硬膜外、蛛网膜下腔注射吗啡诱发恶心、呕吐特点及发生机制探讨
作者：吴立丰 王春晓
单位：广东省人民医院麻醉科(510080)
关键词：呕吐；病因学；恶心；病因学；止痛，硬膜外；副作用；吗啡；副；作用
实用医学杂志991008 摘 要 目的：观察硬膜外、蛛网膜下腔注射 吗啡后诱发恶心、呕吐的特点，并探讨其发生机制。方法：149例择期妇科手术病人随机分 为蛛网膜下腔注射吗啡组(ITM)66例，硬膜外注射吗啡组(EM)42例，不用吗啡镇痛组(NM)41 例，分别观察其恶心、呕吐发生时间，及伴随症状。结果：(1)ITM、EM组恶心、呕吐发生时 间、发生例数分别为8.3(2～18)h、31例，7.5(3～20)h、18例，组间比较差异无显著意义 (P>0.05)。NM组上述指标分别为7.9(3～18)h、10例，与ITM、EM组比较差异有显著 意义(P<0.05)。(2)ITM、EM前庭症状发生、持续时间、发生例数分别为6.2(0.5～1 0)h、20.7(17～47)h、25例，8.1(1～12)h、17.6(13～36)h、15例，组间比较差异无显 著意义(P>0.05)，NM组上述指标分别为6.5(1.5～13)h、13(8～20)h、5例，与TIM ，EM组相比差异有显著意义(P<0.05)。(3)枢复宁4 mg静脉注射，对各组恶心、呕吐 症 状有明显疗效，对前庭症状无影响。结论：前庭症状是硬膜外、蛛网膜下腔注射吗啡后诱发 恶心、呕吐的重要特点，其机制可能是激活极后区的鸦片μ受体使其对诸如运动等触发性的 呕吐阈值降低。
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椎管内吗啡镇痛诱发的术后恶心、呕吐给病人带来严重不 适和并发症。本研究通过观察硬膜外、蛛网膜下腔注射吗啡后恶心、呕吐的特点，讨论其发 生机制，以便为临床用药提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 病例选择 择期行妇科手术病人(经腹腔子宫部分或全部切除，一侧或双侧附件切除 ，卵巢囊肿剔除)，ASA Ⅰ～Ⅱ级，年龄小于50岁。术前有恶心、呕吐史，运动性疾病史， 抽烟史，偏头痛史，肥胖者，术中有低血压，心动过缓，麻醉失败，手术超过3小时，术后有头痛，排除在研究外。符合上述条件者149例被随机分为蛛网膜下腔注射吗啡组(ITM)66例 ，硬膜外注射吗啡组(EM)42例，不用吗啡镇痛组(NM)41例，三组年龄、体重、手术方式、手 术时间无显著差异。
1.2 麻醉方法 术前安慰病人，消除病人紧张情绪。术前半小时常规肌肉注射苯巴比妥钠 0.2 g，禁食8～12小时。以脊椎—硬膜外联合穿刺针在硬膜外胸椎12～腰椎1(T 12～L1)穿刺置管成功后，再在L2～3或L3～4行硬膜外腔穿刺，成功后 ，E M组在此注入吗啡2 mg(以生理盐水稀释至5 ml)，再以“针内针”技术行蛛网膜下腔穿刺，有腔脊液流出后，注入0.5%布比卡因2～2.5 ml。ITM组穿刺方法同上，但吗啡0.5 mg(以生理盐水稀释至0.5 ml)与布比卡因一同注入蛛网膜下腔。NM组麻醉方法同EM和ITM组，但 不用吗啡镇痛。
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1.3 观察方法及指标 恶心、呕吐的评价从病人用吗啡后开始，一直持续到术后48小时，为便于收集资料，恶心、呕吐严重程度不做分级。询问术后病人有无前庭症状，如头晕，睁眼及头部转动时头晕症状是否加重，记录恶心、呕吐发生时间和眩晕发生、持续时间。当确定病人发生恶心、呕吐时，给枢复宁4 mg静脉注射，上述症状有明显改善者为治疗有效，反之则无效。
1.4 统计学方法 恶心、呕吐、前庭症状发生例数以χ2检验；时间以中位数表示，以最小显著差异法(LSD)行统计学处理；枢复宁对恶心、呕吐、前庭症状疗效以Fisher’s精确概率法行统计学处理。P<0.05有显著性差异。
2 结果
2.1 ITM、EM组恶心、呕吐发生时间、发生例数分别为8.3(2～18)h、31例，7.5(3～20) h、18例。组间比较，差异有显著意义(P>0.05)。NM组上述指标分别为7.9(3～18)h 、10例，与ITM、EM组比较差异有显著意义(P<0.05)。见表1。
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表1 三组恶心、呕吐 及前庭症状发生情况(例) 组
别
n
恶心
呕吐
前庭
症状
恶心呕吐发
生时间(h)
前庭症状
发生时间(h)
持续时间(h)
ITM
, 百拇医药
66
31
25
8.3(2～18)
6.2(0.5～10)
20.2(17～47)
EM
42
18
15
7.5(2～20)
8.1(1～12)
17.6(13～36)
, 百拇医药
NM
41
10
5
7.9(3～18)
6.5(1.5～13)
13.0(8～20)
2.2 ITM、EM组前庭症状发生、持续时间、发生例数分别为6.2(0.5～10)h、20.7(17～ 47)h、25例，8.1(1～12)h、17.6(13～36)h、15例。两组间比较差异无显著意义(P> 0.05) 。NM组上述指标分别为6.5(1.5～13)h、13(8～20)h、5例，与ITM、EN组相比差异有显著意义(P<0.05)。见表1。其它症状为疲倦、面色苍白、心动过速、出汗。
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2.3 枢复宁4 mg静脉注射，对各组恶心、呕吐症状有明显疗效，如ITM(30例)、EM(18例) 、N M(10例)组对缓解恶心、呕吐有效分别是27、15、8例，无效分别是4、3、2例。对前庭症状无影响，如ITM(25例)，EM(15例)，NM(5例)组对前庭症状有效分别是3、2、1例，无效分别 是22、13、4例。
3 讨论
一般认为，注射吗啡进入硬膜外和蛛网膜下腔可诱发恶心、呕吐[1，2]，但其特点和时间过程少见报道，而这正是研究其机制的重要线索之一。本研究严格选择病例，排除肥胖，ASA≥Ⅲ级，有恶心、呕吐史，运动性疾病史，偏头痛史，抽烟史病人，术前未禁食、 肌肉注射阿托品，心情过度紧张，术中低血压，手术时间过长等易发生恶心、呕吐。观 察恶心、呕吐发生特点，并讨论其发生机制。
硬膜外吗啡在脑脊液中的生物利用度大约是2%，直接注射吗啡入蛛网膜下腔避免了全身吸收 和药 物溶解在硬膜外脂肪中的可能性，故蛛网膜下腔0.5 mg在脑脊液中的浓度相当于硬膜外25 mg吗啡所产生的在脑脊液中的浓度[3，4]。本研究ITM和EM组中，恶心、呕吐发生 率并无显著性差异，说明吗啡诱发的恶心、呕吐在一定剂量范围内与脑脊液中吗啡浓度无关 。也间接说明吗啡非恶心、呕吐主要因素，若是主要因素，则恶心、呕吐发生率应随着脑脊液(CSF )中吗啡浓度升高而升高。最近的研究表明，在许多因素引起的呕吐中，5-羟色胺(5-HT) 起主要作用[5]，腹部手术因对肠管的机械性刺激，从而使肠嗜铬细胞释放5-HT，进而刺激肠壁的迷走神经末梢，启动呕吐反射。枢复宁可特异性阻断位于上消化道迷走神经末梢及中枢最后区的5-HT3受体而发挥抗恶心、呕吐作用[6]。枢复宁4 mg静脉 注射对各组恶心、呕吐都有显著疗效，说明5-HT升高是恶心、呕吐发生的主要因素。
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手术麻醉时，病人长时间处于仰卧位，手术中头部静止时会导致前庭迷路张力减弱，当病人 从麻醉开始清醒时，首先活动的往往是头部，尤其是当病人想坐起来时，会导致突然的前庭 释放，这种机制适用于解释全麻尤其是用肌松药病人术后的前庭症状，但本研究中病人一直 处于清醒的状态，头部可自由运动，即使术中辅以哌替啶50 mg，造成病人短时间睡眠，也难解释本研究ITM和EM组中，前庭症状持续时间20.2(17～47)h、17.6(13～36)h及发生时 间在术后6.2(0.5～10)h、8.1(1～12)h，在本研究ITM和EM组前庭症状发生率明显比NM组 高(P<0.01)，也直接证明吗啡是引起前庭症状的主要原因。
曾有文献报道吗啡通过对迷路刺激可增加呕吐反射的敏感性，这一机制受到怀疑。另一种假 说认为，阿片类药物可激活极后区鸦片受体而使其对诸如运动等触发性呕吐的阈值降低，这 种机制得到一些研究的支持，他们的资料证实对阿朴吗啡(作用于极后区)来讲，呕吐阈值取 决于头部位置，可能与迷路受到不同刺激有关。
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综上所述，恶心、呕吐主要由5-HT升高引起，硬膜外、蛛网膜下腔注射吗啡可激活极后区 鸦片μ受体，使其对诸如运动等触发性呕吐的阈值降低，间接提高恶心、呕吐发生率(本研 究中NM组恶心、呕吐发生率低于ITM和EM组)，是恶心、呕吐诱因而非是恶心、呕吐诱发主要因素。
4 参考文献
1 Bromage PR,Camporesi EM, Durant PA,et al. Nonrespiratory side effe cts of epidural morphine. Anesth Analg,1982,61(6):490～495.
2 White MJ,Berghausen EJ,Dumont SW,et al. Side effects during conti nuous epidural infusion of morphine and fentanyl. Can J Anaesth,1992,39(6):576～ 582.
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3 Kilbride MJ,Senagore AJ,Mazier WP,et al. Epidural analgesia. Sur g Gynecol Obstet,1992,174(2):137～140.
4 Vitenbek IA. Mechanism of the development of epidural analgesia usi ng opiates and anestheticsl. Vestn Khir,1988,140(2):110～115.
5 杭燕南. 当代麻醉与复苏. 上海：上海科技技术出版社，1994. 614～615.
6 Naylor RJ，Rudd SA. Pharmacology of ondansetron. Eur J Anaesthesio l,1992,9(Suppl 6):3～10., 百拇医药
单位：广东省人民医院麻醉科(510080)
关键词：呕吐；病因学；恶心；病因学；止痛，硬膜外；副作用；吗啡；副；作用
实用医学杂志991008 摘 要 目的：观察硬膜外、蛛网膜下腔注射 吗啡后诱发恶心、呕吐的特点，并探讨其发生机制。方法：149例择期妇科手术病人随机分 为蛛网膜下腔注射吗啡组(ITM)66例，硬膜外注射吗啡组(EM)42例，不用吗啡镇痛组(NM)41 例，分别观察其恶心、呕吐发生时间，及伴随症状。结果：(1)ITM、EM组恶心、呕吐发生时 间、发生例数分别为8.3(2～18)h、31例，7.5(3～20)h、18例，组间比较差异无显著意义 (P>0.05)。NM组上述指标分别为7.9(3～18)h、10例，与ITM、EM组比较差异有显著 意义(P<0.05)。(2)ITM、EM前庭症状发生、持续时间、发生例数分别为6.2(0.5～1 0)h、20.7(17～47)h、25例，8.1(1～12)h、17.6(13～36)h、15例，组间比较差异无显 著意义(P>0.05)，NM组上述指标分别为6.5(1.5～13)h、13(8～20)h、5例，与TIM ，EM组相比差异有显著意义(P<0.05)。(3)枢复宁4 mg静脉注射，对各组恶心、呕吐 症 状有明显疗效，对前庭症状无影响。结论：前庭症状是硬膜外、蛛网膜下腔注射吗啡后诱发 恶心、呕吐的重要特点，其机制可能是激活极后区的鸦片μ受体使其对诸如运动等触发性的 呕吐阈值降低。
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椎管内吗啡镇痛诱发的术后恶心、呕吐给病人带来严重不 适和并发症。本研究通过观察硬膜外、蛛网膜下腔注射吗啡后恶心、呕吐的特点，讨论其发 生机制，以便为临床用药提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 病例选择 择期行妇科手术病人(经腹腔子宫部分或全部切除，一侧或双侧附件切除 ，卵巢囊肿剔除)，ASA Ⅰ～Ⅱ级，年龄小于50岁。术前有恶心、呕吐史，运动性疾病史， 抽烟史，偏头痛史，肥胖者，术中有低血压，心动过缓，麻醉失败，手术超过3小时，术后有头痛，排除在研究外。符合上述条件者149例被随机分为蛛网膜下腔注射吗啡组(ITM)66例 ，硬膜外注射吗啡组(EM)42例，不用吗啡镇痛组(NM)41例，三组年龄、体重、手术方式、手 术时间无显著差异。
1.2 麻醉方法 术前安慰病人，消除病人紧张情绪。术前半小时常规肌肉注射苯巴比妥钠 0.2 g，禁食8～12小时。以脊椎—硬膜外联合穿刺针在硬膜外胸椎12～腰椎1(T 12～L1)穿刺置管成功后，再在L2～3或L3～4行硬膜外腔穿刺，成功后 ，E M组在此注入吗啡2 mg(以生理盐水稀释至5 ml)，再以“针内针”技术行蛛网膜下腔穿刺，有腔脊液流出后，注入0.5%布比卡因2～2.5 ml。ITM组穿刺方法同上，但吗啡0.5 mg(以生理盐水稀释至0.5 ml)与布比卡因一同注入蛛网膜下腔。NM组麻醉方法同EM和ITM组，但 不用吗啡镇痛。
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1.3 观察方法及指标 恶心、呕吐的评价从病人用吗啡后开始，一直持续到术后48小时，为便于收集资料，恶心、呕吐严重程度不做分级。询问术后病人有无前庭症状，如头晕，睁眼及头部转动时头晕症状是否加重，记录恶心、呕吐发生时间和眩晕发生、持续时间。当确定病人发生恶心、呕吐时，给枢复宁4 mg静脉注射，上述症状有明显改善者为治疗有效，反之则无效。
1.4 统计学方法 恶心、呕吐、前庭症状发生例数以χ2检验；时间以中位数表示，以最小显著差异法(LSD)行统计学处理；枢复宁对恶心、呕吐、前庭症状疗效以Fisher’s精确概率法行统计学处理。P<0.05有显著性差异。
2 结果
2.1 ITM、EM组恶心、呕吐发生时间、发生例数分别为8.3(2～18)h、31例，7.5(3～20) h、18例。组间比较，差异有显著意义(P>0.05)。NM组上述指标分别为7.9(3～18)h 、10例，与ITM、EM组比较差异有显著意义(P<0.05)。见表1。
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表1 三组恶心、呕吐 及前庭症状发生情况(例) 组
别
n
恶心
呕吐
前庭
症状
恶心呕吐发
生时间(h)
前庭症状
发生时间(h)
持续时间(h)
ITM
, 百拇医药
66
31
25
8.3(2～18)
6.2(0.5～10)
20.2(17～47)
EM
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18
15
7.5(2～20)
8.1(1～12)
17.6(13～36)
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NM
41
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5
7.9(3～18)
6.5(1.5～13)
13.0(8～20)
2.2 ITM、EM组前庭症状发生、持续时间、发生例数分别为6.2(0.5～10)h、20.7(17～ 47)h、25例，8.1(1～12)h、17.6(13～36)h、15例。两组间比较差异无显著意义(P> 0.05) 。NM组上述指标分别为6.5(1.5～13)h、13(8～20)h、5例，与ITM、EN组相比差异有显著意义(P<0.05)。见表1。其它症状为疲倦、面色苍白、心动过速、出汗。
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2.3 枢复宁4 mg静脉注射，对各组恶心、呕吐症状有明显疗效，如ITM(30例)、EM(18例) 、N M(10例)组对缓解恶心、呕吐有效分别是27、15、8例，无效分别是4、3、2例。对前庭症状无影响，如ITM(25例)，EM(15例)，NM(5例)组对前庭症状有效分别是3、2、1例，无效分别 是22、13、4例。
3 讨论
一般认为，注射吗啡进入硬膜外和蛛网膜下腔可诱发恶心、呕吐[1，2]，但其特点和时间过程少见报道，而这正是研究其机制的重要线索之一。本研究严格选择病例，排除肥胖，ASA≥Ⅲ级，有恶心、呕吐史，运动性疾病史，偏头痛史，抽烟史病人，术前未禁食、 肌肉注射阿托品，心情过度紧张，术中低血压，手术时间过长等易发生恶心、呕吐。观 察恶心、呕吐发生特点，并讨论其发生机制。
硬膜外吗啡在脑脊液中的生物利用度大约是2%，直接注射吗啡入蛛网膜下腔避免了全身吸收 和药 物溶解在硬膜外脂肪中的可能性，故蛛网膜下腔0.5 mg在脑脊液中的浓度相当于硬膜外25 mg吗啡所产生的在脑脊液中的浓度[3，4]。本研究ITM和EM组中，恶心、呕吐发生 率并无显著性差异，说明吗啡诱发的恶心、呕吐在一定剂量范围内与脑脊液中吗啡浓度无关 。也间接说明吗啡非恶心、呕吐主要因素，若是主要因素，则恶心、呕吐发生率应随着脑脊液(CSF )中吗啡浓度升高而升高。最近的研究表明，在许多因素引起的呕吐中，5-羟色胺(5-HT) 起主要作用[5]，腹部手术因对肠管的机械性刺激，从而使肠嗜铬细胞释放5-HT，进而刺激肠壁的迷走神经末梢，启动呕吐反射。枢复宁可特异性阻断位于上消化道迷走神经末梢及中枢最后区的5-HT3受体而发挥抗恶心、呕吐作用[6]。枢复宁4 mg静脉 注射对各组恶心、呕吐都有显著疗效，说明5-HT升高是恶心、呕吐发生的主要因素。
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手术麻醉时，病人长时间处于仰卧位，手术中头部静止时会导致前庭迷路张力减弱，当病人 从麻醉开始清醒时，首先活动的往往是头部，尤其是当病人想坐起来时，会导致突然的前庭 释放，这种机制适用于解释全麻尤其是用肌松药病人术后的前庭症状，但本研究中病人一直 处于清醒的状态，头部可自由运动，即使术中辅以哌替啶50 mg，造成病人短时间睡眠，也难解释本研究ITM和EM组中，前庭症状持续时间20.2(17～47)h、17.6(13～36)h及发生时 间在术后6.2(0.5～10)h、8.1(1～12)h，在本研究ITM和EM组前庭症状发生率明显比NM组 高(P<0.01)，也直接证明吗啡是引起前庭症状的主要原因。
曾有文献报道吗啡通过对迷路刺激可增加呕吐反射的敏感性，这一机制受到怀疑。另一种假 说认为，阿片类药物可激活极后区鸦片受体而使其对诸如运动等触发性呕吐的阈值降低，这 种机制得到一些研究的支持，他们的资料证实对阿朴吗啡(作用于极后区)来讲，呕吐阈值取 决于头部位置，可能与迷路受到不同刺激有关。
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综上所述，恶心、呕吐主要由5-HT升高引起，硬膜外、蛛网膜下腔注射吗啡可激活极后区 鸦片μ受体，使其对诸如运动等触发性呕吐的阈值降低，间接提高恶心、呕吐发生率(本研 究中NM组恶心、呕吐发生率低于ITM和EM组)，是恶心、呕吐诱因而非是恶心、呕吐诱发主要因素。
4 参考文献
1 Bromage PR,Camporesi EM, Durant PA,et al. Nonrespiratory side effe cts of epidural morphine. Anesth Analg,1982,61(6):490～495.
2 White MJ,Berghausen EJ,Dumont SW,et al. Side effects during conti nuous epidural infusion of morphine and fentanyl. Can J Anaesth,1992,39(6):576～ 582.
, http://www.100md.com
3 Kilbride MJ,Senagore AJ,Mazier WP,et al. Epidural analgesia. Sur g Gynecol Obstet,1992,174(2):137～140.
4 Vitenbek IA. Mechanism of the development of epidural analgesia usi ng opiates and anestheticsl. Vestn Khir,1988,140(2):110～115.
5 杭燕南. 当代麻醉与复苏. 上海：上海科技技术出版社，1994. 614～615.
6 Naylor RJ，Rudd SA. Pharmacology of ondansetron. Eur J Anaesthesio l,1992,9(Suppl 6):3～10., 百拇医药