充血性心力衰竭治疗的新药物
作者：罗 俊
单位：奥地利AKH-Linz心脏中心
关键词：
心血管病学杂志000120
美国约有200万左右充血性心力衰竭(CHF)患者，每年约新增50万。曾有许多药物用于CHF治 疗，目前亦正在研究许多新药物。
1 正性肌力药
CHF治疗早期涉及许多正性肌力药，但大多数令人失望。1785年洋地黄始用于CHF，但用于心 肌梗死后CHF的治疗仍有争议。近年洋地黄研究小组报告了一项随机双盲试验，比较地高辛 与安慰剂对照对7 788例CHF患者死亡率的预防作用(多数是缺血性心脏病窦性心律患者)，多 数患者同时使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及利尿剂。结果发现地高辛不能减少总死 亡率，且有增加心律失常而增加死亡的倾向。目前推荐地高辛有选择地应用于心肌梗死后出 现室上性心律失常或ACEI及利尿剂疗效差的CHF患者。
, 百拇医药
Ryan等将正性肌力药分为Ⅲ类。Packer等报告米力农将增加死亡率。Kass等证实Vesnarinon e对CHF患者的正性肌力作用具有剂量依赖力。Marius等对院外顽固性CHF患者采用间歇性正 性肌力药治疗，对36例严重CHF患者治疗12个月，每周1次静滴米力农(32例)或多巴酚丁胺(4 例)，患者住院次数或急诊室急救的次数显著减少。Applefeld等对院外21例CHF患者应用多 巴胺和/或多巴酚丁胺静滴治疗，发现心脏指数显著提高。因此建议院外严重CHF患者应用多 巴胺或/和多巴酚丁胺静滴治疗可能有效。Mori等比较多巴酚丁胺与MCI-154对左室的影响 ， MCI-154是一种新的Ca2+增敏剂，发现两种药物都能增加左室收缩，但MCI-154使心 肌氧耗更低，所以这类药物可能更有效。
2 钙通道阻滞剂
虽然既往发现钙通道阻滞剂增加CHF患者死亡率，但近期Packer等对1 153例严重CHF患者随 机应用氨氯地平或安慰剂治疗，所有患者射血分数<30%，观察6～33个月，死亡率下降16% ，治疗组致命性或非致命性临床事件较对照组低31%，死亡危险低46%。此外，目前尚未发现 其它钙拮抗剂对CHF患者有效。
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3 ACEI
目前已证实左室收缩功能障碍的CHF患者联合应用利尿剂、地高辛及ACEI治疗有效。Borghi 等研究了Xafenopril对急性心肌梗死的CHF患者发作期及病程中的效果，共1 146例未接受溶 栓治疗的前壁心肌梗死患者随机接受Xofanopril 1.5～30mg，每日两次治疗并与安慰剂对 照。治疗组6周后CHF发病率及死亡率都显著降低。目前认为早期应用ACEI来治疗和预防急性 心肌梗死患者或有显著左室功能异常患者的CHF是最好策略。
4 β阻滞剂
Viskin等发现应用β阻滞剂治疗，有改善心肌梗死患者的长期预后，总死亡率及心脏猝死率分别下降21%和30%，再梗死危险降低25%。糖尿病患者出现周围血管病变应避免使用β阻滞剂。在多中心心肌梗死后硫氮 酮试验中，在心肌梗死后左室功能障碍的患者，2.5年内CHF的发病率β阻滞剂组为46%，未用β阻滞剂组为60%。近期研究已证实β阻滞剂能改善左室功能，增加左室射血分数，Carvedilol可改善特发性扩张型心肌病及缺血性心肌病患者左室射血分数，但对左室舒张功能无作用。但有研究发现新的β阻滞剂如bucindolol及Xamoterol能改善左室舒张功能。β阻滞剂对CHF的生理效应是减慢心率，减少心律失常，保护心肌对儿茶酚胺的毒性作用，上调β受体密度，以受体后途径储备β受体，因此能改善左室收缩功 能并增加射血分数。
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第三代β阻滞剂比第一代、第二代能更好地抑制心脏肾上腺素刺激。评价β阻滞剂生存率试验及心功能不全，Bisoprolol研究Ⅱ死亡率试验将得出第三代β阻滞剂对生存率的影响。目前推荐应用β阻滞剂治疗CHF时初始剂量宜小，并根据病人对药物反应每周逐步增加药物剂量。
5 镁剂
Douban等在研究镁在CHF中作用时发现，镁和钾在细胞内积聚将增加CHF患者总死亡率及心脏猝死发生，而在CHF中常会发生低钾及低镁血症。镁钾不足可能继发于能量摄入减少或CHF的药物治疗。在他们研究的297例患者中，有110例低钾低镁，并发现细胞内镁不足的发病率比血浆中镁不足的发病率更高。有证据显示镁不足将可能导致心内膜纤维化而加重心肌病的发生。在CHF中镁不足将引起心衰及心衰并发症发生，特别是心律失常的发生。镁不足是地高辛中毒心律失常的重要原因。使用镁剂治疗对改善CHF血液动力学及治疗心律失常都有益处 。因此CHF患者出现总体镁不足是重要的预后因素，低镁血症及时处理。
, http://www.100md.com
6 增加心肌纤维对钙敏感的药物
磷酸腺苷酶抑制剂的长期试验结果令人失望，一种新的正性肌力刺激途径是使心肌肌丝纤维 直接增加对细胞钙离子敏感。目前已研究了Pimobendan对CHF的治疗价值，认为这种药物不 但能使心肌肌丝纤维对钙离子敏感，而且通过减少腺苷酸而抑制心肌-磷酸腺苷。这种药物 是直接吸收，血浆达峰时间是1.5小时，药效持续8～10小时，主要代谢产物有相似的药代 动 力学特征。有研究表明在原有治疗的基础加用Pimobendan对CHF患者有益处。Katz等研究317 例CHF患者(射血分数≤45%)在ACEI及利尿剂治疗的基础上加Pimobendan每月2.5mg或5mg， 与安慰剂对照，24周后6%患者运动耐量改善，但也有研究发现这些药物要增加死亡率。
7 胺碘酮
研究表明胺碘酮用于CHF出现室性心动过速或心室纤维时效果良好，在心律失常使CHF加重或 突然发作的情况下使用该药认为有效。虽然胺碘酮治疗CHF在生存率方面仍有不同结果，但 多数研究认为长期治疗将增加左室射血分数。Singh等报告胺碘酮对CHF及无症状室性心律失 常治疗结果。共674例患者都有心衰症状、心脏扩大，每小时10个以上室性早搏、射血分数 ≤40%，随机接受胺碘酮(336例)及安慰剂(338例)治疗。发现两组总死亡率没有显著差异， 两年实际生存率胺碘酮组69.4%，安慰剂组70.8%，心脏猝死发病率治疗组15%，安慰剂组1 9%。对非缺血性心脏病使用胺碘酮治疗有降低总死亡率倾向，2年中胺碘酮能显著有效地抑 制室性心律失常并改善左室功能，但并不能降低心脏猝死发病率或延长生存期。
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8 抗醛固酮治疗(Antialdosterone therapy)
Stasesen等发现长期抑制血管紧张素Ⅱ时血浆中醛固酮浓度将升高。醛固酮在CHF病理生理 中起重要作用。目前推荐的ACEI常规剂量并不能完全抑制醛固酮的产生。他们发现在ACEI及 襻利尿剂常规治疗的基础上加用Spironolactone每日12.5～25mg,对阻断醛固酮的作用是 安全有效的，同时能减少CHF患者低钾血症的可能。
9 脑促尿钠排泄激素(Brain natriuretic hormone;BNH)
新近研究发现静脉注射BNH对CHF患者有巨大的血液动力学效应，作用大小及持续时间呈剂量依赖。研究中治疗组21例，对照组6例，该药有降低肺毛细血管楔嵌压的作用，同时也显著降低肺动脉压、左房压及平均动脉压。该药的剂量依赖效应对降低体循环阻力而显著增加心脏指数。这类药物尚在实验阶段，可能将对CHF的治疗产生重要影响。
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10 血管紧张素受体拮抗剂
Dickstein等许多研究都证实血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Losartan(罗沙坦)对治疗CHF有效，这 类药物并不干扰其它激素系统或影响代谢途径，分AT1及AT2两种亚型。药代动力学研究 发现血管紧张Ⅱ的作用是以AT2受体完成。其代表药物是罗沙坦，近年主要用于治疗高血 压，可口服，半衰期长，每日1次，且对其它药物没有拮抗作用，其低血压效应与依那普利 相似。96年美国心脏协会年会上发布了对CHF患者联合使用ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 比单剂治疗更能改善左室射血功能及增加心肌对正性肌力药物的反应能力。目前尚无这类药 物的长期生存率试验资料。
11 中性内多肽酶抑制剂(inhibitors in neutral endopeptidase)
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Cleland等发现Candoxatril对CHF患者有治疗作用。他们对200例NYHA心功Ⅱ～Ⅲ级CHF患者随机双盲试验，发现该药能降低静息及运动时肺毛细血管楔嵌压及改善活动量。利尿剂对CHF的作用很清楚故作为初始用药，联合用药时应考虑药物在肾脏不同部位的作用。
在确定CHF治疗方案时，鉴别是收缩功能障碍或舒张功能障碍所致CHF很重要，前者是射血分数降低，后者射血分数正常，而是心室早期及晚期充盈率(E/A)改变，多见于高血压及老年患者。
12 结论
CHF的治疗经历了许多发展阶段，而新的药物将可能对心衰治疗更有效。应根据心衰类型确定治疗方案：(1)收缩功能障碍性CHF表现药射血分数降低，应选择ACEI、利尿剂，正性肌力药特别是洋地黄治疗；如果伴心律失常，应检测洋地黄浓度，纠正电解质紊乱(如低钾低镁血症)，并使用β阻滞剂，对心房纤颤或室性心律失常应使用胺碘酮。(2)舒张功能障碍性CHF常见于高血压及老年患者，左室射血分数正常而表现为左室早期及晚期充盈率(E/A)异常， 治疗上应选择ACEI、利尿剂，第三代β阻滞剂，并有效地控制血压。(3)对非缺血性心脏病 所致CHF可选择钙拮抗剂如氨氯地平。(4)对顽固性CHF应使用多巴胺或/和多巴酚丁胺治疗，对ACEI禁忌或不能耐受者使用醛固酮受体拮抗剂。
治疗中最常见的错误是对舒张功能障碍CHF患者使用洋地黄，使用大剂量负性肌力药如β阻滞剂；使用利尿剂时未注意电解质问题或联合使用β阻滞剂及钙拮抗剂减慢心率等。■
奥地利AKH-Linz心脏中心 罗 俊节译
成都市第三人民医院、市心研所 刘运德校
收稿日期：1999-08-15, http://www.100md.com
单位：奥地利AKH-Linz心脏中心
关键词：
心血管病学杂志000120
美国约有200万左右充血性心力衰竭(CHF)患者，每年约新增50万。曾有许多药物用于CHF治 疗，目前亦正在研究许多新药物。
1 正性肌力药
CHF治疗早期涉及许多正性肌力药，但大多数令人失望。1785年洋地黄始用于CHF，但用于心 肌梗死后CHF的治疗仍有争议。近年洋地黄研究小组报告了一项随机双盲试验，比较地高辛 与安慰剂对照对7 788例CHF患者死亡率的预防作用(多数是缺血性心脏病窦性心律患者)，多 数患者同时使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及利尿剂。结果发现地高辛不能减少总死 亡率，且有增加心律失常而增加死亡的倾向。目前推荐地高辛有选择地应用于心肌梗死后出 现室上性心律失常或ACEI及利尿剂疗效差的CHF患者。
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Ryan等将正性肌力药分为Ⅲ类。Packer等报告米力农将增加死亡率。Kass等证实Vesnarinon e对CHF患者的正性肌力作用具有剂量依赖力。Marius等对院外顽固性CHF患者采用间歇性正 性肌力药治疗，对36例严重CHF患者治疗12个月，每周1次静滴米力农(32例)或多巴酚丁胺(4 例)，患者住院次数或急诊室急救的次数显著减少。Applefeld等对院外21例CHF患者应用多 巴胺和/或多巴酚丁胺静滴治疗，发现心脏指数显著提高。因此建议院外严重CHF患者应用多 巴胺或/和多巴酚丁胺静滴治疗可能有效。Mori等比较多巴酚丁胺与MCI-154对左室的影响 ， MCI-154是一种新的Ca2+增敏剂，发现两种药物都能增加左室收缩，但MCI-154使心 肌氧耗更低，所以这类药物可能更有效。
2 钙通道阻滞剂
虽然既往发现钙通道阻滞剂增加CHF患者死亡率，但近期Packer等对1 153例严重CHF患者随 机应用氨氯地平或安慰剂治疗，所有患者射血分数<30%，观察6～33个月，死亡率下降16% ，治疗组致命性或非致命性临床事件较对照组低31%，死亡危险低46%。此外，目前尚未发现 其它钙拮抗剂对CHF患者有效。
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3 ACEI
目前已证实左室收缩功能障碍的CHF患者联合应用利尿剂、地高辛及ACEI治疗有效。Borghi 等研究了Xafenopril对急性心肌梗死的CHF患者发作期及病程中的效果，共1 146例未接受溶 栓治疗的前壁心肌梗死患者随机接受Xofanopril 1.5～30mg，每日两次治疗并与安慰剂对 照。治疗组6周后CHF发病率及死亡率都显著降低。目前认为早期应用ACEI来治疗和预防急性 心肌梗死患者或有显著左室功能异常患者的CHF是最好策略。
4 β阻滞剂
Viskin等发现应用β阻滞剂治疗，有改善心肌梗死患者的长期预后，总死亡率及心脏猝死率分别下降21%和30%，再梗死危险降低25%。糖尿病患者出现周围血管病变应避免使用β阻滞剂。在多中心心肌梗死后硫氮 酮试验中，在心肌梗死后左室功能障碍的患者，2.5年内CHF的发病率β阻滞剂组为46%，未用β阻滞剂组为60%。近期研究已证实β阻滞剂能改善左室功能，增加左室射血分数，Carvedilol可改善特发性扩张型心肌病及缺血性心肌病患者左室射血分数，但对左室舒张功能无作用。但有研究发现新的β阻滞剂如bucindolol及Xamoterol能改善左室舒张功能。β阻滞剂对CHF的生理效应是减慢心率，减少心律失常，保护心肌对儿茶酚胺的毒性作用，上调β受体密度，以受体后途径储备β受体，因此能改善左室收缩功 能并增加射血分数。
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第三代β阻滞剂比第一代、第二代能更好地抑制心脏肾上腺素刺激。评价β阻滞剂生存率试验及心功能不全，Bisoprolol研究Ⅱ死亡率试验将得出第三代β阻滞剂对生存率的影响。目前推荐应用β阻滞剂治疗CHF时初始剂量宜小，并根据病人对药物反应每周逐步增加药物剂量。
5 镁剂
Douban等在研究镁在CHF中作用时发现，镁和钾在细胞内积聚将增加CHF患者总死亡率及心脏猝死发生，而在CHF中常会发生低钾及低镁血症。镁钾不足可能继发于能量摄入减少或CHF的药物治疗。在他们研究的297例患者中，有110例低钾低镁，并发现细胞内镁不足的发病率比血浆中镁不足的发病率更高。有证据显示镁不足将可能导致心内膜纤维化而加重心肌病的发生。在CHF中镁不足将引起心衰及心衰并发症发生，特别是心律失常的发生。镁不足是地高辛中毒心律失常的重要原因。使用镁剂治疗对改善CHF血液动力学及治疗心律失常都有益处 。因此CHF患者出现总体镁不足是重要的预后因素，低镁血症及时处理。
, http://www.100md.com
6 增加心肌纤维对钙敏感的药物
磷酸腺苷酶抑制剂的长期试验结果令人失望，一种新的正性肌力刺激途径是使心肌肌丝纤维 直接增加对细胞钙离子敏感。目前已研究了Pimobendan对CHF的治疗价值，认为这种药物不 但能使心肌肌丝纤维对钙离子敏感，而且通过减少腺苷酸而抑制心肌-磷酸腺苷。这种药物 是直接吸收，血浆达峰时间是1.5小时，药效持续8～10小时，主要代谢产物有相似的药代 动 力学特征。有研究表明在原有治疗的基础加用Pimobendan对CHF患者有益处。Katz等研究317 例CHF患者(射血分数≤45%)在ACEI及利尿剂治疗的基础上加Pimobendan每月2.5mg或5mg， 与安慰剂对照，24周后6%患者运动耐量改善，但也有研究发现这些药物要增加死亡率。
7 胺碘酮
研究表明胺碘酮用于CHF出现室性心动过速或心室纤维时效果良好，在心律失常使CHF加重或 突然发作的情况下使用该药认为有效。虽然胺碘酮治疗CHF在生存率方面仍有不同结果，但 多数研究认为长期治疗将增加左室射血分数。Singh等报告胺碘酮对CHF及无症状室性心律失 常治疗结果。共674例患者都有心衰症状、心脏扩大，每小时10个以上室性早搏、射血分数 ≤40%，随机接受胺碘酮(336例)及安慰剂(338例)治疗。发现两组总死亡率没有显著差异， 两年实际生存率胺碘酮组69.4%，安慰剂组70.8%，心脏猝死发病率治疗组15%，安慰剂组1 9%。对非缺血性心脏病使用胺碘酮治疗有降低总死亡率倾向，2年中胺碘酮能显著有效地抑 制室性心律失常并改善左室功能，但并不能降低心脏猝死发病率或延长生存期。
, http://www.100md.com
8 抗醛固酮治疗(Antialdosterone therapy)
Stasesen等发现长期抑制血管紧张素Ⅱ时血浆中醛固酮浓度将升高。醛固酮在CHF病理生理 中起重要作用。目前推荐的ACEI常规剂量并不能完全抑制醛固酮的产生。他们发现在ACEI及 襻利尿剂常规治疗的基础上加用Spironolactone每日12.5～25mg,对阻断醛固酮的作用是 安全有效的，同时能减少CHF患者低钾血症的可能。
9 脑促尿钠排泄激素(Brain natriuretic hormone;BNH)
新近研究发现静脉注射BNH对CHF患者有巨大的血液动力学效应，作用大小及持续时间呈剂量依赖。研究中治疗组21例，对照组6例，该药有降低肺毛细血管楔嵌压的作用，同时也显著降低肺动脉压、左房压及平均动脉压。该药的剂量依赖效应对降低体循环阻力而显著增加心脏指数。这类药物尚在实验阶段，可能将对CHF的治疗产生重要影响。
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10 血管紧张素受体拮抗剂
Dickstein等许多研究都证实血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Losartan(罗沙坦)对治疗CHF有效，这 类药物并不干扰其它激素系统或影响代谢途径，分AT1及AT2两种亚型。药代动力学研究 发现血管紧张Ⅱ的作用是以AT2受体完成。其代表药物是罗沙坦，近年主要用于治疗高血 压，可口服，半衰期长，每日1次，且对其它药物没有拮抗作用，其低血压效应与依那普利 相似。96年美国心脏协会年会上发布了对CHF患者联合使用ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 比单剂治疗更能改善左室射血功能及增加心肌对正性肌力药物的反应能力。目前尚无这类药 物的长期生存率试验资料。
11 中性内多肽酶抑制剂(inhibitors in neutral endopeptidase)
, 百拇医药
Cleland等发现Candoxatril对CHF患者有治疗作用。他们对200例NYHA心功Ⅱ～Ⅲ级CHF患者随机双盲试验，发现该药能降低静息及运动时肺毛细血管楔嵌压及改善活动量。利尿剂对CHF的作用很清楚故作为初始用药，联合用药时应考虑药物在肾脏不同部位的作用。
在确定CHF治疗方案时，鉴别是收缩功能障碍或舒张功能障碍所致CHF很重要，前者是射血分数降低，后者射血分数正常，而是心室早期及晚期充盈率(E/A)改变，多见于高血压及老年患者。
12 结论
CHF的治疗经历了许多发展阶段，而新的药物将可能对心衰治疗更有效。应根据心衰类型确定治疗方案：(1)收缩功能障碍性CHF表现药射血分数降低，应选择ACEI、利尿剂，正性肌力药特别是洋地黄治疗；如果伴心律失常，应检测洋地黄浓度，纠正电解质紊乱(如低钾低镁血症)，并使用β阻滞剂，对心房纤颤或室性心律失常应使用胺碘酮。(2)舒张功能障碍性CHF常见于高血压及老年患者，左室射血分数正常而表现为左室早期及晚期充盈率(E/A)异常， 治疗上应选择ACEI、利尿剂，第三代β阻滞剂，并有效地控制血压。(3)对非缺血性心脏病 所致CHF可选择钙拮抗剂如氨氯地平。(4)对顽固性CHF应使用多巴胺或/和多巴酚丁胺治疗，对ACEI禁忌或不能耐受者使用醛固酮受体拮抗剂。
治疗中最常见的错误是对舒张功能障碍CHF患者使用洋地黄，使用大剂量负性肌力药如β阻滞剂；使用利尿剂时未注意电解质问题或联合使用β阻滞剂及钙拮抗剂减慢心率等。■
奥地利AKH-Linz心脏中心 罗 俊节译
成都市第三人民医院、市心研所 刘运德校
收稿日期：1999-08-15, http://www.100md.com
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 内分泌科 > 肾上腺疾病 > 原发性醛固酮增多症