11.11
注：与溶栓前比较，＃P<0.05，＃＃P<0.01；再通组与未通组比较，*P<0.05
3 讨论
3.1 OFR与AMI
近10年来，由于心肌缺血及再灌注损伤与OFR相关研究的不断进展，OFR已被视为缺血及再灌注心肌损伤的中介物[1]。本研究发现AMI溶栓后不同时点，代表OFR活性及脂质过氧化反应程度的血清LPO浓度高于正常对照组，说明OFR参与了AMI的发生发展过程。AMI促发OFR产生的可能机制包括[3]：(1)血管内皮黄嘌呤脱氢酶迅速转化成黄嘌呤氧化酶，后者使ATP降解产物次黄嘌呤转化为尿酸，并产生氧离子。(2)中性粒细胞迁入缺血损伤的心肌，产生具有高度活性和毒性的OFR。(3)心肌细胞线粒体内电子支持系统分离，细胞色素氧化酶失活使黄蛋白、超氧化自由基释放。(4)细胞内外代谢产物如乳酸黄蛋白、儿茶酚胺等聚集和释放增加，并与
发生反应。大量OFR损伤心肌血管及心肌细胞生物膜结构，进而损伤心脏舒缩功能及电稳定性，导致AMI梗死面积扩展及病情复杂化。, http://www.100md.com
SOD是一种广泛存在于生物体内与细胞氧代谢密切相关的酶，它具有清除OFR及保护细胞免受OFR损伤的作用。AMI时OFR产生增多，作为OFR特异性清除剂SOD，在OFR损害组织细胞的应激情况下代偿性增加，活力升高，以减轻OFR对心肌细胞的损害。另外，SOD作为一种酶也存在于心肌细胞中，当心肌细胞缺血坏死时，SOD类似于其它心肌酶大量进入血液，使之血清中活力升高。SOD为
的特异性清除剂，能催化氧自由基转化为过氧化氢，从而清除这种对心肌有损害作用的物质，因而AMI时SOD活性代偿性增高对机体细胞起保护作用。3.2 OFR与心肌再灌注损伤
AMI患者发病早期进行溶栓治疗，使阻塞的冠脉再通，从而恢复缺血心肌的血液再灌注，是近年AMI治疗的重要进展。但部分患者在阻塞的冠脉再通后，其心功能却无改善，甚至恶化，且室速、室颤发生率增加[4，5]，其原因被认为是心肌缺血后再灌注损伤所致，而缺血心肌再灌注时产生的大量OFR被认为是导致心肌再灌注损伤的主要因素[1]。
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本研究结果表明，再通组LPO浓度在尿激酶静脉溶栓后2h即有意义的增加，于溶栓后12h达高峰。通过对比再通组、未通组LPO浓度变化，提示LPO增加仅见于再通病人，为人体缺血心肌溶栓再灌注时伴有OFR大量产生的假设提供了间接证据，且此OFR活性升高，可能是临床部分患者溶栓再通后出现心肌抑顿、心脏破裂及再灌注心律失常即再灌注损伤的重要因素。
本文AMI患者血清SOD活性，再通组于溶栓治疗后2、6h明显低于溶栓前，尤以溶栓后6h降低最显著，其原因为血管再通时爆发产生的大量OFR过多地消耗了SOD，而机体又来不及代偿所致，以后随再灌注时间延长，过多的
可诱导SOD的活性升高及再灌注损伤引起心肌细胞的进一步破坏而释放SOD增加，故SOD逐渐回升至溶栓前水平。综上所述，AMI患者早期溶栓再灌注使OFR生成增加，而抗OFR系统SOD功能低下，此OFR产生与清除平衡的失调参与了溶栓再灌注损伤的发生机制，溶栓后LPO的异常升高可望为临床判断血管再通提供一个新的间接指标，但还需今后进一步大样本研究。
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1 Simpon RJ，Lucchessi BR.Free radicals and myocardial ischemia and reperfusion injury.J Lab Clin Med，1987，110：13～21
2 中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案.中华心血管病杂志，1996，24：328～329
3 Stringer MD，Gorog PG，Freeman A.Lipid peroxides and atherosclerosis.Br Med J，1989，298：281～284
4 White HO，Norris RM，Brown MA，et al.Effect of intravenous streptokinase on left ventricular function and early survival after acute myocardial infarction.N Engl J Med，1987，317：850～855
5 Davies SW，Ranjadayalan K，Wicken DG.Free radical activity and left ventricular function after thrombolysis for acute infarction.Br Heart J，1993，69：114～120
收稿：1998-12-21, http://www.100md.com