人类高血压与内皮功能
作者：王宏宇 李志明 张维忠 龚兰生
单位：王宏宇 张维忠 龚兰生(上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市高血压病研究所，上海 200025)；李志明(大同市第三人民医院心内科，山西 大同市 037000)
关键词：
心血管病学杂志000111分类号：R544.1；R331.3+2 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)01-0036-04
Human Hypertension and Endothelial Function
WANG Hong-yu,ZHANG Wei-zhong,GONG Lan-sheng
, 百拇医药
(Ruijin Hospital of Shanghai Second Medical University，Shanghai Institute of Hypertension, Shanghai 200025)
LI Zhi-ming
(Departement of Cardiology,Datong Third People's Hospital, Shanxi Datong 037000)▲
1865年生理学家His首先提出内皮(Endothelium)这一概念，其研究历史可概况如下：19 76年Vane发现内皮细胞合成并分泌前列腺素I2(PGI2)，1980年Furchgote首先提出内皮 依赖性舒张因子(Endothelium derived relaxing factor;EDRF)的概念。1987年Palmer和Lg arro提出EDRF为一氧化氮(NO)样物质，并发现左旋精氨酸(L-Arginine;L-Arg)为NO前体。 1993年证明NO的舒张作用由环鸟苷酸(cGMP)介导完成。
, 百拇医药
NO半衰期极短，仅3.5秒。给研究带来很多困难，被广泛接受的有以下几点：(1)调节血管张力和血管重塑。通过直接舒张血管平滑肌细胞，使血管张力下降。抑制细胞有丝分裂期的发生和平滑肌细胞的慢性增殖，参与血管重建。另外上述二种作用也可通过拮抗血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)，生长因子等而产生。(2)维持血管内皮的完整性。NO可抑制白细胞及血小板与血管内皮细胞的粘附、聚集，起到保护血管内皮的作用。(3)调节心肌细胞的变时变力作用。具本表现为心肌收缩时间缩短，收缩力降低。(4)参与中枢神经系统对心血管系统的调节。NO作用的机制目前认为是：NO激活鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌和血小板中cGMP水平升高，进而促进血管平滑肌松弛，抑制血小板粘附和聚集。已证明多种舒血管因子与相应受体结合活化G蛋白，激活磷脂酶C，使IP3含量升高。IP3促进结合Ca2+的释 放而激活钙调蛋白。钙调蛋白再激活NO合成酶，在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)参与下，以O2和L -Arg为底物合成NO并释放到细胞外。
, http://www.100md.com
内皮源性NO不仅是有效的血管扩张剂，而且能抑制血小板聚集，平滑肌细胞增生，单核细胞粘附和粘附分子表达。在一些病理状态，如人类高血压NO会减少。已报道这些变化在周围动脉和冠状循环及肾循环均存在。引起内皮功能障碍的主要机制是环氧化酶催化的产物，包括前列腺素和氧自由基，导致NO减少。受损的内皮是导致心血管损害的主要机制，尤其是粥样硬化；因此，降压治疗的目的主要不仅是使血压正常，而且还包括逆转受损的内皮功能。大量事实表明不同种类的降压药物对受损的内皮功能产生不同的影响。
1 前言
内皮细胞通过分泌一些控制血管张力和结构的物质在局部调节中起重要作用。最具代表性的内源性舒张因子(EDRF)是NO，它由NO合成酶催化L-精氨酸代谢产生，这种酶广泛存在于内皮细胞中。NO的合成和释放受内皮激动剂的影响如一酰胆碱，缓激肽，P物质，5-羟色胺和其他作用于特殊受体的物质以及机械力如切应力[1，2]。
, http://www.100md.com
实验结果证实，在衰老、绝经和一些病理状态下，如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化，血管 痉挛和再灌注损伤，内皮细胞的活动能产生和释放血管收缩因子，后者包括环氧化酶源性内 皮依赖性收缩因子(EDCFs)，主要代表是前列腺素类[血栓素X2(TXA2)和前列腺素H2( PGH2)]和氧自由基，它抵消了一氧化氮的血管舒张作用，而且，氧自由基通过使一氧化 氮减少使内皮功能受损[3]。
2 高血压内皮功能受损
动脉内滴入NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)引起血管收缩主要是与NO释放有关[4] 。 在原发性高血压患者前臂和冠脉循环中，L-NMMA引发的血管收缩程度比正常血压者减弱， 表 示NO产生减少，在前臂血管这种变化与血压值直接相关，单纯降压可以逆转这种变化，意味 着它可能继发于高血压本身。应用刺激内皮反应的病理及机械方法，内皮功能的障碍可得到 广泛的验证。因此，高血压患者与正常血压者相比，前臂血管对乙酰胆碱[5]，乙 酰甲胆碱[6]，缓激酞[7]和P物质的反应降低。业已证实，这种对药物反 应受损的内皮细胞发生在皮肤及皮下微循环[8]、冠脉循环和肾循环[9]。 值得注意的是对乙酰胆碱反应的下降发生在继发性高血压患者前臂和皮下微循环中[8 ]。最后，血管对内皮依赖性刺激如运动试验，冷加压试验，罂粟碱引发血流诱发扩张受 损，发生在无冠脉痉挛的高血压患者[10]。
, http://www.100md.com
内皮依赖性血管舒张功能受损似乎由遗传因素决定，并非直接与血压值有关[11]。 因此，检查发现高血压患者的血压正常孩子其血管对乙酰胆碱反应受损，并显示与血压值无 关[12，13]，血压正常并不改善这种功能[13]。
ET在心血管系统的生理及病理生理学中起重要作用。内皮所产生的主要内皮素为ET1。在 人类，内皮素可能在中、重度高血压中起主要作用。最近应用原位杂交技术研究高血压患者 臀部皮下活检组织小动脉ET1基因表达，放射自显影表明对照组和未治疗的轻度高血压患 者表达相似，而中、重度高血压患者这些小动脉内皮ET1基因表达明显增强。这不仅使中 、重度高血压患者血压升高，而且加重小动脉肥大和重构[14]。
3 人类高血压内皮功能受损的机制
, http://www.100md.com
在前臂循环，乙酰胆碱导致的血管扩张可分别被左旋精氨酸增强或N-甲基-左旋精氨酸抑 制 [15]。而且，这些变化并非高血压患者所特有，大量的事实证明衰老是引发人类内 皮功能障碍的主要因素。衰老的影响能够在前壁和冠脉循环中监测到。应该注意到，在前臂 微循环，年龄的增长引起的内皮功能障碍与高血压的存在与否无关[12]。因此，在 正常血压者，年龄相关的内皮功能障碍开始于30岁，始动因素为L-精氨酸-NO通路的变化 。 只有老年时(60岁后)才与EDRF的产生有关[16]。重要的是我们发现原发性高血压患 者内皮功能障碍的机制也与年龄有关，但早期即开始发病。因此，NO系统的变化早在18岁即 可发现，EDRF的产物在30岁后出现，原发性高血压患者早期即发生内皮功能受损，而这种变 化只是衰老的特征。
环氧化酶产物EDCFs的本质是什么?在原发性高血压患者的前臂血管，环氧化酶产物导致NO 生成减少，这些物质很可能是氧自由基，因为肱动脉内注入自由基清除剂Vit-C增加血管对 乙酰胆碱的反应，恢复L-NMMA的抑制作用。Vit-C可以改善心外膜冠状动脉的内皮功能， 而 不改变原发性高血压患者冠脉的微循环[17]。依赖环氧化酶的前列腺素类物质在人 类并无特异的血栓素合成酶抑制剂或选择性TXA2及PGH2受体的阻滞剂。
, http://www.100md.com
4 人类高血压内皮功能障碍的临床意义
内皮功能障碍与不同的心血管危险因素有关，如衰老[12]，绝经[18]，高 胆固醇血症[19]，糖尿病[20]，吸烟[19]和高半胱氨酸血症以及 高血压[5，12，15]。冠状动脉硬化时亦可发现内皮功能障碍[21]。而且 ，同时存在两项心血管危险因素，如高胆固醇血症和吸烟[19]，衰老和高血压 [12]或绝经和衰老[18]可引发进一步的内皮依赖性血管舒张功能受损。因此， 在 各种不同的心血管危险因素存在时内皮功能将发生损害，而且这些因素并存时损害将进一步 加重。心血管危险因素与内皮功能障碍具有临床上的相关性，因为NO和EDCFs不仅在调节血 管张力方面的作用不同，而且可以分别产生抑制和激动效应，如对血小板的聚集[21] ，平滑肌细胞增生和移行[22]，单核细胞粘附和粘附分子的表达，这种表达对血 栓的形成和粥样硬化斑块的形成起重要作用。Cregory等[23]研究了内皮，血栓， 出血及左室肥厚在高血压患者中的关系，应用遗传性假血友病因子(vwf)作为内皮功 能障碍的标志，比较了178例患者及47例血压正常健康对照，发现收缩压与vwf明显相关；纤 维蛋白原(出血的参数)水平与vwf相关；纤维蛋白二聚体水平(血栓形成的一项参数)与vwf显 著相关。表明出血因子异常，血栓形成，内皮功能障碍共同增加高血压患者血栓形成和动脉 粥样硬化的危险。因此，目前认为内皮功能障碍是动脉粥样硬化和血栓形成的促发原因。
, http://www.100md.com
在高血压患者，前臂血管对乙酰胆碱反应的减弱与颈动脉内膜-中层厚度增加相关，这是一 项评估粥样硬化血管损害的参数。而且血压正常者的心外膜冠脉，血管内超声显示腔内斑块 与 血管对乙酰胆碱的反应呈负相关。最后，在心脏移植者的心外膜冠状动脉，内皮功能障碍参 与动脉粥样硬化的发展。众多令人信服的资料表明，内皮功能障碍是人类动脉粥样硬化的促 发因素[24]。
5 人类高血压内皮功能障碍的治疗效应
药物治疗心血管病的试验业已广泛进行，作为评价终点，发病率和死亡率是常用的指标。最 近，内皮功能被作替代终点评价药物治疗效果。不仅可增加我们对疾病病理发生机制的理解 ，而且可以作为患者危险程度的信号[25]。
关于非药物治疗对原发性高血压内皮功能障碍影响的资料并不多。在人类高血压患者，急速 肱动脉注入钾剂通过产生NO而增加乙酰胆碱的血管扩张作用。有趣的是，在实验条件下，钾 具有抗氧化作用[26]。
, 百拇医药
药物治疗结果显示，压力性NO释放功能损伤在血压正常后得以恢复，与所用的药物无关。相 反，内皮依赖性血管舒张功能的减弱却更难逆转，因为血压正常本身并不足以使对乙酰胆碱 或乙酰甲胆碱的反应改善[6，13]。应用最广的药物是血管紧张素转化酶抑制剂(AC EI)和钙拮抗剂。
对ACEI的研究是基于它们能有效地改善内皮功能。它们能增加血浆缓激酞浓度，它是一种内 皮依赖性血管扩张剂，其机理为抑制肽类降解。另外，AngⅡ能通过抑制NO合成酶或通过降 低膜尼克酰胺腺嘌呤核苷酸氧化酶的活动诱发氧化作用加强。
分别应用Cilazapril和Lisinopril治疗2～3年能改善但不能恢复原发性高血压患者皮下微循 环的内皮功能[27，28]。另一方面，在同样的实验状态下，应用Cilazapril治疗一 年却无效[29]。这些结果的解释难题是缺乏对照。在肾循环，血压正常者注射L- 精 氨酸增加肾血流及尿cGMP的分泌。在原发性高血压患者肾脏对L-精氨酸的反应受阻，应用A C EI能逆转这种变化[9]。最后，在前臂血管应用Captopril或Enalapril[6] 治疗2月或Cilazapril治疗五月并不能改变对乙酰甲胆碱或乙酰胆碱的反应。同样，应用Lis inopril治疗一年结果对乙酰胆碱的反应仍无变化，而在同一组的高血压患者，ACEI增加缓 激酞的血管扩张效应，这种效应可能由于激肽的降解受阻。相反，在ACE抑制过程中对缓激 酞反应的加强能被哇巴因阻断，它是一种Na+-K+-ATP酶泵的抑制剂，它阻抑内皮依赖 性超极化因子的作用。因此，乙酰胆碱扩血管作用的增强是由于超级化作用的介导。
, 百拇医药
总之，上述证据说明ACEI对内皮功能的影响是不一致的；研究血管的不同，检测内皮依赖性 舒张刺激方式的不同，将会观察到不同的影响。
在钙通道阻断剂的应用中观察到许多一致的结果。应用Nifedipine口服制剂治疗一年，应用 肌电图描记发现，原发性高血压患者臀部皮下活检组织阻力型小动脉切片对乙酰胆碱的舒张 作用改善[30]。Frielingsdorf等[10]亦报告了有趣的结果，他们评 价了冠脉内注入Nicardpine或Diltiazem对正常血压及高血压患者正常及狭窄血管运动试验 诱发内皮依赖血管舒缩活动的影响，发现高血压患者与血压正常者相比，无狭窄血管的内皮 功 能亦发生损害。而且发现内皮依赖性血管舒缩功能损害发生在冠脉狭窄的正常血压人体的心 外膜上，这种变化在原发性高血压患者更明显。尽管急性静脉内注入钙拮抗剂并不能改变正 常血压者无狭窄血管的内皮依赖性血管舒缩功能，它却能逆转原发性高血压患者和血压正常 者及高血压患者狭窄节段的内皮功能障碍。
, http://www.100md.com
最后，在原发性高血压患Lacidipine者快速注入肱动脉，尽管不影响乙酰胆碱或缓激酞的血 管舒 张作用，但药物治疗2个月和8个月后(6mg/d)，明显增加了这两种激动剂的反应。重要的是 发现Lacidipine治疗8个月的有益影响在停药2周和继发血压回升后仍存在，因为此药并不影 响硝普钠的血管扩张作用，这些结果充分表明，二氢吡啶类钙通道阻滞剂使原发性高血压患 者的内皮功能得以恢复。在相似的实验条件下Nifedipine治疗6个月所得的结果相同[ 31]。
钙拮抗剂对内皮功能障碍的改善不可能是一种钙依赖机制，因为内皮细胞并不表达电压触发 钙通道[32]。因此，对内皮依赖性血管舒张的有益影响是钙通道阻滞剂的其它效应 所致。实验资料表明，钙拮抗剂发挥抗氧化效应因而能保护内皮细胞免受氧自由基损害。因 为氧自由基是NO损伤的诱导剂，这是动脉粥样硬化和高血压内皮功能障碍的主要决定因素， 这种机制可能是钙通道阻滞剂对内皮依赖性血管舒张功能的有益效应。
, 百拇医药
结论
内皮功能在原发性高血压时发生损害。这种变化主要是由于氧化作用加强导致NO损伤。因为 NO不仅导致血管扩张，而且是血小板聚集，平滑肌细胞增殖，单核细胞粘附，和粘附分子表 达的有效抑制剂，功能受损的内皮失去了保护血管壁不发生动脉粥样硬化的作用。按照这种 可能性，不同的血管区域内皮依赖性血管舒张功能的损害与粥样硬化病变相关。因此，降压 治疗能发挥积极效应，不仅通过其使血压恢复正常，而且通过恢复内皮功能，因为这一作用 能通过内皮保护发挥连锁效应。业已进行广泛研究的药物是ACEI和钙拮抗剂。尽管ACEI按照 激 发试验或血管区域评价，其效应不尽相，但钙拮抗剂均发挥改善及恢复原发性高血压患者内 皮功能的正效应。■
作者简介：王宏宇 李志明 综述 王宏宇 龚兰生 审校
参考文献：
[1]Palmer RMJ,Ferrige AG,Moncada S.Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor[J].Nature,1987 ,327:524-526
, 百拇医药
[2]Rubany GM,Romero JC,Vanhoutte PM.Flow-induced release of endothel ium-derived relaxing factor[J].Am J Physiol,1986,250:H1145-H1149
[3]Gryglewski RJ,Palmer RMJ,Moncada S.Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relazing factor[J].Nature,1986 ,320:456
[4]Calver A,Collier J,Moncada S,et al.Effect of local intraarterial N G-mononethyl-L-arginine in patients with hypertenstion:the nitric oxide dilater mechanism appears abnormal[J].J Hypertens,1992,10:1025-1031
, 百拇医药
[5]Linder L,Kiowski W,Buhler FR,et al.Indirect evidence for the relea se of endothelium-derived relaxing factor in the human forearm circulation in vivo:blunted response is essential hypertension[J].Circulation,1990,81:1762-1767
[6]Creager MA,Roddy MA.Effect of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients[J].Hypertension,1994,24:499-505
[7]Panza JA,Casino PR,Kilcoyne CM,et al.Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension Eevidence that nitric oxi de abnormality is not localized to a singlle signal transduction pathway[J].Ci rculation,1995,91;1732-1738
, http://www.100md.com
[8]Rizzoni D,Porteri E,Castellan M,et al.Vascular hypertrophy and rem odeling in secondary hypertension[J].Hypertension,1996,28:785-790
[9]Mimram A,Ribstein J,Ducailar g.Contrasting effect of antihypertens ive treatment on the renal response to L-arginine[J].Hypertension,1995,26
[partl]:937-941
[10]Frielingsdorf J,Seler C,Kaufmann P,et al.Normalization of abnorma l coronary vasomotion by calcium antagonists in patients with hypertension[J]. Circulation,1996,93:1380-1387
, 百拇医药
[11]Hamet P,Pausova Z,Adarichev V.Hypertension:genes and environment [J].J Hypertens,1998,16:397-418
[12]Taddei S,Virdis A,Mattei P.Aging and endothelial function in norm otensive subjects and essential hypertensive patients[J].Circulation,1995,91:1 981-1987
[13]Panza JA,Quyyumi AA,Callham TS.Effect of antihypertensive treatme nt on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hype rtension[J].J Am Coll Cardiol,1993,21;1145-1151
, 百拇医药
[14]Schiffrin EL,Intengan HD,hibault G.Clinical significance of endot helin in cardiovascular disease[J].Curr Opinion Cardiol,1997,12:354-367
[15]Panza JA,CasinoPR,Kilcoyne CM.Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients wit h essential hypertension[J].Circulation,1993,87:1468-1474
[16]Taddei S,Virdis A,Mattei P,et al.Hypertension causes premature ag ing of endothelial function in humans[J].Hypertension,1997,29:736-743
, http://www.100md.com
[17]Solzbach U,Horaig B,Jeserich M,et al.Vitamin C improves endothelial
dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients[J].Cir-culation,1997,96:1513-1519
[18]Taddei S,Virdis A,Ghiadoni L,et al.Menopause is associated with en-dothelial dysfunction in women[J].Hypertension,1996,28:576-582
[19]Heitzer T,Yla-herttuala S,Luoma J,et al.Cigarette smoking potent iates
, 百拇医药
endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholresterolemia,role of oxidized LDL[J].Circulation,1996,93:1346-1353
[20]Williams SB,Cusco JA,Roddy MA,et al.Impaired nitric oxide mediate d vasodilation in patients with non insulin-dependent diabetes mellitus[J].J Am Coll Cardiol,1996,27:567-574
[21]Radomski NW,Palmer RMJ,Moncada S.Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium[J].Lancet,1987,2:1057-1068
, http://www.100md.com
[22]Dubey OB,Luscher TF.Nitric oxide inhibits angiotension Ⅱ induced migration of vascular smoth muscle cells[J].Hypertension,1993,22:412
[23]Gregory YH,Blann AD,Jones AF.Relation of endothelium thrombogenes is,andhemorheology in systemic hypertension to ethnicity and left ventricular hy pertrophy[J].Am J Cardiol,1997,80:1566-1571
[24]Pavis SF,Yeung AC,Meredith IT,et al.Early endothelial dysfunction predicts the development of transplant coronary artery disease at 1year posttr ansplant[J].Circulation,1996,93:457-462
, http://www.100md.com
[25]Luscher TF,Noll G.Endothelial function as an end-point in interventional trials,concepts,methods and current data[J].J Hypertens,1996,14(suppl) :s111-121
[26]Mccabe RD,Babarich MA,Srivastava K,et al.Potassium inhibits free radical formation[J].Hypertension,1994,24:77-82
[27]Schiffin EL,Deng Li-Y.Comparison of effects of angiotension 1 converting enzyme inhibition and β-blockade for 2 years on function of small arte ries from bypertensive patients[J].Hypertension,1995,25(part 2):699-703
, 百拇医药
[28]Rizzoni D,Muiesan ML,Portei E,et al.Effects of long-term antihype rtansive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy[J].J Hypertens,1997,15:197-204
[29]Schiffrin EI,Deng Li-Y,Larochelle P.Effects of a β-blocker or a converting enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension[J ].Hypertension,1994,23:83-91
[30]Taddei S,Sirdis A,Ghiadoni L,et al.Nifedipine enhances endotheliu m-dependent relaxations and inhibits contractions to endothelin-1 and phenylep hr ine in human hypertension[abstract][J].Circulation,1997,96(suppl):762
[31]Himmel HM,Whorton AR,Strauss HC.Intracellular calcium,currents an d stimulus-response coupling in endothelial cells[J].Hypertension,1993,21;112-117
收稿日期：1998-08-07, http://www.100md.com
单位：王宏宇 张维忠 龚兰生(上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市高血压病研究所，上海 200025)；李志明(大同市第三人民医院心内科，山西 大同市 037000)
关键词：
心血管病学杂志000111分类号：R544.1；R331.3+2 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)01-0036-04
Human Hypertension and Endothelial Function
WANG Hong-yu,ZHANG Wei-zhong,GONG Lan-sheng
, 百拇医药
(Ruijin Hospital of Shanghai Second Medical University，Shanghai Institute of Hypertension, Shanghai 200025)
LI Zhi-ming
(Departement of Cardiology,Datong Third People's Hospital, Shanxi Datong 037000)▲
1865年生理学家His首先提出内皮(Endothelium)这一概念，其研究历史可概况如下：19 76年Vane发现内皮细胞合成并分泌前列腺素I2(PGI2)，1980年Furchgote首先提出内皮 依赖性舒张因子(Endothelium derived relaxing factor;EDRF)的概念。1987年Palmer和Lg arro提出EDRF为一氧化氮(NO)样物质，并发现左旋精氨酸(L-Arginine;L-Arg)为NO前体。 1993年证明NO的舒张作用由环鸟苷酸(cGMP)介导完成。
, 百拇医药
NO半衰期极短，仅3.5秒。给研究带来很多困难，被广泛接受的有以下几点：(1)调节血管张力和血管重塑。通过直接舒张血管平滑肌细胞，使血管张力下降。抑制细胞有丝分裂期的发生和平滑肌细胞的慢性增殖，参与血管重建。另外上述二种作用也可通过拮抗血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)，生长因子等而产生。(2)维持血管内皮的完整性。NO可抑制白细胞及血小板与血管内皮细胞的粘附、聚集，起到保护血管内皮的作用。(3)调节心肌细胞的变时变力作用。具本表现为心肌收缩时间缩短，收缩力降低。(4)参与中枢神经系统对心血管系统的调节。NO作用的机制目前认为是：NO激活鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌和血小板中cGMP水平升高，进而促进血管平滑肌松弛，抑制血小板粘附和聚集。已证明多种舒血管因子与相应受体结合活化G蛋白，激活磷脂酶C，使IP3含量升高。IP3促进结合Ca2+的释 放而激活钙调蛋白。钙调蛋白再激活NO合成酶，在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)参与下，以O2和L -Arg为底物合成NO并释放到细胞外。
, http://www.100md.com
内皮源性NO不仅是有效的血管扩张剂，而且能抑制血小板聚集，平滑肌细胞增生，单核细胞粘附和粘附分子表达。在一些病理状态，如人类高血压NO会减少。已报道这些变化在周围动脉和冠状循环及肾循环均存在。引起内皮功能障碍的主要机制是环氧化酶催化的产物，包括前列腺素和氧自由基，导致NO减少。受损的内皮是导致心血管损害的主要机制，尤其是粥样硬化；因此，降压治疗的目的主要不仅是使血压正常，而且还包括逆转受损的内皮功能。大量事实表明不同种类的降压药物对受损的内皮功能产生不同的影响。
1 前言
内皮细胞通过分泌一些控制血管张力和结构的物质在局部调节中起重要作用。最具代表性的内源性舒张因子(EDRF)是NO，它由NO合成酶催化L-精氨酸代谢产生，这种酶广泛存在于内皮细胞中。NO的合成和释放受内皮激动剂的影响如一酰胆碱，缓激肽，P物质，5-羟色胺和其他作用于特殊受体的物质以及机械力如切应力[1，2]。
, http://www.100md.com
实验结果证实，在衰老、绝经和一些病理状态下，如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化，血管 痉挛和再灌注损伤，内皮细胞的活动能产生和释放血管收缩因子，后者包括环氧化酶源性内 皮依赖性收缩因子(EDCFs)，主要代表是前列腺素类[血栓素X2(TXA2)和前列腺素H2( PGH2)]和氧自由基，它抵消了一氧化氮的血管舒张作用，而且，氧自由基通过使一氧化 氮减少使内皮功能受损[3]。
2 高血压内皮功能受损
动脉内滴入NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)引起血管收缩主要是与NO释放有关[4] 。 在原发性高血压患者前臂和冠脉循环中，L-NMMA引发的血管收缩程度比正常血压者减弱， 表 示NO产生减少，在前臂血管这种变化与血压值直接相关，单纯降压可以逆转这种变化，意味 着它可能继发于高血压本身。应用刺激内皮反应的病理及机械方法，内皮功能的障碍可得到 广泛的验证。因此，高血压患者与正常血压者相比，前臂血管对乙酰胆碱[5]，乙 酰甲胆碱[6]，缓激酞[7]和P物质的反应降低。业已证实，这种对药物反 应受损的内皮细胞发生在皮肤及皮下微循环[8]、冠脉循环和肾循环[9]。 值得注意的是对乙酰胆碱反应的下降发生在继发性高血压患者前臂和皮下微循环中[8 ]。最后，血管对内皮依赖性刺激如运动试验，冷加压试验，罂粟碱引发血流诱发扩张受 损，发生在无冠脉痉挛的高血压患者[10]。
, http://www.100md.com
内皮依赖性血管舒张功能受损似乎由遗传因素决定，并非直接与血压值有关[11]。 因此，检查发现高血压患者的血压正常孩子其血管对乙酰胆碱反应受损，并显示与血压值无 关[12，13]，血压正常并不改善这种功能[13]。
ET在心血管系统的生理及病理生理学中起重要作用。内皮所产生的主要内皮素为ET1。在 人类，内皮素可能在中、重度高血压中起主要作用。最近应用原位杂交技术研究高血压患者 臀部皮下活检组织小动脉ET1基因表达，放射自显影表明对照组和未治疗的轻度高血压患 者表达相似，而中、重度高血压患者这些小动脉内皮ET1基因表达明显增强。这不仅使中 、重度高血压患者血压升高，而且加重小动脉肥大和重构[14]。
3 人类高血压内皮功能受损的机制
, http://www.100md.com
在前臂循环，乙酰胆碱导致的血管扩张可分别被左旋精氨酸增强或N-甲基-左旋精氨酸抑 制 [15]。而且，这些变化并非高血压患者所特有，大量的事实证明衰老是引发人类内 皮功能障碍的主要因素。衰老的影响能够在前壁和冠脉循环中监测到。应该注意到，在前臂 微循环，年龄的增长引起的内皮功能障碍与高血压的存在与否无关[12]。因此，在 正常血压者，年龄相关的内皮功能障碍开始于30岁，始动因素为L-精氨酸-NO通路的变化 。 只有老年时(60岁后)才与EDRF的产生有关[16]。重要的是我们发现原发性高血压患 者内皮功能障碍的机制也与年龄有关，但早期即开始发病。因此，NO系统的变化早在18岁即 可发现，EDRF的产物在30岁后出现，原发性高血压患者早期即发生内皮功能受损，而这种变 化只是衰老的特征。
环氧化酶产物EDCFs的本质是什么?在原发性高血压患者的前臂血管，环氧化酶产物导致NO 生成减少，这些物质很可能是氧自由基，因为肱动脉内注入自由基清除剂Vit-C增加血管对 乙酰胆碱的反应，恢复L-NMMA的抑制作用。Vit-C可以改善心外膜冠状动脉的内皮功能， 而 不改变原发性高血压患者冠脉的微循环[17]。依赖环氧化酶的前列腺素类物质在人 类并无特异的血栓素合成酶抑制剂或选择性TXA2及PGH2受体的阻滞剂。
, http://www.100md.com
4 人类高血压内皮功能障碍的临床意义
内皮功能障碍与不同的心血管危险因素有关，如衰老[12]，绝经[18]，高 胆固醇血症[19]，糖尿病[20]，吸烟[19]和高半胱氨酸血症以及 高血压[5，12，15]。冠状动脉硬化时亦可发现内皮功能障碍[21]。而且 ，同时存在两项心血管危险因素，如高胆固醇血症和吸烟[19]，衰老和高血压 [12]或绝经和衰老[18]可引发进一步的内皮依赖性血管舒张功能受损。因此， 在 各种不同的心血管危险因素存在时内皮功能将发生损害，而且这些因素并存时损害将进一步 加重。心血管危险因素与内皮功能障碍具有临床上的相关性，因为NO和EDCFs不仅在调节血 管张力方面的作用不同，而且可以分别产生抑制和激动效应，如对血小板的聚集[21] ，平滑肌细胞增生和移行[22]，单核细胞粘附和粘附分子的表达，这种表达对血 栓的形成和粥样硬化斑块的形成起重要作用。Cregory等[23]研究了内皮，血栓， 出血及左室肥厚在高血压患者中的关系，应用遗传性假血友病因子(vwf)作为内皮功 能障碍的标志，比较了178例患者及47例血压正常健康对照，发现收缩压与vwf明显相关；纤 维蛋白原(出血的参数)水平与vwf相关；纤维蛋白二聚体水平(血栓形成的一项参数)与vwf显 著相关。表明出血因子异常，血栓形成，内皮功能障碍共同增加高血压患者血栓形成和动脉 粥样硬化的危险。因此，目前认为内皮功能障碍是动脉粥样硬化和血栓形成的促发原因。
, http://www.100md.com
在高血压患者，前臂血管对乙酰胆碱反应的减弱与颈动脉内膜-中层厚度增加相关，这是一 项评估粥样硬化血管损害的参数。而且血压正常者的心外膜冠脉，血管内超声显示腔内斑块 与 血管对乙酰胆碱的反应呈负相关。最后，在心脏移植者的心外膜冠状动脉，内皮功能障碍参 与动脉粥样硬化的发展。众多令人信服的资料表明，内皮功能障碍是人类动脉粥样硬化的促 发因素[24]。
5 人类高血压内皮功能障碍的治疗效应
药物治疗心血管病的试验业已广泛进行，作为评价终点，发病率和死亡率是常用的指标。最 近，内皮功能被作替代终点评价药物治疗效果。不仅可增加我们对疾病病理发生机制的理解 ，而且可以作为患者危险程度的信号[25]。
关于非药物治疗对原发性高血压内皮功能障碍影响的资料并不多。在人类高血压患者，急速 肱动脉注入钾剂通过产生NO而增加乙酰胆碱的血管扩张作用。有趣的是，在实验条件下，钾 具有抗氧化作用[26]。
, 百拇医药
药物治疗结果显示，压力性NO释放功能损伤在血压正常后得以恢复，与所用的药物无关。相 反，内皮依赖性血管舒张功能的减弱却更难逆转，因为血压正常本身并不足以使对乙酰胆碱 或乙酰甲胆碱的反应改善[6，13]。应用最广的药物是血管紧张素转化酶抑制剂(AC EI)和钙拮抗剂。
对ACEI的研究是基于它们能有效地改善内皮功能。它们能增加血浆缓激酞浓度，它是一种内 皮依赖性血管扩张剂，其机理为抑制肽类降解。另外，AngⅡ能通过抑制NO合成酶或通过降 低膜尼克酰胺腺嘌呤核苷酸氧化酶的活动诱发氧化作用加强。
分别应用Cilazapril和Lisinopril治疗2～3年能改善但不能恢复原发性高血压患者皮下微循 环的内皮功能[27，28]。另一方面，在同样的实验状态下，应用Cilazapril治疗一 年却无效[29]。这些结果的解释难题是缺乏对照。在肾循环，血压正常者注射L- 精 氨酸增加肾血流及尿cGMP的分泌。在原发性高血压患者肾脏对L-精氨酸的反应受阻，应用A C EI能逆转这种变化[9]。最后，在前臂血管应用Captopril或Enalapril[6] 治疗2月或Cilazapril治疗五月并不能改变对乙酰甲胆碱或乙酰胆碱的反应。同样，应用Lis inopril治疗一年结果对乙酰胆碱的反应仍无变化，而在同一组的高血压患者，ACEI增加缓 激酞的血管扩张效应，这种效应可能由于激肽的降解受阻。相反，在ACE抑制过程中对缓激 酞反应的加强能被哇巴因阻断，它是一种Na+-K+-ATP酶泵的抑制剂，它阻抑内皮依赖 性超极化因子的作用。因此，乙酰胆碱扩血管作用的增强是由于超级化作用的介导。
, 百拇医药
总之，上述证据说明ACEI对内皮功能的影响是不一致的；研究血管的不同，检测内皮依赖性 舒张刺激方式的不同，将会观察到不同的影响。
在钙通道阻断剂的应用中观察到许多一致的结果。应用Nifedipine口服制剂治疗一年，应用 肌电图描记发现，原发性高血压患者臀部皮下活检组织阻力型小动脉切片对乙酰胆碱的舒张 作用改善[30]。Frielingsdorf等[10]亦报告了有趣的结果，他们评 价了冠脉内注入Nicardpine或Diltiazem对正常血压及高血压患者正常及狭窄血管运动试验 诱发内皮依赖血管舒缩活动的影响，发现高血压患者与血压正常者相比，无狭窄血管的内皮 功 能亦发生损害。而且发现内皮依赖性血管舒缩功能损害发生在冠脉狭窄的正常血压人体的心 外膜上，这种变化在原发性高血压患者更明显。尽管急性静脉内注入钙拮抗剂并不能改变正 常血压者无狭窄血管的内皮依赖性血管舒缩功能，它却能逆转原发性高血压患者和血压正常 者及高血压患者狭窄节段的内皮功能障碍。
, http://www.100md.com
最后，在原发性高血压患Lacidipine者快速注入肱动脉，尽管不影响乙酰胆碱或缓激酞的血 管舒 张作用，但药物治疗2个月和8个月后(6mg/d)，明显增加了这两种激动剂的反应。重要的是 发现Lacidipine治疗8个月的有益影响在停药2周和继发血压回升后仍存在，因为此药并不影 响硝普钠的血管扩张作用，这些结果充分表明，二氢吡啶类钙通道阻滞剂使原发性高血压患 者的内皮功能得以恢复。在相似的实验条件下Nifedipine治疗6个月所得的结果相同[ 31]。
钙拮抗剂对内皮功能障碍的改善不可能是一种钙依赖机制，因为内皮细胞并不表达电压触发 钙通道[32]。因此，对内皮依赖性血管舒张的有益影响是钙通道阻滞剂的其它效应 所致。实验资料表明，钙拮抗剂发挥抗氧化效应因而能保护内皮细胞免受氧自由基损害。因 为氧自由基是NO损伤的诱导剂，这是动脉粥样硬化和高血压内皮功能障碍的主要决定因素， 这种机制可能是钙通道阻滞剂对内皮依赖性血管舒张功能的有益效应。
, 百拇医药
结论
内皮功能在原发性高血压时发生损害。这种变化主要是由于氧化作用加强导致NO损伤。因为 NO不仅导致血管扩张，而且是血小板聚集，平滑肌细胞增殖，单核细胞粘附，和粘附分子表 达的有效抑制剂，功能受损的内皮失去了保护血管壁不发生动脉粥样硬化的作用。按照这种 可能性，不同的血管区域内皮依赖性血管舒张功能的损害与粥样硬化病变相关。因此，降压 治疗能发挥积极效应，不仅通过其使血压恢复正常，而且通过恢复内皮功能，因为这一作用 能通过内皮保护发挥连锁效应。业已进行广泛研究的药物是ACEI和钙拮抗剂。尽管ACEI按照 激 发试验或血管区域评价，其效应不尽相，但钙拮抗剂均发挥改善及恢复原发性高血压患者内 皮功能的正效应。■
作者简介：王宏宇 李志明 综述 王宏宇 龚兰生 审校
参考文献：
[1]Palmer RMJ,Ferrige AG,Moncada S.Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor[J].Nature,1987 ,327:524-526
, 百拇医药
[2]Rubany GM,Romero JC,Vanhoutte PM.Flow-induced release of endothel ium-derived relaxing factor[J].Am J Physiol,1986,250:H1145-H1149
[3]Gryglewski RJ,Palmer RMJ,Moncada S.Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relazing factor[J].Nature,1986 ,320:456
[4]Calver A,Collier J,Moncada S,et al.Effect of local intraarterial N G-mononethyl-L-arginine in patients with hypertenstion:the nitric oxide dilater mechanism appears abnormal[J].J Hypertens,1992,10:1025-1031
, 百拇医药
[5]Linder L,Kiowski W,Buhler FR,et al.Indirect evidence for the relea se of endothelium-derived relaxing factor in the human forearm circulation in vivo:blunted response is essential hypertension[J].Circulation,1990,81:1762-1767
[6]Creager MA,Roddy MA.Effect of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients[J].Hypertension,1994,24:499-505
[7]Panza JA,Casino PR,Kilcoyne CM,et al.Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension Eevidence that nitric oxi de abnormality is not localized to a singlle signal transduction pathway[J].Ci rculation,1995,91;1732-1738
, http://www.100md.com
[8]Rizzoni D,Porteri E,Castellan M,et al.Vascular hypertrophy and rem odeling in secondary hypertension[J].Hypertension,1996,28:785-790
[9]Mimram A,Ribstein J,Ducailar g.Contrasting effect of antihypertens ive treatment on the renal response to L-arginine[J].Hypertension,1995,26
[partl]:937-941
[10]Frielingsdorf J,Seler C,Kaufmann P,et al.Normalization of abnorma l coronary vasomotion by calcium antagonists in patients with hypertension[J]. Circulation,1996,93:1380-1387
, 百拇医药
[11]Hamet P,Pausova Z,Adarichev V.Hypertension:genes and environment [J].J Hypertens,1998,16:397-418
[12]Taddei S,Virdis A,Mattei P.Aging and endothelial function in norm otensive subjects and essential hypertensive patients[J].Circulation,1995,91:1 981-1987
[13]Panza JA,Quyyumi AA,Callham TS.Effect of antihypertensive treatme nt on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hype rtension[J].J Am Coll Cardiol,1993,21;1145-1151
, 百拇医药
[14]Schiffrin EL,Intengan HD,hibault G.Clinical significance of endot helin in cardiovascular disease[J].Curr Opinion Cardiol,1997,12:354-367
[15]Panza JA,CasinoPR,Kilcoyne CM.Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients wit h essential hypertension[J].Circulation,1993,87:1468-1474
[16]Taddei S,Virdis A,Mattei P,et al.Hypertension causes premature ag ing of endothelial function in humans[J].Hypertension,1997,29:736-743
, http://www.100md.com
[17]Solzbach U,Horaig B,Jeserich M,et al.Vitamin C improves endothelial
dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients[J].Cir-culation,1997,96:1513-1519
[18]Taddei S,Virdis A,Ghiadoni L,et al.Menopause is associated with en-dothelial dysfunction in women[J].Hypertension,1996,28:576-582
[19]Heitzer T,Yla-herttuala S,Luoma J,et al.Cigarette smoking potent iates
, 百拇医药
endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholresterolemia,role of oxidized LDL[J].Circulation,1996,93:1346-1353
[20]Williams SB,Cusco JA,Roddy MA,et al.Impaired nitric oxide mediate d vasodilation in patients with non insulin-dependent diabetes mellitus[J].J Am Coll Cardiol,1996,27:567-574
[21]Radomski NW,Palmer RMJ,Moncada S.Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium[J].Lancet,1987,2:1057-1068
, http://www.100md.com
[22]Dubey OB,Luscher TF.Nitric oxide inhibits angiotension Ⅱ induced migration of vascular smoth muscle cells[J].Hypertension,1993,22:412
[23]Gregory YH,Blann AD,Jones AF.Relation of endothelium thrombogenes is,andhemorheology in systemic hypertension to ethnicity and left ventricular hy pertrophy[J].Am J Cardiol,1997,80:1566-1571
[24]Pavis SF,Yeung AC,Meredith IT,et al.Early endothelial dysfunction predicts the development of transplant coronary artery disease at 1year posttr ansplant[J].Circulation,1996,93:457-462
, http://www.100md.com
[25]Luscher TF,Noll G.Endothelial function as an end-point in interventional trials,concepts,methods and current data[J].J Hypertens,1996,14(suppl) :s111-121
[26]Mccabe RD,Babarich MA,Srivastava K,et al.Potassium inhibits free radical formation[J].Hypertension,1994,24:77-82
[27]Schiffin EL,Deng Li-Y.Comparison of effects of angiotension 1 converting enzyme inhibition and β-blockade for 2 years on function of small arte ries from bypertensive patients[J].Hypertension,1995,25(part 2):699-703
, 百拇医药
[28]Rizzoni D,Muiesan ML,Portei E,et al.Effects of long-term antihype rtansive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy[J].J Hypertens,1997,15:197-204
[29]Schiffrin EI,Deng Li-Y,Larochelle P.Effects of a β-blocker or a converting enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension[J ].Hypertension,1994,23:83-91
[30]Taddei S,Sirdis A,Ghiadoni L,et al.Nifedipine enhances endotheliu m-dependent relaxations and inhibits contractions to endothelin-1 and phenylep hr ine in human hypertension[abstract][J].Circulation,1997,96(suppl):762
[31]Himmel HM,Whorton AR,Strauss HC.Intracellular calcium,currents an d stimulus-response coupling in endothelial cells[J].Hypertension,1993,21;112-117
收稿日期：1998-08-07, http://www.100md.com