硝苯地平和依那普利对高血压患者血压及肾功能影响
作者：张 玲 文 俐 雷建蓉 邓建川
单位：重庆医科大学第二医院(400010)
关键词：硝苯地平控释片；依那普利；高血压；内生肌酐清除率
硝苯地平和依那普利对高血压患者血压及肾功能影响 摘 要 目的：采用前瞻性、随机对照设计、观察并比较依那普利和硝苯地平控释片对原发性高血压患者的降压效果及对肾功能的影响。方法：41例Ⅰ、Ⅱ期原发性高血压患者停用一切降压药5天后，进行24小时无创性动态血压监测和血清肌酐检测，依次随机分为A、B两组。A组口服硝苯地平控释片30mg/d；B组口服依那普利10mg/d。4周后复查动态血压监测及血清肌酐水平，比较治疗前后各项指标的变化。结果：两组患者的24小时及白昼、夜间平均收缩压(SBP)，平均舒张压(DBP)均有下降，在降压的同时有72.7%的患者恢复了血压的昼夜节律；内生肌酐清除率(Ccr)有所增加(P<0.01；P<0.05)。A组Ccr的改善较B组更为明显(P<0.05)。结论：两种药物对Ⅰ、Ⅱ期原发性高血压患者均有良好的降压效果和改善肾功能的作用，对于后一作用尤以硝苯地平控释片更显著。
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Effects of Nifedipine and Enalapril on Blood Pressure and Renal
Function in Patients With Essential Hypertention
Zhang Ling,Wen li,Lei Jianrong,et al.
Department of Nephrology,Second Hospital of Chongqing
University of Medical Sciences,Chongqing 400010
Abstract objective:To investigate the effects of Nifedipine and Enalapril conrtolled-release tablets on blood pressure and renal function in patients with essential hypertention(Ⅰ、Ⅱstage).Methods:Changes of 24-hour ambulatory blood pressure(ABP) and serum creatinine(Scr)、cratinine clearance(Ccr) were observed in 41 cases.Patients were randomly divided into two groups.Nifedipine (30mg/d) and Enalapril (10mg/d)controlled-release tablets were administered to A and B groups for 4 weeks respectively.Differences of ABP and Scr、Ccr before and after treatment were compared between two groups.Results:Systolic blood pressure and diastolic blood pressure of 24 hour were significantly decreased (P<0.01). 72.2% of the patients recovered their day and night rhythm of ABP .Ccr was improved in A and B groups(P<0.01;P<0.05).In comparison with B group,improvement of Ccr in A group was more significant.Conclusion:Both medicines show a good effect on controlling blood pressure.Nifedipine slow-release tablet is better than Enalapril in protecting renal function of patients with essential hypertension(Ⅰ、Ⅱstage).
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Key Words Enalapril Nifedipine gastrointestinal therapeutic system Hypertension Creatinine clearance
长期的高血压和血压昼夜节律的丧失可引起肾小球囊内压的增高，最终导致肾小球硬化、间质纤维化，出现严重肾功能损害。转换酶抑制剂(ACEI)和钙离子拮抗剂(CaA)用于治疗原发性高血压有良好的效果。本文采用前瞻性、随机对照设计及无创性动态血压监测的方法，观察硝苯地平控释片和依那普利对原发性高血压Ⅰ、Ⅱ期患者血压及肾功能的影响。
1 对象与方法
1.1 病例选择：本院门诊及住院病人41例，均符合1978年WHO高血压诊断标准的Ⅰ、Ⅱ期高血压。经病史、体检及有关检查排除了继发性高血压，其中男性29例，女性12例；年龄49～70岁，平均54.9±16.7岁。
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1.2 方法：患者停用一切降压药物5个半衰期以上，测量血压，包括偶测血压(CBP)和动态血压监测(ABPm)、体重、血清肌酐值(Scr)，随后被随机分为A、B两组。A组口服硝苯地平控释片(Nifedipine gastrointestinal therapeutic system，拜心通控释片，德国拜耳公司)30mg/d；B组口服依那普利(Enalapril，悦宁定，美国默沙东公司)10mg/d，均晨服。7天后根据CBP适当调整用药量。服药期间住院者每日测一次、门诊病人每周测一次CBP。服药4周后复查ABPm、Scr。
1.3 观察指标
1.3.1 CBP：受检者休息5分钟后，用同一汞柱式血压计由专人测量左上臂血压三次，三次的平均值为其CPB值。
1.3.2 ABPm：采用美国TM-2421型携带式动态血压自动记录仪，于左上臂袖带间断自动充气间接测压(间隔设置为30分钟)，根据柯氏音听诊法拾取信号并记录储存，在TM-2421中回放，数据处理后分别计算24小时、清醒(7am-23pm)与睡眠(23pm-7am)期的平均收缩压，平均舒张压及各值的标准差并计算：
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a：24小时血压负荷值 即24小时SBP>140mmHg和DBP>90mmHg 次数占测定总次数的百分比。
b：SBP和DBP夜间下降率
如有效的血压读数未达到监测次数的80%以上，则重做或剔出。
1.3.3 内生肌酐清除率(Ccr)：先测出Scr，然后根据以下公式计算Ccr
, 百拇医药
1.4 疗效评定：根据White判定标准，治疗后昼夜血压异常数值的次数下降至正常>90%为显效；50～80%为有效；<50%为无效。动态血压正常按白昼<135/85mmHg，夜间<125/75mmHg，夜间/白昼≤0.90。
1.5 统计学处理：计量资料以
±s表示，资料经正态性检验符合正态分布，采用t检验显著性水准a=0.05；计数资料采用卡方检验。
2 结 果
2.1 两组年龄、性别和体重无显著差异(P>0.05)，提示两组病人基础状态具有可比性。
2.2 A组有3例服药1周后血压控制不满意加量至60mg/d；B组有1例加量到20mg/d，均未加用其他降压药。B组有5例出现严重咳嗽，但仍坚持服药到实验结束。A、B两组在治疗后与治疗前相比，24小时、白昼、夜间血压值及血压负荷值均明显下降(P<0.01)。非杓型患者治疗后有72.7%变为杓型。
, 百拇医药
表1 A、B组治疗前后ABPm各参数△比较(±s)
血压
A组
B组(N=21)
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
24h SBP
152±8.8
, 百拇医药
130±7.5*
159±4.7
129±6.3*
DBP
99.8±6.1
74±2.6*
96.7±5.4
72±3.4*
白昼SBP
160±4.4
135±7.8*
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162±5.8
138±12.7*
DBP
98.2±5.7
81±2.7*
99±10.2
82±9.3*
夜间SBP
134±11.2
117±7.3*
133±9.7
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115±10.3*
DBP
82±7.6
74±6.8*
80±4.5
77±7.4*
负荷SBP
77±6
23±7*
79±2
22±5*
, 百拇医药
DBP
70±4
18±8*
68±3
17±6*
*：与治疗前比较P<0.01 △：单位为mmHg
2.3 CBP及ABPm评定药物疗效见表2。
表2 CBP组及ABPm评定药物疗效(N，%)
A组(N=20)
B组(N=21)
CBP
, 百拇医药
ABPm
CBP
ABPm
显效
11(55)
3(15)*
10(47.6)
1(4.8)*
有效
7(35)
11(55)#
9(42.9)
, 百拇医药
14(66.6)#
无效
2(10)
6(30)#
2(9.5)
6(28.6)#
总有效
18(90)
18(90)#
19(90.5)
15(71.4)#
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*：CBP与ABPm比较P<0.01 #：CBP与ABPm比较P<0.05 2.4 A、B组治疗后与治疗前相比，Scr值明显下降，Ccr明显改善(P<0.05)。治疗后A组较B组Ccr改善更显著(P<0.05)(表3)。
表3 A、B组治疗前、后Scr、Ccr比较(±s)
A组(N=13)
B组(N=13)
治疗前
治疗后
治疗前
, 百拇医药
治疗后
Scr(μmol/L)
110.8±41.6
88.0±35.3*
106.5±24.9
91.2±18.9△
Ccr(ml/min)
59.0±23.6
73.9±26.3*
54.5±10.7
63.9±15.5▲△
, 百拇医药
*：与治疗前比较P<0.01 △：与治疗前比较P<0.05 ▲：治疗后A组与B组比较P<0.05 3 讨 论
近年来对原发性高血压的治疗有了新的认识，降压已不是唯一的治疗目的，更重要的是恢复血压的昼夜节律，减少并发症的发生、减轻靶器官的损害、降低病死率。依那普利系长效ACE1，它阻碍AngⅠ转化为AngⅡ以减轻血管的收缩，同时也减少缓激肽的降解，使血中缓激肽浓度增高。缓激肽可通过血管内皮细胞释放NO及超极化因子而使血管舒张。硝苯地平控释片系二氢吡啶类钙拮抗剂，能选择性地阻断血管平滑肌细胞外钙离子跨膜内流，降低血管平滑肌张力，从而降低血压[1]。近年来还发现CaA能减弱血管收缩物质如NE及AngⅡ的升压反应[2]。本文研究结果显示：硝苯地平控释片和依那普利治疗后与治疗前相比，24小时、白昼、夜间平均SBP及DBP、24小时血压负荷值均明显下降，具有显著性差异(均P<0.01)，治疗总有效率达70%左右，而且有72.7%的非杓型患者恢复了血压的昼夜节律。
, 百拇医药
高血压患者长期、持续的血压升高和血压昼夜节律丧失，可使肾小动脉硬化、肾小球毛细血管内压明显升高，最终导致肾小球硬化、小管萎缩和间质纤维化，出现严重的肾功能损害。近年的研究已证实，ACE1对肾脏具有保护作用，但并非其降低体循环压作用的结果，而是与其舒张肾小球出球小动脉、降低肾小球内压的作用有关。此外，ACE1可以改善肾小球基底膜的滤过屏障，降低蛋白尿的排泄；减轻AngⅡ促进系膜细胞对大分子物质的吞噬作用[3，4]，研究还提示由于ACE1增加缓激肽、刺激前列腺素或NO产生，反过来可降低单核/巨噬细胞的粘附和趋化，从而减轻肾小球、小管间质的损伤[5]。因而，它不仅有良好的降压效果还具有保护肾功能的作用，尤其在糖尿病、肾小球疾病以及原发性高血压有轻度肾功能损害时。但在肾功能损害较重或肾血管疾病时，ACE1因其扩张出球小动脉的作用降低肾小球滤过率，可加重肾功能损害。CaA与ACE1不同的是：它能逆转入球小动脉的收缩状态，增加肾血流灌注和肾小球滤过率，但不影响肾小球内压。相反，由于降低了体循环压，肾小球毛细血管内压也随之降低。同时，CaA保护肾脏的机制可能还有：抑制细胞内钙过负荷，减少自由基生成，减轻肾脏肥大，抑制系膜中巨分子物质的聚集，防止线粒体钙超载，独立于降压效应的利钠作用[6]。从本文结果可以看出：硝苯地平控释片和依那普利在降压的同时均使Scr下降、Ccr增加，治疗前后有显著性差异(A组P<0.01；B组P<0.05)，硝苯地平控释片组Ccr增加较依那普利组更为显著(P<0.05)。因此，对于原发性高血压患者伴有轻度肾功能损害时，可任选CaA或ACE1制剂。但当出现一定程度的肾功能损害时，为防止肾小球滤过率下降，可考虑首选钙拮抗剂。
, 百拇医药
本组资料中有8例CBP评定有效而ABPm评定无效，这可能为患者复查CBP时间往往恰好在药物开始起作用或发挥最大作用时，CBP可测到有较明显的血压下降，但夜间及清晨血压的高水平状态常被忽略，ABPm包括整个24小时血压变化情况，以24小时血压负荷下降百分比作判断，其包含的信息量比CBP多得多，采用这一监测指标，可比较全面、准确地评价抗高血压药物的疗效。
参考文献
1 黄慧芳，动态血压监测评价硝苯地平缓释片治疗老年高血压.高血压杂志，1997，5(3)：240
2 陈修主编.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1995，251
3 宦红娣.血管紧张素Ⅱ与进行性肾功能不全.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(5)：457
4 Fluck RJ,Raine AEG.ACE inhibitors in non-diabetic renal disease.Br Heart J.1994,72(suppl):46
5 Schuh JR,Blehm DJ,Frierdich GE,et al.Differential effects of renin-angiotensin system blackade on atherogenesis in cholestenol-fed rabbits.J Clin Invest,1993,91:1453
6 全国钙拮抗剂临床应用进展专题研讨会纪要.中华心血管杂志，1996，2：85, 百拇医药
单位：重庆医科大学第二医院(400010)
关键词：硝苯地平控释片；依那普利；高血压；内生肌酐清除率
硝苯地平和依那普利对高血压患者血压及肾功能影响 摘 要 目的：采用前瞻性、随机对照设计、观察并比较依那普利和硝苯地平控释片对原发性高血压患者的降压效果及对肾功能的影响。方法：41例Ⅰ、Ⅱ期原发性高血压患者停用一切降压药5天后，进行24小时无创性动态血压监测和血清肌酐检测，依次随机分为A、B两组。A组口服硝苯地平控释片30mg/d；B组口服依那普利10mg/d。4周后复查动态血压监测及血清肌酐水平，比较治疗前后各项指标的变化。结果：两组患者的24小时及白昼、夜间平均收缩压(SBP)，平均舒张压(DBP)均有下降，在降压的同时有72.7%的患者恢复了血压的昼夜节律；内生肌酐清除率(Ccr)有所增加(P<0.01；P<0.05)。A组Ccr的改善较B组更为明显(P<0.05)。结论：两种药物对Ⅰ、Ⅱ期原发性高血压患者均有良好的降压效果和改善肾功能的作用，对于后一作用尤以硝苯地平控释片更显著。
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Effects of Nifedipine and Enalapril on Blood Pressure and Renal
Function in Patients With Essential Hypertention
Zhang Ling,Wen li,Lei Jianrong,et al.
Department of Nephrology,Second Hospital of Chongqing
University of Medical Sciences,Chongqing 400010
Abstract objective:To investigate the effects of Nifedipine and Enalapril conrtolled-release tablets on blood pressure and renal function in patients with essential hypertention(Ⅰ、Ⅱstage).Methods:Changes of 24-hour ambulatory blood pressure(ABP) and serum creatinine(Scr)、cratinine clearance(Ccr) were observed in 41 cases.Patients were randomly divided into two groups.Nifedipine (30mg/d) and Enalapril (10mg/d)controlled-release tablets were administered to A and B groups for 4 weeks respectively.Differences of ABP and Scr、Ccr before and after treatment were compared between two groups.Results:Systolic blood pressure and diastolic blood pressure of 24 hour were significantly decreased (P<0.01). 72.2% of the patients recovered their day and night rhythm of ABP .Ccr was improved in A and B groups(P<0.01;P<0.05).In comparison with B group,improvement of Ccr in A group was more significant.Conclusion:Both medicines show a good effect on controlling blood pressure.Nifedipine slow-release tablet is better than Enalapril in protecting renal function of patients with essential hypertension(Ⅰ、Ⅱstage).
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Key Words Enalapril Nifedipine gastrointestinal therapeutic system Hypertension Creatinine clearance
长期的高血压和血压昼夜节律的丧失可引起肾小球囊内压的增高，最终导致肾小球硬化、间质纤维化，出现严重肾功能损害。转换酶抑制剂(ACEI)和钙离子拮抗剂(CaA)用于治疗原发性高血压有良好的效果。本文采用前瞻性、随机对照设计及无创性动态血压监测的方法，观察硝苯地平控释片和依那普利对原发性高血压Ⅰ、Ⅱ期患者血压及肾功能的影响。
1 对象与方法
1.1 病例选择：本院门诊及住院病人41例，均符合1978年WHO高血压诊断标准的Ⅰ、Ⅱ期高血压。经病史、体检及有关检查排除了继发性高血压，其中男性29例，女性12例；年龄49～70岁，平均54.9±16.7岁。
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1.2 方法：患者停用一切降压药物5个半衰期以上，测量血压，包括偶测血压(CBP)和动态血压监测(ABPm)、体重、血清肌酐值(Scr)，随后被随机分为A、B两组。A组口服硝苯地平控释片(Nifedipine gastrointestinal therapeutic system，拜心通控释片，德国拜耳公司)30mg/d；B组口服依那普利(Enalapril，悦宁定，美国默沙东公司)10mg/d，均晨服。7天后根据CBP适当调整用药量。服药期间住院者每日测一次、门诊病人每周测一次CBP。服药4周后复查ABPm、Scr。
1.3 观察指标
1.3.1 CBP：受检者休息5分钟后，用同一汞柱式血压计由专人测量左上臂血压三次，三次的平均值为其CPB值。
1.3.2 ABPm：采用美国TM-2421型携带式动态血压自动记录仪，于左上臂袖带间断自动充气间接测压(间隔设置为30分钟)，根据柯氏音听诊法拾取信号并记录储存，在TM-2421中回放，数据处理后分别计算24小时、清醒(7am-23pm)与睡眠(23pm-7am)期的平均收缩压，平均舒张压及各值的标准差并计算：
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a：24小时血压负荷值 即24小时SBP>140mmHg和DBP>90mmHg 次数占测定总次数的百分比。
b：SBP和DBP夜间下降率
如有效的血压读数未达到监测次数的80%以上，则重做或剔出。
1.3.3 内生肌酐清除率(Ccr)：先测出Scr，然后根据以下公式计算Ccr
, 百拇医药
1.4 疗效评定：根据White判定标准，治疗后昼夜血压异常数值的次数下降至正常>90%为显效；50～80%为有效；<50%为无效。动态血压正常按白昼<135/85mmHg，夜间<125/75mmHg，夜间/白昼≤0.90。
1.5 统计学处理：计量资料以
±s表示，资料经正态性检验符合正态分布，采用t检验显著性水准a=0.05；计数资料采用卡方检验。2 结 果
2.1 两组年龄、性别和体重无显著差异(P>0.05)，提示两组病人基础状态具有可比性。
2.2 A组有3例服药1周后血压控制不满意加量至60mg/d；B组有1例加量到20mg/d，均未加用其他降压药。B组有5例出现严重咳嗽，但仍坚持服药到实验结束。A、B两组在治疗后与治疗前相比，24小时、白昼、夜间血压值及血压负荷值均明显下降(P<0.01)。非杓型患者治疗后有72.7%变为杓型。
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表1 A、B组治疗前后ABPm各参数△比较(
±s)血压
A组
B组(N=21)
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
24h SBP
152±8.8
, 百拇医药
130±7.5*
159±4.7
129±6.3*
DBP
99.8±6.1
74±2.6*
96.7±5.4
72±3.4*
白昼SBP
160±4.4
135±7.8*
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162±5.8
138±12.7*
DBP
98.2±5.7
81±2.7*
99±10.2
82±9.3*
夜间SBP
134±11.2
117±7.3*
133±9.7
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115±10.3*
DBP
82±7.6
74±6.8*
80±4.5
77±7.4*
负荷SBP
77±6
23±7*
79±2
22±5*
, 百拇医药
DBP
70±4
18±8*
68±3
17±6*
*：与治疗前比较P<0.01 △：单位为mmHg
2.3 CBP及ABPm评定药物疗效见表2。
表2 CBP组及ABPm评定药物疗效(N，%)
A组(N=20)
B组(N=21)
CBP
, 百拇医药
ABPm
CBP
ABPm
显效
11(55)
3(15)*
10(47.6)
1(4.8)*
有效
7(35)
11(55)#
9(42.9)
, 百拇医药
14(66.6)#
无效
2(10)
6(30)#
2(9.5)
6(28.6)#
总有效
18(90)
18(90)#
19(90.5)
15(71.4)#
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*：CBP与ABPm比较P<0.01 #：CBP与ABPm比较P<0.05 2.4 A、B组治疗后与治疗前相比，Scr值明显下降，Ccr明显改善(P<0.05)。治疗后A组较B组Ccr改善更显著(P<0.05)(表3)。
表3 A、B组治疗前、后Scr、Ccr比较(
±s)A组(N=13)
B组(N=13)
治疗前
治疗后
治疗前
, 百拇医药
治疗后
Scr(μmol/L)
110.8±41.6
88.0±35.3*
106.5±24.9
91.2±18.9△
Ccr(ml/min)
59.0±23.6
73.9±26.3*
54.5±10.7
63.9±15.5▲△
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*：与治疗前比较P<0.01 △：与治疗前比较P<0.05 ▲：治疗后A组与B组比较P<0.05 3 讨 论
近年来对原发性高血压的治疗有了新的认识，降压已不是唯一的治疗目的，更重要的是恢复血压的昼夜节律，减少并发症的发生、减轻靶器官的损害、降低病死率。依那普利系长效ACE1，它阻碍AngⅠ转化为AngⅡ以减轻血管的收缩，同时也减少缓激肽的降解，使血中缓激肽浓度增高。缓激肽可通过血管内皮细胞释放NO及超极化因子而使血管舒张。硝苯地平控释片系二氢吡啶类钙拮抗剂，能选择性地阻断血管平滑肌细胞外钙离子跨膜内流，降低血管平滑肌张力，从而降低血压[1]。近年来还发现CaA能减弱血管收缩物质如NE及AngⅡ的升压反应[2]。本文研究结果显示：硝苯地平控释片和依那普利治疗后与治疗前相比，24小时、白昼、夜间平均SBP及DBP、24小时血压负荷值均明显下降，具有显著性差异(均P<0.01)，治疗总有效率达70%左右，而且有72.7%的非杓型患者恢复了血压的昼夜节律。
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高血压患者长期、持续的血压升高和血压昼夜节律丧失，可使肾小动脉硬化、肾小球毛细血管内压明显升高，最终导致肾小球硬化、小管萎缩和间质纤维化，出现严重的肾功能损害。近年的研究已证实，ACE1对肾脏具有保护作用，但并非其降低体循环压作用的结果，而是与其舒张肾小球出球小动脉、降低肾小球内压的作用有关。此外，ACE1可以改善肾小球基底膜的滤过屏障，降低蛋白尿的排泄；减轻AngⅡ促进系膜细胞对大分子物质的吞噬作用[3，4]，研究还提示由于ACE1增加缓激肽、刺激前列腺素或NO产生，反过来可降低单核/巨噬细胞的粘附和趋化，从而减轻肾小球、小管间质的损伤[5]。因而，它不仅有良好的降压效果还具有保护肾功能的作用，尤其在糖尿病、肾小球疾病以及原发性高血压有轻度肾功能损害时。但在肾功能损害较重或肾血管疾病时，ACE1因其扩张出球小动脉的作用降低肾小球滤过率，可加重肾功能损害。CaA与ACE1不同的是：它能逆转入球小动脉的收缩状态，增加肾血流灌注和肾小球滤过率，但不影响肾小球内压。相反，由于降低了体循环压，肾小球毛细血管内压也随之降低。同时，CaA保护肾脏的机制可能还有：抑制细胞内钙过负荷，减少自由基生成，减轻肾脏肥大，抑制系膜中巨分子物质的聚集，防止线粒体钙超载，独立于降压效应的利钠作用[6]。从本文结果可以看出：硝苯地平控释片和依那普利在降压的同时均使Scr下降、Ccr增加，治疗前后有显著性差异(A组P<0.01；B组P<0.05)，硝苯地平控释片组Ccr增加较依那普利组更为显著(P<0.05)。因此，对于原发性高血压患者伴有轻度肾功能损害时，可任选CaA或ACE1制剂。但当出现一定程度的肾功能损害时，为防止肾小球滤过率下降，可考虑首选钙拮抗剂。
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本组资料中有8例CBP评定有效而ABPm评定无效，这可能为患者复查CBP时间往往恰好在药物开始起作用或发挥最大作用时，CBP可测到有较明显的血压下降，但夜间及清晨血压的高水平状态常被忽略，ABPm包括整个24小时血压变化情况，以24小时血压负荷下降百分比作判断，其包含的信息量比CBP多得多，采用这一监测指标，可比较全面、准确地评价抗高血压药物的疗效。
参考文献
1 黄慧芳，动态血压监测评价硝苯地平缓释片治疗老年高血压.高血压杂志，1997，5(3)：240
2 陈修主编.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1995，251
3 宦红娣.血管紧张素Ⅱ与进行性肾功能不全.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(5)：457
4 Fluck RJ,Raine AEG.ACE inhibitors in non-diabetic renal disease.Br Heart J.1994,72(suppl):46
5 Schuh JR,Blehm DJ,Frierdich GE,et al.Differential effects of renin-angiotensin system blackade on atherogenesis in cholestenol-fed rabbits.J Clin Invest,1993,91:1453
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