体外超声助溶血栓机理的研究进展
作者：王海清 曹林生
单位：同济医科大学附属协和医院心血管病研究所， 湖北 武汉430022
关键词：
心血管病学进展990609
文章编号：1004-3934(1999)06-0345-02
中图分类号：R454.3
文献标识码：A
Advance in Research of Mechanism of Assisting
Thrombolysis by External Therapeutic Ultrasound
, 百拇医药
WANG Hai-qing, CAO Lin-sheng
(Cardiovascular Disease Institute,Union Hospital of Tongji Medica l University, Hubei Wuhan 430022)
自五十年代超声技术应用到医学领域以来，超声诊断心血管疾病的技术取得了空前的发 展，极大地提高了疾病的临床诊断水平，为心血管疾病得以迅速正确的治疗提供了可靠的依 据。然而，应用超声技术治疗心血管疾病的研究并不多见。九十年代以来，国内外学者利用 体外治疗性超声(External Therapeutic Ultrasound;简称ETUS)促进血栓溶解取得了令人瞩 目的成就。本文拟就体外治疗性超声助溶血栓的机理作一介绍。
1 超声的生物医学效应
超声波是机械振动能量的一种传播形式，当用它来辐照生物媒质且辐照剂量超过一定阈值时 ，就会通过与生物媒质的某种相互作用机制对后者的状态、功能或结构产生一定的效应，即 超 声的生物效应。超声治疗主要利用超声波的空化效应(Cavitation Effect)，其次是利用超 声的机械振动效应，而热效应是超声理疗的重要物理机制。
, 百拇医药
1.1 空化效应：超声波在液体中传播时，液体中的微小泡核在超声作用下被激活，它表现 为泡核的振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程，此即为空化效应[1]。这 种超声空化气泡是在声波负压作用下而产生(即液体在声波负压作用下被拉开而形成空穴)， 它们又在随之而来的声波正压作用下迅速崩溃[1]。空化作用的同时伴有声致发光 ，甚至在可见光谱内产生电磁辐射，以及声学仪器可检测到的噪声、谐波或次谐波，也可以 通过化学效应，如局部自由基的产生增加、碘释放或生物效应如细胞溶解、大分子断裂等来 研究超声空化现象[2]。
1.2 机械效应：在一些情况下，超声的生物效应明显发生，但超声产生的热量却微不足道 ，其生物效应与声场有关的力学量如质点振动位移，速度及声压有关系[2]。Rosen chein、Blinc等[3，4]报道，超声波能够选择性地破坏缺乏正常胶原和弹性纤维支 架的组织，例如血栓和动脉粥样硬化斑块，而对正常血管壁各层结构，几乎没有损伤，约90 %的碎片直径小于20μm，对远端循环不会造成影响，国内也有研究报道[5-8]，90 % 的碎屑直径比红细胞小，它们可以通过直径为5～20μm的毛细血管或者被血液中的网状内皮 系统吞噬，不会造成末梢血管的堵塞。
, 百拇医药
1.3 热效应：人体组织对超声能量有比较大的吸收能力，因此当超声波在人体组织传播过 程中，其能量不断地被组织吸收而变成热量，其结果是组织的自身温度升高[2]。 这是超声理疗的机理之一。国内有人[9]应用超声波热效应，直接作用于冠状动脉 血管，使冠状动脉扩张，改善心肌的血液循环，从而改善心肌缺血、缺氧状态，使临床症状 得到缓解，且未发现任何副作用。
2 体外超声促进血栓溶解的机理
体外超声促溶血栓的确切机理，尚未明确阐明，目前大多数学者研究认为ETUS促进血栓溶解 的机制是由于超声空化作用能够加速溶栓药物向血栓内渗透，而ETUS本身不具有溶栓作用。
Francis等[10]观察ETUS对重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)在血块和血浆间的 分 布情况来证明空化作用可加速溶栓药物向血栓内渗透。他们先用凝血酶抑制剂PPACK孵育封 闭rt-PA的活性位点，用发色底物S 2288显示已封闭活性位点的rt-PA确定没有酶活性，然 后 用Iodogen法125I标记技术，标记活性位点已封闭的rt-PA。把血块放在含以125 I标记、活性位点封闭的rt-PA的血浆中孵育。4小时后，ETUS治疗组(1MHz，4W/cm2)rt -PA 摄取率为(15.5%±1.4%)，对照组为(8.2%±1.0%)(p<0.000 1)。证 明ETUS能促进溶栓药物向血块内转运。同时通过对速冻血块每个切面的放射性活性的分析， 发现ETUS能显著增加rt-PA穿入血块的深度。
, 百拇医药
用于检测超声空化作用的方法很多[2]。其中包括用光学法直接观察空化泡；用声 学仪器可检测到空化作用同时伴随的噪声、谐波或次谐波。此外，还可以通过改变实验条件 并观测它对实验结果的影响，来判断产生效应的空化机制，例如对研究的液体样品施以除气 或增压处理，如处理结果使超声效应明显下降，则表明该效应产生于空化机制。为证明超空 化在ETUS促溶血栓中的作用，Tachibana等[11]用超声造影剂--白蛋白微泡与ETU S及尿激酶联合溶栓，发现联合溶栓效果比单用尿激酶和尿激酶加ETUS两组都强。因为白蛋 白微泡可降低超声空化的阈值，同时，还发现使用白蛋白微泡可在维持同样溶栓效果的条件 下，使超声所需能量降低。从而证明超声空化作用是ETUS促进血栓溶解的机制。
Higazi等[12]在观察ETUS助溶作用时，还发现有局部温度上升，从34℃升到37℃， 因此他们认为ETUS的助溶血栓作用也可能与热效应有关。但多数学者[13，14]在实 验中采用恒温装置，发现热量并不是影响血栓溶解的因素，而溶栓药物的浓度与ETUS助溶血 栓的效果成正相关，单用ETUS并无溶栓作用[15，16]。
, 百拇医药
超声溶栓与纤溶无明确关系。国内学者舒氏等[5]对治疗组和对照组均用血凝法测 定纤维蛋白降解产物(FDP)的浓度，结果含量分别是70±18.5μg/ml和75±14.1μg/ml，经 统计学处理两者差异无显著性(p>0.1)，说明确实与纤溶无关。Hong等 [17]的研究结果也证明了这种观点。
3 体外超声助溶血栓所需超声参数及安全要求
3.1 超声参数：近年来，许多学者研究证实超声能促进血栓溶解，但各自所选用的超声参 数却不一致，目前尚未能确定促进血栓溶解所需最适当超声频率和最小能量的标准。多数研 究者[11]认为超声能促进血栓溶解所需的频率为50 KHz～3 MHz之间，强度在30mw/ cm 2～8w/cm2之间。但也有学者[18]认为有助溶栓的最合适的ETUS频率为0.5～2 .3 MHz，强度在0.5～1.5W/cm2之间，强度小于0.5W/cm2无助溶作用，大于4W/c m2抑制药物的溶栓作用。
, http://www.100md.com
3.2 超声治疗安全性要求：超声诊疗的安全性问题越来越受到重视。有关报道[19] 诊断性超声声强在空间和时间上都是变化的，B超诊断仪输出的瞬态声强可能高达每平方 厘米数百乃至数千瓦，基础研究提示高瞬态声强可能对受检者有潜在的危害。英国皇家理疗 学会1990年制定了“安全使用超声治疗指南”[20]，指出理疗中应用超声频率在0 .75～3.0MHz之间，强度在3W/cm2(SAPA)以下，以超声探头面积计算为安全范围，由此可 见，目前所用ETUS对病人不会产生不利影响。
4 体外超声在临床应用及疗效
体外低频高强度超声可以消融动脉粥样硬化斑块，而不损伤正常血管壁[21]。超声 波能选择性的消融闭塞血管和狭窄血管内的血栓，扩张血管使闭塞血管再通，对动脉硬化闭 塞症具有独特的疗效。国内学者[22]采用超声波对36例下肢动脉硬化闭塞症患者进 行治疗，32支动脉血管血栓溶解，血管再通率达到94.2%，下肢动脉收缩期血流速度增加， 粥样硬化斑块面积缩小，治疗前后两组对比p<0.05。
, 百拇医药
目前，应用超声波治疗急性心肌梗死临床研究刚起步，有学者[15]用体外超声助溶 血栓的方法治疗6例急性心肌梗死患者取得满意效果，其中3例心肌梗死超过12小时的患者经 超声助溶后均十分成功。
综上所述，体外超声能助溶冠状动脉血栓和使体外周血管病阻塞血管再通。虽然，成功病例 较少，经验也不足，但随着对超声波的生物学效应及其治疗心血管疾病机理的深入研究，临 床研究经验的积累和超声治疗设备的改进，可望在不远的未来，这种无创方便的治疗方法将 广泛应用于临床。
参考文献
[1] 冯 若，李化茂.《声化学及其应用》[M].安徽：安徽科技出版社，1992 ，66-68
[2] 冯 若，汪荫棠.《超声治疗学》[M].中国医药科技出版社，1994，38- 44
, 百拇医药
[3] Rosenschein U,Bernstein JJ,Disegni E,et al.Experi mental ultranso nic angioplasty:Dis ruption of atherosderotic plaques and thrombi in vitro and arterial recanalization in vivo.J Am Coll Cardiol,1990,15:711-717
[4] Blinc A,Francis CW,Trudnowski JL,et al.Characterization of ultra sound-Potentiated fibrinolysis In Vitro[J].Blood,1993,81:2636-2643
[5] 舒先红，沈学东，陈世波，等.超声消融体外实验研究[J].中国超声医学 杂志，1995，11(2)：116-117
, http://www.100md.com
[6] 舒先红，沈学东，陈世波，等.超声消融动脉粥样硬化斑块的体外实验研究 [J].中国超声医学杂志，1996，12(1)：3-5
[7] 樊 冰，魏 盟，沈学东，等.冠状动脉内超声消融血栓的实验研究[J]. 中国超声医学杂志，1997，13(10)：7-9
[8] 董壮丽，杨建国，韩森楷，等.超声波治疗血栓性静脉炎的疗效观察[J]. 中国超声医学杂志，1996，12(7)：58-59
[9] 董壮丽，魏紫博.应用超声波治疗冠心病的疗效观察[J].哈尔滨医药，19 88，8(2)：3-6
[10] Francis CW,Blinc A,Lee S,et al.Ultrasound accelerates trasport o f recombinant tissue plasminogen activator into clots[J].Ultrasound Med Biol,1 995,21(3):419-424
, 百拇医药
[11] Tachibana K,Tachibana S. Albumin microbubble echocontrast materia l as an enhancer for ultrasound accelerated thrombolysis[J].Circulation,1995,9 2:1148-1150
[12] Higazi AAR,Katz L,Mayer M,et al.The effect of ultrasound irradiat i on and temperature on fibrinolytic activity in vitro[J].Thrombosis Research,19 93,69:251-253
[13] 钱菊英，沈学东，林佑善，等.西盖尔教授谈超声体外助溶血栓[J].中 国超声医学杂志，1996，12(12)：60-61
[14] Francis CW,Onundarson PT,Carstensen EL,et al.Enhance ment of fibri nolysis in vitro by ultrasound[J].J Clin Inverst,1992,90(11):2063-2068
, http://www.100md.com
[15] 贾如意，蔡 绳，沈学东，等.体外治疗性超声助溶动脉血栓的实验研究 及临床初步应用[J].国外医学.心血管疾病分册，1997，24(4)：39-42
[16] 贾如意，李志善，沈学东，等.体外治疗性超声对药物诱发兔耳小血管 损伤后再出血的影响[J].上海医科大学学报，1997，24(5)：370-371
[17] Hong AS.Ultrasonic clot dispruption:an in vitro study[J].Am Hea rt J,1990,120:418
[18] Nilsson AM,Odselius R,Roijer A,et al.Pro-and antifibrinolytic ef fe cts of ultrasound on streptokinase-induced thrombolysis[J].Ultrasound Med Bio l,1995,21(6):833
, 百拇医药
[19] 冯 若.超声诊断安全问题[J].中国超声医学杂志，1995，11(4)：268 -269
[20] The Chartered Society of Physiotherapy.Physiotherapy,1990,76(11): 683-684
[21] Ernst A,Schenk EA,Woodlock TJ,et al.Feasibility of recanalizatio n of human coronary arteries using high intensity ultrasound[J].Am J Cardiol,1 994,73:126-132
[22] 董壮丽，韦尔乔，朱 虹，等.超声波治疗动脉硬化闭塞症的疗效观察[J ].中国超声医学杂志，1998，14(7)59-61
收稿日期：1998-04-14 修回日期：1999-07-28, http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属协和医院心血管病研究所， 湖北 武汉430022
关键词：
心血管病学进展990609
文章编号：1004-3934(1999)06-0345-02
中图分类号：R454.3
文献标识码：A
Advance in Research of Mechanism of Assisting
Thrombolysis by External Therapeutic Ultrasound
, 百拇医药
WANG Hai-qing, CAO Lin-sheng
(Cardiovascular Disease Institute,Union Hospital of Tongji Medica l University, Hubei Wuhan 430022)
自五十年代超声技术应用到医学领域以来，超声诊断心血管疾病的技术取得了空前的发 展，极大地提高了疾病的临床诊断水平，为心血管疾病得以迅速正确的治疗提供了可靠的依 据。然而，应用超声技术治疗心血管疾病的研究并不多见。九十年代以来，国内外学者利用 体外治疗性超声(External Therapeutic Ultrasound;简称ETUS)促进血栓溶解取得了令人瞩 目的成就。本文拟就体外治疗性超声助溶血栓的机理作一介绍。
1 超声的生物医学效应
超声波是机械振动能量的一种传播形式，当用它来辐照生物媒质且辐照剂量超过一定阈值时 ，就会通过与生物媒质的某种相互作用机制对后者的状态、功能或结构产生一定的效应，即 超 声的生物效应。超声治疗主要利用超声波的空化效应(Cavitation Effect)，其次是利用超 声的机械振动效应，而热效应是超声理疗的重要物理机制。
, 百拇医药
1.1 空化效应：超声波在液体中传播时，液体中的微小泡核在超声作用下被激活，它表现 为泡核的振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程，此即为空化效应[1]。这 种超声空化气泡是在声波负压作用下而产生(即液体在声波负压作用下被拉开而形成空穴)， 它们又在随之而来的声波正压作用下迅速崩溃[1]。空化作用的同时伴有声致发光 ，甚至在可见光谱内产生电磁辐射，以及声学仪器可检测到的噪声、谐波或次谐波，也可以 通过化学效应，如局部自由基的产生增加、碘释放或生物效应如细胞溶解、大分子断裂等来 研究超声空化现象[2]。
1.2 机械效应：在一些情况下，超声的生物效应明显发生，但超声产生的热量却微不足道 ，其生物效应与声场有关的力学量如质点振动位移，速度及声压有关系[2]。Rosen chein、Blinc等[3，4]报道，超声波能够选择性地破坏缺乏正常胶原和弹性纤维支 架的组织，例如血栓和动脉粥样硬化斑块，而对正常血管壁各层结构，几乎没有损伤，约90 %的碎片直径小于20μm，对远端循环不会造成影响，国内也有研究报道[5-8]，90 % 的碎屑直径比红细胞小，它们可以通过直径为5～20μm的毛细血管或者被血液中的网状内皮 系统吞噬，不会造成末梢血管的堵塞。
, 百拇医药
1.3 热效应：人体组织对超声能量有比较大的吸收能力，因此当超声波在人体组织传播过 程中，其能量不断地被组织吸收而变成热量，其结果是组织的自身温度升高[2]。 这是超声理疗的机理之一。国内有人[9]应用超声波热效应，直接作用于冠状动脉 血管，使冠状动脉扩张，改善心肌的血液循环，从而改善心肌缺血、缺氧状态，使临床症状 得到缓解，且未发现任何副作用。
2 体外超声促进血栓溶解的机理
体外超声促溶血栓的确切机理，尚未明确阐明，目前大多数学者研究认为ETUS促进血栓溶解 的机制是由于超声空化作用能够加速溶栓药物向血栓内渗透，而ETUS本身不具有溶栓作用。
Francis等[10]观察ETUS对重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)在血块和血浆间的 分 布情况来证明空化作用可加速溶栓药物向血栓内渗透。他们先用凝血酶抑制剂PPACK孵育封 闭rt-PA的活性位点，用发色底物S 2288显示已封闭活性位点的rt-PA确定没有酶活性，然 后 用Iodogen法125I标记技术，标记活性位点已封闭的rt-PA。把血块放在含以125 I标记、活性位点封闭的rt-PA的血浆中孵育。4小时后，ETUS治疗组(1MHz，4W/cm2)rt -PA 摄取率为(15.5%±1.4%)，对照组为(8.2%±1.0%)(p<0.000 1)。证 明ETUS能促进溶栓药物向血块内转运。同时通过对速冻血块每个切面的放射性活性的分析， 发现ETUS能显著增加rt-PA穿入血块的深度。
, 百拇医药
用于检测超声空化作用的方法很多[2]。其中包括用光学法直接观察空化泡；用声 学仪器可检测到空化作用同时伴随的噪声、谐波或次谐波。此外，还可以通过改变实验条件 并观测它对实验结果的影响，来判断产生效应的空化机制，例如对研究的液体样品施以除气 或增压处理，如处理结果使超声效应明显下降，则表明该效应产生于空化机制。为证明超空 化在ETUS促溶血栓中的作用，Tachibana等[11]用超声造影剂--白蛋白微泡与ETU S及尿激酶联合溶栓，发现联合溶栓效果比单用尿激酶和尿激酶加ETUS两组都强。因为白蛋 白微泡可降低超声空化的阈值，同时，还发现使用白蛋白微泡可在维持同样溶栓效果的条件 下，使超声所需能量降低。从而证明超声空化作用是ETUS促进血栓溶解的机制。
Higazi等[12]在观察ETUS助溶作用时，还发现有局部温度上升，从34℃升到37℃， 因此他们认为ETUS的助溶血栓作用也可能与热效应有关。但多数学者[13，14]在实 验中采用恒温装置，发现热量并不是影响血栓溶解的因素，而溶栓药物的浓度与ETUS助溶血 栓的效果成正相关，单用ETUS并无溶栓作用[15，16]。
, 百拇医药
超声溶栓与纤溶无明确关系。国内学者舒氏等[5]对治疗组和对照组均用血凝法测 定纤维蛋白降解产物(FDP)的浓度，结果含量分别是70±18.5μg/ml和75±14.1μg/ml，经 统计学处理两者差异无显著性(p>0.1)，说明确实与纤溶无关。Hong等 [17]的研究结果也证明了这种观点。
3 体外超声助溶血栓所需超声参数及安全要求
3.1 超声参数：近年来，许多学者研究证实超声能促进血栓溶解，但各自所选用的超声参 数却不一致，目前尚未能确定促进血栓溶解所需最适当超声频率和最小能量的标准。多数研 究者[11]认为超声能促进血栓溶解所需的频率为50 KHz～3 MHz之间，强度在30mw/ cm 2～8w/cm2之间。但也有学者[18]认为有助溶栓的最合适的ETUS频率为0.5～2 .3 MHz，强度在0.5～1.5W/cm2之间，强度小于0.5W/cm2无助溶作用，大于4W/c m2抑制药物的溶栓作用。
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3.2 超声治疗安全性要求：超声诊疗的安全性问题越来越受到重视。有关报道[19] 诊断性超声声强在空间和时间上都是变化的，B超诊断仪输出的瞬态声强可能高达每平方 厘米数百乃至数千瓦，基础研究提示高瞬态声强可能对受检者有潜在的危害。英国皇家理疗 学会1990年制定了“安全使用超声治疗指南”[20]，指出理疗中应用超声频率在0 .75～3.0MHz之间，强度在3W/cm2(SAPA)以下，以超声探头面积计算为安全范围，由此可 见，目前所用ETUS对病人不会产生不利影响。
4 体外超声在临床应用及疗效
体外低频高强度超声可以消融动脉粥样硬化斑块，而不损伤正常血管壁[21]。超声 波能选择性的消融闭塞血管和狭窄血管内的血栓，扩张血管使闭塞血管再通，对动脉硬化闭 塞症具有独特的疗效。国内学者[22]采用超声波对36例下肢动脉硬化闭塞症患者进 行治疗，32支动脉血管血栓溶解，血管再通率达到94.2%，下肢动脉收缩期血流速度增加， 粥样硬化斑块面积缩小，治疗前后两组对比p<0.05。
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目前，应用超声波治疗急性心肌梗死临床研究刚起步，有学者[15]用体外超声助溶 血栓的方法治疗6例急性心肌梗死患者取得满意效果，其中3例心肌梗死超过12小时的患者经 超声助溶后均十分成功。
综上所述，体外超声能助溶冠状动脉血栓和使体外周血管病阻塞血管再通。虽然，成功病例 较少，经验也不足，但随着对超声波的生物学效应及其治疗心血管疾病机理的深入研究，临 床研究经验的积累和超声治疗设备的改进，可望在不远的未来，这种无创方便的治疗方法将 广泛应用于临床。
参考文献
[1] 冯 若，李化茂.《声化学及其应用》[M].安徽：安徽科技出版社，1992 ，66-68
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[3] Rosenschein U,Bernstein JJ,Disegni E,et al.Experi mental ultranso nic angioplasty:Dis ruption of atherosderotic plaques and thrombi in vitro and arterial recanalization in vivo.J Am Coll Cardiol,1990,15:711-717
[4] Blinc A,Francis CW,Trudnowski JL,et al.Characterization of ultra sound-Potentiated fibrinolysis In Vitro[J].Blood,1993,81:2636-2643
[5] 舒先红，沈学东，陈世波，等.超声消融体外实验研究[J].中国超声医学 杂志，1995，11(2)：116-117
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[6] 舒先红，沈学东，陈世波，等.超声消融动脉粥样硬化斑块的体外实验研究 [J].中国超声医学杂志，1996，12(1)：3-5
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[8] 董壮丽，杨建国，韩森楷，等.超声波治疗血栓性静脉炎的疗效观察[J]. 中国超声医学杂志，1996，12(7)：58-59
[9] 董壮丽，魏紫博.应用超声波治疗冠心病的疗效观察[J].哈尔滨医药，19 88，8(2)：3-6
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[12] Higazi AAR,Katz L,Mayer M,et al.The effect of ultrasound irradiat i on and temperature on fibrinolytic activity in vitro[J].Thrombosis Research,19 93,69:251-253
[13] 钱菊英，沈学东，林佑善，等.西盖尔教授谈超声体外助溶血栓[J].中 国超声医学杂志，1996，12(12)：60-61
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[17] Hong AS.Ultrasonic clot dispruption:an in vitro study[J].Am Hea rt J,1990,120:418
[18] Nilsson AM,Odselius R,Roijer A,et al.Pro-and antifibrinolytic ef fe cts of ultrasound on streptokinase-induced thrombolysis[J].Ultrasound Med Bio l,1995,21(6):833
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收稿日期：1998-04-14 修回日期：1999-07-28, http://www.100md.com