慢性心力衰竭时受体-G-蛋白信号传导的变化
作者：陈吉球 梁丽凡 阳耀忠
单位：陈吉球 桂林医学院病理生理教研室；梁丽凡 桂林医学院附属医院老年病内科；阳耀忠 桂林医学院附属医院心内科， 广西 桂林 541001
关键词：
心血管病学进展990615
文章编号：1004-3934(1999)06-0362-03
中图分类号：Q257；R541 .6+1
文献标识码：A
Alteration of Receptor-G-Protein Signal Transduction in
, 百拇医药
Chronic Congestive Heart Failure
CHEN Ji-qiu1, LIANG Li-fan2, YANG Yao-zhong3
(1.Department of Pathophysiology,Guilin Medical College, Guangxi Guilin 541001; 2.Department of Gerontology,Affiliated Hospit al of Guilin Medical College, Guangxi Guilin 541001; 3.Department of Cardiolo gy,Affiliated Hospital of Guilin Medical College, Guangxi Guilin 541001)
, http://www.100md.com 高血压、心肌梗死的主要并发症是心肌肥大和充血性心力衰竭。肥大是心肌对负荷过度 或心肌重构的一种代偿性反应。肥大心肌是如何从代偿转向失代偿的?其机制目前仍不完全 清楚，其中涉及全身及局部神经体液调节，细胞跨膜信号传导，心肌兴奋-收缩偶联，能量 代谢，血管反应性，胶原结缔组织，顺应性改变和细胞凋亡等生理及病理生理过程[1 -4]。本文从心肌细胞跨膜信号传导的角度综述心力衰竭发生发展过程中受体-G-蛋白 的变化及其意义。
1 G-蛋白及其受体
G-蛋白即鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein)，在受体产生的跨膜信 号 传导中起重要作用，广泛分布于各种血管和组织细胞。G-蛋白是由αβγ三个亚基组成的 多 聚体。α亚基是G-蛋白的活性部分。在不同的G-蛋白中，α亚基是不同的，而βγ亚基变 化不大。根据α亚基功能的不同可将G-蛋白主要分为Gs、Gi、Gq三类[5，6]。
, http://www.100md.com
G-蛋白的分类及功能[5-7] 类型
分子量
受体
偶联酶
第二信使
功能
Gs
44.5kD
(4.45×104u)
β1，β2，H2，VIP
AC
, 百拇医药
cAMP↑
兴奋
Gi
40.4kD
(4.04×104u)
α2，A1，M2
AC
cAMP↓
抑制
Gq
42kd
(4.2×104u)
, 百拇医药
α1，AT1，ETA
PLC
IP3↑
DG↑
α，β-R：肾上腺素能受体，H2：组织胺受体2亚型，VIP：血管活性肠肽(受体)，A 1：腺苷受体，M2：M胆碱受体，AT1：血管紧张素Ⅱ受体1亚型，ETA：内皮素受体A 亚型，AC：腺苷酸环化酶，cAMP:环一磷酸腺苷，PLC：磷脂酶C，IP3：三磷酸肌醇，DG： 二脂酰甘油。2 受体-G-蛋白信息传导的途径
2.1 受体-G-蛋白——cAMP途径[5-8]：
, http://www.100md.com
能与G蛋白结合的特异性受体至少有150种，其中相当一部分是激素，细胞和体液因子的受体 。心血管组织中与Gs结合的主要有β1、β2、VIP、H2和5-羟色胺(5-HT)受体。激 素与 受体结合后，通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成增加。cAMP激活蛋白激酶A(protei n kinase A;PKA)。PKA是一种四聚体，由2个催化亚基和两个调节亚基组成。PKA在体内分布 广泛，可催化许多细胞内蛋白质的磷酸化，进而加速细胞内代谢速率。PKA还可使Ca2+ 内流增多，引起细胞收缩加强。与Gi结合的有α2、A1和M2。Gi蛋白可抑制AC的活 性，使cAMP生成减少，引起抑制效应。
2.2 受体-G蛋白——肌醇磷脂途径[5-9]：
这类信号系统的第二信使有三磷酸肌醇(trisphosphate inositol;IP3)和二脂酰甘油(dia cyl glycerol,DG) ，还包括受体、Gq和磷脂酶(phospholipase,PLC)。当激素如儿茶酚胺，血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)，内皮素-1(endothel in-1;ET-1)，抗利尿素等，与相应受体结合后，通过Gq蛋白介导，可激活PLC，PLC可将细 胞 膜内的磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 4.5-bis-phosphate;PIP2)水解生成IP3和 DG。
, 百拇医药
IP3是小分子化合物，在内质网膜表面有IP3受体。当IP3与其受体结合后，受体变构 ，钙通道开放，储存于内质网的Ca2+释入胞浆，使游离Ca2+升高，Ca2+ 通过与钙调蛋白结合，然后再激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶(Ca2+/calmodulin-de pendent protein kinase,PKCa2+*CaM)，磷酸化靶蛋白，引起一系列细胞反应。
DG是脂溶性的。在生理情况下，细胞膜上不存在自由的DG，它只是细胞在受到信号刺激后， 肌醇磷脂水解的瞬间产物。DG能激活蛋白激酶C(protein kinase C;PKC)。此过程需要Ca 2+和磷脂，激活的PKC可对底物蛋白磷酸化，引起生理效应。PKC有10种亚型或10种同工 酶 ，分布于不同的组织。由不同的第一信使启动信息转导，使这条信息传导途径在各种生命活 动中发挥广泛而重要的作用。由此途径介导的细胞反应包括：细胞分泌，肌肉收缩，蛋白质 合成及细胞生长等。
, 百拇医药
3 心衰时心肌细胞膜受体及G-蛋白的变化
3.1β-受体——Gs/Gi蛋白：
3.1.1 β-受体下调：慢性心力衰竭(CHF)时，交感儿茶酚胺系统持续兴奋，以期增加心 输出量。血浆去甲肾上腺素(NE)水平的升高曾作为交感张力的指标，实际上静脉血很难确切 反映神经末梢释放儿茶酚胺的量。冠状窦血液NE浓度与心房β1受体密度有明显的反比关 系。血浆儿茶酚胺浓度升高，可能是由于从交感张力增加的器官(如心、肾)益出增多，或NE 再摄取减少有关。这会导致慢性心衰时心肌NE储备的耗竭。心肌局部内源性NE释放增多，同 时再摄取减少，使突触间隙中NE浓度升高，NE长期升高对心脏有直接的毒性作用，从而引起 β受体下调[7，10，11]。β受体的下调在不同类型的心衰表现不一。扩张型心肌 病和主动脉病变引起的心衰，β1-受体数目明显减少(-60%～-70%)，β2-受体 密度无明显 改变，但出现脱敏[10]。在缺血性心肌病或二尖瓣病变，β1和β2-受体都下 降。β-受体的下降幅度与心衰的严重程度正相关。心肌的β-受体80%为β1-受体，20 %为 β2-受体，且β-受体无储备受体，因此，β-受体下调后，心肌收缩力明显下降 [7 ，10]。在高血压肥大的心肌Gi含量增加65%～82%，在耐儿茶酚胺的心源性休克病人，心 肌Gi增加225%[12]。CHF末期，Gi活性上升30%～40%。由此导致腺苷酸环化酶活性 下降，β-受体-G蛋白-腺苷酸环化酶脱偶联，心肌对儿茶酚胺的反应性下降，心肌的收 缩功 能下降。Gs在心肌肥大或心衰中无明显变化[10-12]。有人认为[6]α1 -受体与β-受体之间存在交互作用。提示心衰时，α1-受体，AT1及ETA受体激动 产生 的IP3和DG可抑制Gs的效应，使cAMP生成减少，这也可能是使CHF心肌收缩力下降的原因之 一。
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3.1.2 α2A1/M2：α2受体主要分布在神经突触前膜上，可反馈性地抑制NE的释 放。人类心室肌仅有α1受体，无α2受体[13]，因此不具备反馈抑制NE释放的 反应。腺苷受体与心室肌Gi蛋白偶联，具有负性变力作用。由于腺苷是AMP代谢的产物，在 缺血缺氧心肌组织含量较多，因此，腺苷及其受体在CHF中的作用也曾受重视。腺苷[ 14]和胆碱能受体及其副性变力作用在CHF病人无明显变化[7，24]。CHF时，通 过什么介质及受体使Gi激活并引起负性变力作用，尚缺乏足够的实验加以说明。
3.1.3 VIP/H2：除β受体外，至少有二种受体能通过Gs激活腺苷酸环化酶产生正性肌 力作用，即VIP-受体，H2-受体。它们只能产生次最大效应。VIP是一种含28个氨基酸的 多 肽，广泛分布于中枢神经、心肌和其它组织。心衰病人VIP的正性肌力作用降低，这可能是V IP的受体减少(-62%)及Gi抑制了cAMP的形成所致[7，15]。H2受体的正性变频 变 力是局部心肌组织巨噬细胞释放内源性组织胺引起的，但其生理意义及调节机制仍不清楚 。在CHF病人H2受体无明显变化[7]。有人曾试用H2受体激动剂来治疗心衰，取 得一些血液动力学的改善[7，16]。
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3.2 α1AT/ET受体——Gq蛋白
正常情况下，儿茶酚胺主要通过心肌的β受体起作用，心肌的α1-受体含量很少。α1 -受体、AngⅡ受体(AT1/2)及ET-1(ETA/B)也可通过IP3/DG途径引起正性变 力 作用，尤其是在右心房标本，收缩力的增加可达异丙肾的30%～50%[7]。虽然α1 -受体拮抗剂不能改善CHF的血液动力学，但α1-受体激动剂一般也不用于抗心衰治疗， 因 为α1-受体兴奋可收缩血管，增加外周总阻力，引起心肌肥大[17]。在心肌肥 大 和心衰的发生发展过程中，α1-受体的密度不出现下调，只是α1-受体介导的正性肌 力 作用下降，出现信号传导的失敏[13，17，18]。为什么儿茶酚胺增多，α1-受 体 不下调?可能的机制为交叉调节现象。在大鼠培养心肌，肾上腺素可通过β2途径使α1 - 受体的mRNA表达增多[19]。Schnabel等[18]在α1-受体表达增多(+80% ) 的转基因大鼠心肌中发现，PLC的活性有明显下降(-32%)，这可能是肥大心肌或心衰时α 1-肾上腺素能受体-G蛋白信号失敏的机制之一。
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由心肌或血管内皮产生的ET-1，可增加心肌及血管的收缩性，导致心肌肥大和心肌损伤。 在 心肌梗塞及充血性心力衰竭病人血浆ET-1水平升高，且与疾病的严重程度成正相关。用ET A/ETB受体非选择性拮抗剂治疗CHF病人可明显改善血液动力学和心输出量[20，21] 。Sakai等也证明[22]，长期用选择性ETA受体阻滞剂BQ-123可改善大鼠心肌 梗 阻后左心室舒张功能障碍和减轻心肌肥厚和心脏扩张，提高存活率。吴滨等报道，ET-1可 诱 导新生大鼠培养心肌出现肥大反应，此反应与G蛋白和PKC偶联，并激活促分裂素活化蛋白激 酶(Mitogen-activated protein kinase;MAPK)，Na+-H+交换可能也参与此信息的传 导 [23]。在CHF病人，心肌ETA象α1-受体一样，未出现下调，反而有升高的趋 势 。与此偶联的Gq 11/IP3也无明显下降，其机制是什么仍不清楚。但升高的儿茶酚胺，ET -1可通过Gq/IP3 DG途径刺激心肌肥大，最后导致心衰[24]。
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AngⅡ受体(AT)分为AT1和AT2两个主要的亚型。人类心脏的AT1受体的生理特性与ET A受体及α1-肾上腺素能受体不同，去甲肾上腺素和ET-1能引起右心房及左心室肌的正 性 肌力作用，但AngⅡ只引起右心房，而不能引起左心室肌的正性肌力作用。AT1在心肌组织 中的分布有不同的报道。有人认为心肌细胞上无AT1受体，AT1主要分布在成纤维细胞上 [25]。也有报道，心肌细胞和成纤维细胞上都有AT1的mRNA表达[26]。A ngⅡ主要通过AT1受体引起心肌肥大，或正性肌力作用[25]。在CHF时，AT1选 择 性地下降，而AT2无明显变化。这可能是血浆升高的AngⅡ引起AT1下调的结果。即使是 在用转换酶抑制剂(ACEI)治疗的病人，也仍看到AT1的下降，这可能是口服ACEI不足以使 心肌局部ACE活性下降。AT1下降与β1-受体的下调相似，并且可能有关联。在扩张型 心 肌病AT1的下降比缺血型心肌病的明显[26，27]。由于AT1的下降，使其反馈抑 制作用减弱，AngⅡ得以在循环和组织中进一步升高，AngⅡ就更多地与AT2结合。虽然AT 2的功能仍不十分清楚，但越来越多的证据表明，AT2可通过MAPK的去磷酸化诱导细胞凋 亡，抑制细胞生长[27]。有报道AngⅡ是通过刺激心肌组织中的成纤维细胞，释放 某些因子，如ET-1，TGF-β1(transforming growth factor-β1)，来引起心肌肥大 [25，28]。CHF时，由于AT1下调，AngⅡ不能刺激成纤维细胞释放足够的ET-1。这 也许是ETA受体在心衰时不下调的原因之一[24]。
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Sakata等报道[29]，Gq蛋白在心肌从代偿肥大转向失代偿衰竭的过程中起重要作用 。他们用Gq蛋白表达过多的转基因小鼠来做实验。缩窄升主动脉3周后，Gq蛋白转基因小鼠 出现明显的离心性肥大，心肌单细胞收缩力下降和心力衰竭。而非转基因小鼠，经同样手术 3周后，出现向心性肥大，无明显心衰。他们的实验还表明[30]，在正常Gq表达增 多的培养心肌，心肌细胞表现出肥大性生长。令人吃惊的是，在转基因小鼠，表达变异的活 性增强的Gq，不仅出现心肌肥大，而且心肌很快转为凋亡。代偿性心肌肥大转向进行性致死 性心肌病是心肌细胞凋亡的结果。此过程与p38及Jun激酶的活化有关。因此，Adams等认为 ，Gq的中度升高即可使心肌出现肥大，而高度升高可引起心肌细胞凋亡，并由此转向失代偿 [30]。
上述Gq转基因动物模型得到的结果，其意义还有待进一步证实和阐明，因为非转基因动物及 人慢性心衰心肌Gq无明显改变[24]。也就是说，Gq在CHF发生中的确切作用并不十 分明了。很多的受体都可通过G蛋白介导心肌肥大。由G蛋白启动的下游信号系统及效应反应 ，比G蛋白本身的种类要多得多。G蛋白在细胞信号传导中的机制及在心力衰竭发生中的作用 还有待进一步研究。
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收稿日期：1999-02-08, http://www.100md.com
单位：陈吉球 桂林医学院病理生理教研室；梁丽凡 桂林医学院附属医院老年病内科；阳耀忠 桂林医学院附属医院心内科， 广西 桂林 541001
关键词：
心血管病学进展990615
文章编号：1004-3934(1999)06-0362-03
中图分类号：Q257；R541 .6+1
文献标识码：A
Alteration of Receptor-G-Protein Signal Transduction in
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Chronic Congestive Heart Failure
CHEN Ji-qiu1, LIANG Li-fan2, YANG Yao-zhong3
(1.Department of Pathophysiology,Guilin Medical College, Guangxi Guilin 541001; 2.Department of Gerontology,Affiliated Hospit al of Guilin Medical College, Guangxi Guilin 541001; 3.Department of Cardiolo gy,Affiliated Hospital of Guilin Medical College, Guangxi Guilin 541001)
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1 G-蛋白及其受体
G-蛋白即鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein)，在受体产生的跨膜信 号 传导中起重要作用，广泛分布于各种血管和组织细胞。G-蛋白是由αβγ三个亚基组成的 多 聚体。α亚基是G-蛋白的活性部分。在不同的G-蛋白中，α亚基是不同的，而βγ亚基变 化不大。根据α亚基功能的不同可将G-蛋白主要分为Gs、Gi、Gq三类[5，6]。
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G-蛋白的分类及功能[5-7] 类型
分子量
受体
偶联酶
第二信使
功能
Gs
44.5kD
(4.45×104u)
β1，β2，H2，VIP
AC
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cAMP↑
兴奋
Gi
40.4kD
(4.04×104u)
α2，A1，M2
AC
cAMP↓
抑制
Gq
42kd
(4.2×104u)
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α1，AT1，ETA
PLC
IP3↑
DG↑
α，β-R：肾上腺素能受体，H2：组织胺受体2亚型，VIP：血管活性肠肽(受体)，A 1：腺苷受体，M2：M胆碱受体，AT1：血管紧张素Ⅱ受体1亚型，ETA：内皮素受体A 亚型，AC：腺苷酸环化酶，cAMP:环一磷酸腺苷，PLC：磷脂酶C，IP3：三磷酸肌醇，DG： 二脂酰甘油。2 受体-G-蛋白信息传导的途径
2.1 受体-G-蛋白——cAMP途径[5-8]：
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能与G蛋白结合的特异性受体至少有150种，其中相当一部分是激素，细胞和体液因子的受体 。心血管组织中与Gs结合的主要有β1、β2、VIP、H2和5-羟色胺(5-HT)受体。激 素与 受体结合后，通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成增加。cAMP激活蛋白激酶A(protei n kinase A;PKA)。PKA是一种四聚体，由2个催化亚基和两个调节亚基组成。PKA在体内分布 广泛，可催化许多细胞内蛋白质的磷酸化，进而加速细胞内代谢速率。PKA还可使Ca2+ 内流增多，引起细胞收缩加强。与Gi结合的有α2、A1和M2。Gi蛋白可抑制AC的活 性，使cAMP生成减少，引起抑制效应。
2.2 受体-G蛋白——肌醇磷脂途径[5-9]：
这类信号系统的第二信使有三磷酸肌醇(trisphosphate inositol;IP3)和二脂酰甘油(dia cyl glycerol,DG) ，还包括受体、Gq和磷脂酶(phospholipase,PLC)。当激素如儿茶酚胺，血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)，内皮素-1(endothel in-1;ET-1)，抗利尿素等，与相应受体结合后，通过Gq蛋白介导，可激活PLC，PLC可将细 胞 膜内的磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 4.5-bis-phosphate;PIP2)水解生成IP3和 DG。
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IP3是小分子化合物，在内质网膜表面有IP3受体。当IP3与其受体结合后，受体变构 ，钙通道开放，储存于内质网的Ca2+释入胞浆，使游离Ca2+升高，Ca2+ 通过与钙调蛋白结合，然后再激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶(Ca2+/calmodulin-de pendent protein kinase,PKCa2+*CaM)，磷酸化靶蛋白，引起一系列细胞反应。
DG是脂溶性的。在生理情况下，细胞膜上不存在自由的DG，它只是细胞在受到信号刺激后， 肌醇磷脂水解的瞬间产物。DG能激活蛋白激酶C(protein kinase C;PKC)。此过程需要Ca 2+和磷脂，激活的PKC可对底物蛋白磷酸化，引起生理效应。PKC有10种亚型或10种同工 酶 ，分布于不同的组织。由不同的第一信使启动信息转导，使这条信息传导途径在各种生命活 动中发挥广泛而重要的作用。由此途径介导的细胞反应包括：细胞分泌，肌肉收缩，蛋白质 合成及细胞生长等。
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3 心衰时心肌细胞膜受体及G-蛋白的变化
3.1β-受体——Gs/Gi蛋白：
3.1.1 β-受体下调：慢性心力衰竭(CHF)时，交感儿茶酚胺系统持续兴奋，以期增加心 输出量。血浆去甲肾上腺素(NE)水平的升高曾作为交感张力的指标，实际上静脉血很难确切 反映神经末梢释放儿茶酚胺的量。冠状窦血液NE浓度与心房β1受体密度有明显的反比关 系。血浆儿茶酚胺浓度升高，可能是由于从交感张力增加的器官(如心、肾)益出增多，或NE 再摄取减少有关。这会导致慢性心衰时心肌NE储备的耗竭。心肌局部内源性NE释放增多，同 时再摄取减少，使突触间隙中NE浓度升高，NE长期升高对心脏有直接的毒性作用，从而引起 β受体下调[7，10，11]。β受体的下调在不同类型的心衰表现不一。扩张型心肌 病和主动脉病变引起的心衰，β1-受体数目明显减少(-60%～-70%)，β2-受体 密度无明显 改变，但出现脱敏[10]。在缺血性心肌病或二尖瓣病变，β1和β2-受体都下 降。β-受体的下降幅度与心衰的严重程度正相关。心肌的β-受体80%为β1-受体，20 %为 β2-受体，且β-受体无储备受体，因此，β-受体下调后，心肌收缩力明显下降 [7 ，10]。在高血压肥大的心肌Gi含量增加65%～82%，在耐儿茶酚胺的心源性休克病人，心 肌Gi增加225%[12]。CHF末期，Gi活性上升30%～40%。由此导致腺苷酸环化酶活性 下降，β-受体-G蛋白-腺苷酸环化酶脱偶联，心肌对儿茶酚胺的反应性下降，心肌的收 缩功 能下降。Gs在心肌肥大或心衰中无明显变化[10-12]。有人认为[6]α1 -受体与β-受体之间存在交互作用。提示心衰时，α1-受体，AT1及ETA受体激动 产生 的IP3和DG可抑制Gs的效应，使cAMP生成减少，这也可能是使CHF心肌收缩力下降的原因之 一。
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3.1.2 α2A1/M2：α2受体主要分布在神经突触前膜上，可反馈性地抑制NE的释 放。人类心室肌仅有α1受体，无α2受体[13]，因此不具备反馈抑制NE释放的 反应。腺苷受体与心室肌Gi蛋白偶联，具有负性变力作用。由于腺苷是AMP代谢的产物，在 缺血缺氧心肌组织含量较多，因此，腺苷及其受体在CHF中的作用也曾受重视。腺苷[ 14]和胆碱能受体及其副性变力作用在CHF病人无明显变化[7，24]。CHF时，通 过什么介质及受体使Gi激活并引起负性变力作用，尚缺乏足够的实验加以说明。
3.1.3 VIP/H2：除β受体外，至少有二种受体能通过Gs激活腺苷酸环化酶产生正性肌 力作用，即VIP-受体，H2-受体。它们只能产生次最大效应。VIP是一种含28个氨基酸的 多 肽，广泛分布于中枢神经、心肌和其它组织。心衰病人VIP的正性肌力作用降低，这可能是V IP的受体减少(-62%)及Gi抑制了cAMP的形成所致[7，15]。H2受体的正性变频 变 力是局部心肌组织巨噬细胞释放内源性组织胺引起的，但其生理意义及调节机制仍不清楚 。在CHF病人H2受体无明显变化[7]。有人曾试用H2受体激动剂来治疗心衰，取 得一些血液动力学的改善[7，16]。
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3.2 α1AT/ET受体——Gq蛋白
正常情况下，儿茶酚胺主要通过心肌的β受体起作用，心肌的α1-受体含量很少。α1 -受体、AngⅡ受体(AT1/2)及ET-1(ETA/B)也可通过IP3/DG途径引起正性变 力 作用，尤其是在右心房标本，收缩力的增加可达异丙肾的30%～50%[7]。虽然α1 -受体拮抗剂不能改善CHF的血液动力学，但α1-受体激动剂一般也不用于抗心衰治疗， 因 为α1-受体兴奋可收缩血管，增加外周总阻力，引起心肌肥大[17]。在心肌肥 大 和心衰的发生发展过程中，α1-受体的密度不出现下调，只是α1-受体介导的正性肌 力 作用下降，出现信号传导的失敏[13，17，18]。为什么儿茶酚胺增多，α1-受 体 不下调?可能的机制为交叉调节现象。在大鼠培养心肌，肾上腺素可通过β2途径使α1 - 受体的mRNA表达增多[19]。Schnabel等[18]在α1-受体表达增多(+80% ) 的转基因大鼠心肌中发现，PLC的活性有明显下降(-32%)，这可能是肥大心肌或心衰时α 1-肾上腺素能受体-G蛋白信号失敏的机制之一。
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由心肌或血管内皮产生的ET-1，可增加心肌及血管的收缩性，导致心肌肥大和心肌损伤。 在 心肌梗塞及充血性心力衰竭病人血浆ET-1水平升高，且与疾病的严重程度成正相关。用ET A/ETB受体非选择性拮抗剂治疗CHF病人可明显改善血液动力学和心输出量[20，21] 。Sakai等也证明[22]，长期用选择性ETA受体阻滞剂BQ-123可改善大鼠心肌 梗 阻后左心室舒张功能障碍和减轻心肌肥厚和心脏扩张，提高存活率。吴滨等报道，ET-1可 诱 导新生大鼠培养心肌出现肥大反应，此反应与G蛋白和PKC偶联，并激活促分裂素活化蛋白激 酶(Mitogen-activated protein kinase;MAPK)，Na+-H+交换可能也参与此信息的传 导 [23]。在CHF病人，心肌ETA象α1-受体一样，未出现下调，反而有升高的趋 势 。与此偶联的Gq 11/IP3也无明显下降，其机制是什么仍不清楚。但升高的儿茶酚胺，ET -1可通过Gq/IP3 DG途径刺激心肌肥大，最后导致心衰[24]。
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AngⅡ受体(AT)分为AT1和AT2两个主要的亚型。人类心脏的AT1受体的生理特性与ET A受体及α1-肾上腺素能受体不同，去甲肾上腺素和ET-1能引起右心房及左心室肌的正 性 肌力作用，但AngⅡ只引起右心房，而不能引起左心室肌的正性肌力作用。AT1在心肌组织 中的分布有不同的报道。有人认为心肌细胞上无AT1受体，AT1主要分布在成纤维细胞上 [25]。也有报道，心肌细胞和成纤维细胞上都有AT1的mRNA表达[26]。A ngⅡ主要通过AT1受体引起心肌肥大，或正性肌力作用[25]。在CHF时，AT1选 择 性地下降，而AT2无明显变化。这可能是血浆升高的AngⅡ引起AT1下调的结果。即使是 在用转换酶抑制剂(ACEI)治疗的病人，也仍看到AT1的下降，这可能是口服ACEI不足以使 心肌局部ACE活性下降。AT1下降与β1-受体的下调相似，并且可能有关联。在扩张型 心 肌病AT1的下降比缺血型心肌病的明显[26，27]。由于AT1的下降，使其反馈抑 制作用减弱，AngⅡ得以在循环和组织中进一步升高，AngⅡ就更多地与AT2结合。虽然AT 2的功能仍不十分清楚，但越来越多的证据表明，AT2可通过MAPK的去磷酸化诱导细胞凋 亡，抑制细胞生长[27]。有报道AngⅡ是通过刺激心肌组织中的成纤维细胞，释放 某些因子，如ET-1，TGF-β1(transforming growth factor-β1)，来引起心肌肥大 [25，28]。CHF时，由于AT1下调，AngⅡ不能刺激成纤维细胞释放足够的ET-1。这 也许是ETA受体在心衰时不下调的原因之一[24]。
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Sakata等报道[29]，Gq蛋白在心肌从代偿肥大转向失代偿衰竭的过程中起重要作用 。他们用Gq蛋白表达过多的转基因小鼠来做实验。缩窄升主动脉3周后，Gq蛋白转基因小鼠 出现明显的离心性肥大，心肌单细胞收缩力下降和心力衰竭。而非转基因小鼠，经同样手术 3周后，出现向心性肥大，无明显心衰。他们的实验还表明[30]，在正常Gq表达增 多的培养心肌，心肌细胞表现出肥大性生长。令人吃惊的是，在转基因小鼠，表达变异的活 性增强的Gq，不仅出现心肌肥大，而且心肌很快转为凋亡。代偿性心肌肥大转向进行性致死 性心肌病是心肌细胞凋亡的结果。此过程与p38及Jun激酶的活化有关。因此，Adams等认为 ，Gq的中度升高即可使心肌出现肥大，而高度升高可引起心肌细胞凋亡，并由此转向失代偿 [30]。
上述Gq转基因动物模型得到的结果，其意义还有待进一步证实和阐明，因为非转基因动物及 人慢性心衰心肌Gq无明显改变[24]。也就是说，Gq在CHF发生中的确切作用并不十 分明了。很多的受体都可通过G蛋白介导心肌肥大。由G蛋白启动的下游信号系统及效应反应 ，比G蛋白本身的种类要多得多。G蛋白在细胞信号传导中的机制及在心力衰竭发生中的作用 还有待进一步研究。
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收稿日期：1999-02-08, http://www.100md.com