三氧化二砷与联合化疗序贯治疗急性早幼粒细胞白血病
作者：蔡 云 汪明春 游伟文 叶选海 陈俊雄
单位：广东省深圳市红十字会医院血液科(518029)
关键词：白血病，早幼粒细胞，急性；药物疗法；砷剂；治疗应用
实用医学杂志991022 摘 要 目的：探讨三氧化二砷与联合化疗序贯治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效与副作用。方法：对3例初治病人与4例复发病人分别给予全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷以诱导缓解，完全缓解(CR)后用DA(D：柔红霉素，A：阿糖胞苷)、HA(H：高三尖杉酯碱，A：阿糖胞苷)方案与三氧化二砷序贯治疗。结果：7例患者均获CR，并且目前仍保持CR状态，持续CR的时间10～44个月。结论：三氧化二砷与联合化疗序贯治疗APL具有疗效好，毒副作用轻，易于长期维持治疗等优点。
自全反式维甲酸(ATRA)问世以来，急性早幼粒细胞白血病(APL)的完全缓解率有了显著的提高，但ATRA治疗后出现的复发与耐药问题也越来越受到关注。近年来，国内学者采用中医“以毒攻毒”的机制应用砷剂(三氧化二砷、硫化砷)治疗急性早幼粒细胞白血病取得了显著的疗效，为急性早幼粒细胞白血病的治疗展示了新的前景。由于ATRA、砷剂与化疗在治疗急性早幼粒细胞白血病中的作用各不相同，为发挥各自的优点，减少各自的毒副作用，以便探索更好的远期疗效。1995年以来，我们采用全反式维甲酸(ATRA)或三氧化二砷诱导缓解后再用三氧化二砷与联合化疗序贯治疗7例急性早幼粒细胞白血病，疗效佳，现报道如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 7例中，男3例，女4例，年龄22～49岁，平均34岁，诊断符合张之南主编的血液病诊断标准，均为M3a型。其中初治3例，复发4例。入院时外周血WBC(1.6～14.4)×109/L，血小板(PLT)(17～165)×109/L，Hb55～115g/L。骨髓中异常早幼粒细胞的比例为47.5%～90.0%。5例病人入院时存在有弥漫性血管内凝血(DIC)。
1.2 治疗方法
1.2.1 诱导缓解 对于初治病例给予服用ATRA40～60mg/d，及时治疗DIC、感染等并发症。对于复发病例则给予哈尔滨医科大学第一附属医院生产的0.1%三氧化二砷注射液10 ml+5%葡萄糖500ml，每日1次静滴，以诱导缓解。
1.2.2 完全缓解后的治疗 获得完全缓解后开始交替给予化疗和三氧化二砷，即第1、4、7疗程给予DA(D：柔红霉素，40～60mg/d，连用3天，A：阿糖胞苷200 mg/d，连用5～7天)方案化疗。在第2、5、8疗程给予0.1%三氧化二砷注射液10 ml+5%葡萄糖500 ml，每日1次静滴，28天为1个疗程。第3、6、9疗程给予HA方案(H：高三尖杉酯碱4～6 mg/d，连用5～7天，A：阿糖胞苷200mg/d，连用5～7天)化疗。然后以上治疗方案重复进行，第1年每疗程间隔1个月，第2年每疗程间隔2个月，第3年后间隔3个月。
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1.3 疗效判断 按张之南主编的血液病诊断和疗效标准评价。
2 结果
2.1 缓解率 7例均获得完全缓解(CR)，其中3例初治病例服用ATRA获得CR的时间分别为21、26、39天，4例复发病例用三氧化二砷治疗，获得CR的时间分别为22、23、29、33天。从时间上看，ATRA与三氧化二砷治疗达到CR的天数差异无显著性意义。1例用三氧化二砷治疗获第2次CR的复发病例，经上述方案治疗1年后自行停药，但7个月后再次复发，用三氧化二砷治疗33天获第3次CR。
2.2 转归 7例病人目前均处于完全缓解状态，持续CR的时间10～44个月，其中1年以上6例，2年以上5例，3年以上4例，平均为29.9个月(中位数36个月)。
2.3 砷剂的副作用 7例病人在接受三氧化二砷治疗过程中无一例因出现骨髓抑制、严重脏器功能损害而停止治疗，但用三氧化二砷治疗超过3个疗程即累积用量超过840mg后，有5例病人在治疗过程中出现不同程度的腹胀不适、食欲下降、恶心、血清谷丙转氨酶(SGPT)升高，并有3例病人出现皮肤粗糙、色素沉着、瘙痒、眼结膜充血等症状，1例出现蛋白尿。但这些症状在治疗结束后又逐渐减轻。
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3 讨论
APL是急性白血病中的一个特殊类型，因其有易发DIC等危险因素，早期死亡率高。采用传统化疗方法治疗APL的早期死亡率也极高。随着ATRA的应用，APL的CR率大大提高，对初治病人的CR率可高达85%[1，2]。但随之也发现ATRA有CR持续时间短、易产生耐药等缺点。单用ATRA维持治疗几乎均在1年内复发。国内维甲酸治疗APL协作组分析用DA或HA方案与ATRA交替维持治疗或单用化疗维持治疗的CR持续时间虽明显高于单用ATRA，但5年生存率也仅50%～55%。近年来国内开始用砷剂如三氧化二砷治疗APL，CR率达65.6%～73.3%[3]，疗效接近ATRA。同时发现，三氧化二砷的治疗机制完全不同于ATRA，三氧化二砷治疗APL的机制主要是利用了砷剂的毒性机理，通过抑制bcl-2基因的表达而引起细胞凋亡，表现为细胞的核固缩，染色体浓集，细胞膜皱缩，最后细胞裂解为由胞膜包裹的“凋亡小体”[4]。因此，它对复发或ATRA治疗无效的病例依然有效。针对ATRA、三氧化二砷与化疗在APL治疗中的不同机制，我们采用ATRA或三氧化二砷诱导缓解后再用三氧化二砷与联合化疗序贯治疗7例APL，CR率100%，4例已持续CR3年以上，无1例出现严重毒副作用。无交叉耐药现象。由于砷剂治疗具有价格便宜，治疗过程中无明显的毒副反应等优点，无骨髓抑制及出血、感染等后顾之忧。因此，易被病人接受而利于维持治疗的进行，对获得较佳的远期疗效可能有重要意义。
, 百拇医药
砷剂的毒副作用主要表现为慢性蓄积性中毒作用[5]。可引起肝、肾功能受损，胃肠功能失调，皮肤、粘膜病变，造血功能减低及出现神经系统的症状等慢性砷中毒表现。本文5例三氧化二砷累积用量超过840mg者均有不同程度的SGPT升高，皮肤粗糙与色素沉着，眼结膜充血等副作用。有文献指出，口服三氧化二砷的最小中毒量为5～50 mg，致死量为50～300 mg，对于敏感者1 mg即可发生中毒[6]。但目前用于治疗APL的三氧化二砷量已远高于这一剂量标准而无严重毒副作用发生。对此，值得关注和进一步探讨。
4 参考文献
1 Femaux P,Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia with al l trars retinoic acid. Leukemai,1991,15:655.
2 Chen ZX,Xue YQ,Zhang R,et al. A clinical and experimental study on all trans retinoic acid treated acute promyelocytic leukemia patients. Blood,199 1,78:1413.
, 百拇医药
3 张 鹏，王树叶，胡龙虎，等. 三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病.中华血液学杂志，1997，2：59.
4 王振义.开展砷剂治疗白血病的临床和机制研究.中华血液学杂志，1996，2：57.
5 Shen ZX,Chen GQ,Ni JH,et al. Use of arsenic trioxide(As2O3) in the treatment of acute promyelytic leukemia(APL)：Ⅱ clinical effects and pha rmacokinetics in relapsed patients. Blood,1997,89(5):3,354.
6 张季平，主编. 临床内科学. 天津：天津科学技术出版社，1999. 463., 百拇医药
单位：广东省深圳市红十字会医院血液科(518029)
关键词：白血病，早幼粒细胞，急性；药物疗法；砷剂；治疗应用
实用医学杂志991022 摘 要 目的：探讨三氧化二砷与联合化疗序贯治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效与副作用。方法：对3例初治病人与4例复发病人分别给予全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷以诱导缓解，完全缓解(CR)后用DA(D：柔红霉素，A：阿糖胞苷)、HA(H：高三尖杉酯碱，A：阿糖胞苷)方案与三氧化二砷序贯治疗。结果：7例患者均获CR，并且目前仍保持CR状态，持续CR的时间10～44个月。结论：三氧化二砷与联合化疗序贯治疗APL具有疗效好，毒副作用轻，易于长期维持治疗等优点。
自全反式维甲酸(ATRA)问世以来，急性早幼粒细胞白血病(APL)的完全缓解率有了显著的提高，但ATRA治疗后出现的复发与耐药问题也越来越受到关注。近年来，国内学者采用中医“以毒攻毒”的机制应用砷剂(三氧化二砷、硫化砷)治疗急性早幼粒细胞白血病取得了显著的疗效，为急性早幼粒细胞白血病的治疗展示了新的前景。由于ATRA、砷剂与化疗在治疗急性早幼粒细胞白血病中的作用各不相同，为发挥各自的优点，减少各自的毒副作用，以便探索更好的远期疗效。1995年以来，我们采用全反式维甲酸(ATRA)或三氧化二砷诱导缓解后再用三氧化二砷与联合化疗序贯治疗7例急性早幼粒细胞白血病，疗效佳，现报道如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 7例中，男3例，女4例，年龄22～49岁，平均34岁，诊断符合张之南主编的血液病诊断标准，均为M3a型。其中初治3例，复发4例。入院时外周血WBC(1.6～14.4)×109/L，血小板(PLT)(17～165)×109/L，Hb55～115g/L。骨髓中异常早幼粒细胞的比例为47.5%～90.0%。5例病人入院时存在有弥漫性血管内凝血(DIC)。
1.2 治疗方法
1.2.1 诱导缓解 对于初治病例给予服用ATRA40～60mg/d，及时治疗DIC、感染等并发症。对于复发病例则给予哈尔滨医科大学第一附属医院生产的0.1%三氧化二砷注射液10 ml+5%葡萄糖500ml，每日1次静滴，以诱导缓解。
1.2.2 完全缓解后的治疗 获得完全缓解后开始交替给予化疗和三氧化二砷，即第1、4、7疗程给予DA(D：柔红霉素，40～60mg/d，连用3天，A：阿糖胞苷200 mg/d，连用5～7天)方案化疗。在第2、5、8疗程给予0.1%三氧化二砷注射液10 ml+5%葡萄糖500 ml，每日1次静滴，28天为1个疗程。第3、6、9疗程给予HA方案(H：高三尖杉酯碱4～6 mg/d，连用5～7天，A：阿糖胞苷200mg/d，连用5～7天)化疗。然后以上治疗方案重复进行，第1年每疗程间隔1个月，第2年每疗程间隔2个月，第3年后间隔3个月。
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1.3 疗效判断 按张之南主编的血液病诊断和疗效标准评价。
2 结果
2.1 缓解率 7例均获得完全缓解(CR)，其中3例初治病例服用ATRA获得CR的时间分别为21、26、39天，4例复发病例用三氧化二砷治疗，获得CR的时间分别为22、23、29、33天。从时间上看，ATRA与三氧化二砷治疗达到CR的天数差异无显著性意义。1例用三氧化二砷治疗获第2次CR的复发病例，经上述方案治疗1年后自行停药，但7个月后再次复发，用三氧化二砷治疗33天获第3次CR。
2.2 转归 7例病人目前均处于完全缓解状态，持续CR的时间10～44个月，其中1年以上6例，2年以上5例，3年以上4例，平均为29.9个月(中位数36个月)。
2.3 砷剂的副作用 7例病人在接受三氧化二砷治疗过程中无一例因出现骨髓抑制、严重脏器功能损害而停止治疗，但用三氧化二砷治疗超过3个疗程即累积用量超过840mg后，有5例病人在治疗过程中出现不同程度的腹胀不适、食欲下降、恶心、血清谷丙转氨酶(SGPT)升高，并有3例病人出现皮肤粗糙、色素沉着、瘙痒、眼结膜充血等症状，1例出现蛋白尿。但这些症状在治疗结束后又逐渐减轻。
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3 讨论
APL是急性白血病中的一个特殊类型，因其有易发DIC等危险因素，早期死亡率高。采用传统化疗方法治疗APL的早期死亡率也极高。随着ATRA的应用，APL的CR率大大提高，对初治病人的CR率可高达85%[1，2]。但随之也发现ATRA有CR持续时间短、易产生耐药等缺点。单用ATRA维持治疗几乎均在1年内复发。国内维甲酸治疗APL协作组分析用DA或HA方案与ATRA交替维持治疗或单用化疗维持治疗的CR持续时间虽明显高于单用ATRA，但5年生存率也仅50%～55%。近年来国内开始用砷剂如三氧化二砷治疗APL，CR率达65.6%～73.3%[3]，疗效接近ATRA。同时发现，三氧化二砷的治疗机制完全不同于ATRA，三氧化二砷治疗APL的机制主要是利用了砷剂的毒性机理，通过抑制bcl-2基因的表达而引起细胞凋亡，表现为细胞的核固缩，染色体浓集，细胞膜皱缩，最后细胞裂解为由胞膜包裹的“凋亡小体”[4]。因此，它对复发或ATRA治疗无效的病例依然有效。针对ATRA、三氧化二砷与化疗在APL治疗中的不同机制，我们采用ATRA或三氧化二砷诱导缓解后再用三氧化二砷与联合化疗序贯治疗7例APL，CR率100%，4例已持续CR3年以上，无1例出现严重毒副作用。无交叉耐药现象。由于砷剂治疗具有价格便宜，治疗过程中无明显的毒副反应等优点，无骨髓抑制及出血、感染等后顾之忧。因此，易被病人接受而利于维持治疗的进行，对获得较佳的远期疗效可能有重要意义。
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砷剂的毒副作用主要表现为慢性蓄积性中毒作用[5]。可引起肝、肾功能受损，胃肠功能失调，皮肤、粘膜病变，造血功能减低及出现神经系统的症状等慢性砷中毒表现。本文5例三氧化二砷累积用量超过840mg者均有不同程度的SGPT升高，皮肤粗糙与色素沉着，眼结膜充血等副作用。有文献指出，口服三氧化二砷的最小中毒量为5～50 mg，致死量为50～300 mg，对于敏感者1 mg即可发生中毒[6]。但目前用于治疗APL的三氧化二砷量已远高于这一剂量标准而无严重毒副作用发生。对此，值得关注和进一步探讨。
4 参考文献
1 Femaux P,Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia with al l trars retinoic acid. Leukemai,1991,15:655.
2 Chen ZX,Xue YQ,Zhang R,et al. A clinical and experimental study on all trans retinoic acid treated acute promyelocytic leukemia patients. Blood,199 1,78:1413.
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3 张 鹏，王树叶，胡龙虎，等. 三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病.中华血液学杂志，1997，2：59.
4 王振义.开展砷剂治疗白血病的临床和机制研究.中华血液学杂志，1996，2：57.
5 Shen ZX,Chen GQ,Ni JH,et al. Use of arsenic trioxide(As2O3) in the treatment of acute promyelytic leukemia(APL)：Ⅱ clinical effects and pha rmacokinetics in relapsed patients. Blood,1997,89(5):3,354.
6 张季平，主编. 临床内科学. 天津：天津科学技术出版社，1999. 463., 百拇医药