3-苯基-4(1H)-喹啉酮新衍生物的合成及其心血管活性(Ⅰ)
作者：徐鸣夏 王晓莉 莫尚武 李瑞雪 蔡绍辉
单位：徐鸣夏(华西医科大学药学院，成都 610041)；王晓莉(华西医科大学药学院，成都 610041)；李瑞雪(华西医科大学药学院，成都 610041)；莫尚武(四川大学原子核科学技术所，成都 610064)；蔡绍辉(华西医科大学基础医学院，成都 610041)
关键词：3-苯基-4(1H)-喹啉酮；降压；钙拮抗活性；45Ca跨膜流动技术
中国药物化学杂志000103 摘 要：为了寻找理想的具心血管活性的药物，设计并合成了14个3-苯基-4(1H)-喹啉酮衍生物，均未见文献报道，其结构经核磁共振氢谱、质谱、红外光谱以及元素分析确证.对部分目标物进行了麻醉狗血压初步测定实验及钙拮抗活性实验，结果表明化合物(2)有一定降压及钙拮抗活性.
Synthesis and Cardiovascular Activities of 3-Phenyl-
, 百拇医药
4(1H)-Quinolinone Derivatives
Xu Mingxia Wang Xiaoli Li Ruixue Mo Shangwu,Cai Shaohui
(School of Pharmacy,West China University of Medical Science,Chengdu 610041)
Abstract：Isoflavonoids possess broad biological activities,including cardiovascular activity.3-Phenyl-4(1H)-quinolinone derivatives are isosteres of isoflavonoids.3-Phenyl-4(1H)-quinolinone derivatives were synthesized.They all have not been reported in literature.The chemical structures were confirmed by EA,1H-NMR,MS and IR.The preliminary pharmacological tests on dogs showed that (2) exhibited some antihypertensive activity and calcium antagonistic activity.
, 百拇医药
Key words；3-phenyl-4(1H)-quinolinone derivatives;antihypertensive;calcium antagonistic activity;45Ca transmembrane influx technique▲
异黄酮化合物具有广泛的生物活性，主要有心血管活性〔1〕、雌激素活性〔2〕及抗骨质疏松〔3〕、抗肿瘤〔4〕、抗炎〔5〕、抗病毒等活性.3-苯基-4(1H)-喹啉酮衍生物是异黄酮化合物的电子等排体.二者在空间结构上非常相似，预测可能有相似的生物活性.另外，文献报道3-苯基-4(1H)-喹啉酮类化合物具有心血管活性〔6〕，3-(2-甲氧基苯基)-6-吡咯啶基-4-(1H)-喹啉酮具有抗肿瘤活性〔7〕，因此以3-苯基-4(1H)-喹啉酮类化合物作为研究对象，希望从中找到生物活性理想的新化合物.
, 百拇医药
1 目标化合物及合成路线设计
大豆黄素、芒柄花黄素、鸡豆黄素等异黄酮化合物的7位含有羟基，它们能降低血中甘油三酯的含量，具有降血脂以及其它生物活性.因此，首先设计4个7-羟基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮衍生物(1)～(4)，合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis for compounds (1)～(4)
若化合物结构中的羟基或1位活泼氢被烷基取代，脂溶性以及渗入细胞膜的量将明显增加，生物活性也应有所改变，因此设计化合物(5)～(12).
为了考察侧链烷基含卤原子以及环上含吸电子基时，生物活性的改变，设计化合物(13)及(14)，结构见图2.
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Fig.2 Structures of compounds (5)～(14)
2 合成实验
熔点用RD-1型以及1A 6304型电热熔点仪测定，温度未经校正；核磁共振谱用Varian INOVA-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，d6-DMSO为溶剂；质谱用GC-MS 4510型质谱仪测定；红外光谱用PE-983型红外光谱仪测定；紫外光谱用UV-2201型紫外吸收光谱仪测定；元素分析用Carlo-Erba 1106型元素分析仪测定.
2.1 7-羟基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(1)的制备
取4.36 g(0.04 mol)间氨基酚于反应瓶中，加入25 mL 10%的盐酸，搅拌溶解后滴加自制的0.08 mol α-苯基丙醛酸乙酯〔8〕.滴完后继续反应2 h，生成沉淀，过滤，精制得α-苯基-β-(3-羟基苯氨基)-丙烯酸乙酯9.75 g，收率：86.1%，mp 145～147℃.再将9.75 g α-苯基-β-(3-羟基苯氨基)-丙烯酸乙酯溶于150 mL二苯醚中，加热沸腾30 min，自然冷却，析出固体，过滤，柱色谱〔以石油醚-丙酮(V∶V=4∶1)为展开剂〕分离，得化合物(1)5.29 g，收率：64.8%，mp 286～287℃.
, 百拇医药
按类似方法合成化合物(2)～(4).
2.2 7-异丙氧基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(5)的制备
取0.95 g(4 mmol)化合物(1)置于反应瓶中，加入20 mL DMF和50 mL丁酮，搅拌溶解后加入1.38 g(10 mmol)无水碳酸钾粉末以及4 mL(40 mmol)异碘丙烷.回流反应9 h后，蒸去溶剂，残留固体重结晶得化合物(5)0.98 g，收率：87.6%，mp 240～242℃(分解).
按类似方法合成化合物(6)～(8).
2.3 7-甲氧基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(9)的制备
4.92 g(0.04 mol)苯甲醚与0.08 mol自制的α-苯基丙醛酸乙酯缩合反应8 h，静置分层，分出有机层，水层用乙醚萃取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂，得油状物，柱色谱得10.01 g α-苯基-β-(3-甲氧苯氨基)-丙烯酸乙酯，收率：92.6%，mp 77～78℃.
, 百拇医药
10.0 g α-苯基-β-(3-甲氧苯氨基)-丙烯酸乙酯溶于200 mL二苯醚中，加热沸腾反应30 min，冷却，析出固体，过滤，精制得化合物(9)7.82 g，收率：92.4%，mp 300～302℃.
按类似方法制备化合物(10).
2.4 1-甲基-7-羟基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(11)和1-甲基-7-甲氧基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(12)的制备
1.0 g(0.025 mol)氢氧化钠溶于10 mL水中，加入4.0 g(0.013 mol)7-羟基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(1)，在10℃左右滴加3.2 g(0.02 mol)硫酸二甲酯，100℃保温反应3 h，再用稀盐酸调pH至7，过滤，水洗得粗品3.92 g，显示为两斑点，柱色谱得化合物(11)0.48 g和化合物(12)2.8 g，(11)为黄色结晶，mp 286～287℃(分解)，(12)为白色粉末，mp 180～182℃.
, 百拇医药
2.5 7-溴乙氧基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(13)的制备
474 mg(2 mmol)7-羟基-3-苯基-4-(1H)-喹啉酮(1)与2 mL(23.10 mmol)1，2-二溴乙烷在200 mL丙酮中，加入200 mg(5.8 mmol)无水碳酸钾粉末作催化剂，回流反应24 h.蒸尽溶剂，残留物精制得440 mg白色粉末，收率：64.0%，mp 243℃(分解).
2.6 3-苯基-4(1H)-喹啉酮-6-羧酸(14)的制备
α-苯基-β-(4-羧基苯氨基)-丙烯酸乙酯的合成方法与α-苯基-β-(3-羟基苯氨基)-丙烯酸乙酯的合成方法类似，收率：94.2%，mp 136～139℃.2.1 g(0.01 mol)α-苯基-β-(4-羧基苯氨基)-丙烯酸乙酯于二苯醚中，沸腾反应30 min，得化合物(14)2.55 g，收率：96.5%，mp 236～239℃.
, 百拇医药
以上14个3-苯基-4(1H)-喹啉酮化合物均未见文献报道.经核磁共振氢谱、质谱、红外光谱及元素分析确证其结构，理化性质及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical and chemical data of the compounds Compd.
mp/℃
Yield/%
Elemental analysis/%
Calcd.(Found)
1H-NMR δ
MS m/z
, 百拇医药
C
H
N
O
1
286～287
(dec)
65
75.94
(75.87
4.67
4.65
5.90
, 百拇医药
5.94
13.49
13.54)
6.88(d,1H),6.92(d,1H),7.38(m,5H),7.38～7.74(m,5H),7.94(d,1H),8.22(d,1H),9.42(s,1H),10.84(d,1H)
237
3340, 3043, 1621,1544, 1492, 1464
2
282～284
(dec)
61
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71.90
(71.48
4.90
5.18
5.24
5.52
17.96
17.82)
3.77(s,3H),6.77(d,1H),6.84(d,1H),6.96～7.64(dd,4H),8.00(d,1H),8.08(d,1H),10.29(s,1H),11.73(d,1H)
267
3224, 3027, 1624,1595, 1558, 1511
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3
295～296
(dec)
41
3.68(s,3H),3.78(s,3H),6.58～6.80(m,4H),7.20(d,1H),7.71(d,1H),7.97(d,1H),10.24(s,1H),11.53(d,1H)
297
3234, 3118, 2965,2839, 1618, 1556,1505, 1461
4
325
(dec)
, 百拇医药
58
3.70(s,3H),3.83(s,3H),6.76～7.04(m,5H),7.80(d,1H),7.97(d,1H),10.27(s,1H),12.07(d,1H)
297
3119, 2937, 2836,1621, 1554, 1490
5
240～242
(dec)
88
77.40
(76.81
, 百拇医药
6.13
6.92
11.46
11.38
5.01
4.89)
1.36(d,6H),4.70(hep,1H),6.90(d,1H),6.97(d,1H),7.22～7.72(m,5H),8.06(d,1H),8.22(d,1H),11.80(d,1H)
279
3460, 3075, 2928,2840, 1628, 1600,1530, 1515, 1381,1360
, 百拇医药 6
233～234
(dec)
86
1.35(d,6H),3.77(s,3H),4.75(hep,1H),6.98(m,4H),7.65(d,2H),8.04(d,1H),8.16(d,1H),11.74(d,1H)
309
3460, 3078, 2985,2840, 1628, 1550,1520, 1480, 1385,1360
7
200
(dec)
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76
1.34(d,6H),3.68(s,3H),3.78(s,3H),4.69(hep,1H),6.54～6.92(m,4H),7.21(d,1H),7.76(d,1H),8.02(d,1H),11.56(d,1H)
339
3460, 3085, 2985,2840, 1640, 1615,1550, 1515, 1385,1360
8
243～244
(dec)
43
1.32(d,6H),3.64(s,3H),3.70(s,3H),4.70(hep,1H),6.83～6.94(m,5H),7.88(d,1H),8.04(d,1H),11.70(d,1H)
, 百拇医药
339
3460, 3060， 2960，2860， 1640， 1600，1560， 1525， 1395，1362
9
300～302
(dec)
92
3.86(s,3H),6.91(d,1H),6.97(d,1H),7.26～7.41(m,3H),7.71(d,2H),8.08(d,1H),8.12(d,1H),11.82(d,1H)
251
3480, 3080, 2980,2950, 2845, 1635,1598, 1560, 1520
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10
327～329
(dec)
91
3.77(s,3H),3.85(s,3H),6.90～6.96(m,4H),7.86(d,2H),8.03(d,1H),8.10(d,1H),11.80(d,1H)
281
3480, 3080, 2980,2845, 1635, 1598,1565, 1520
11
286～288
(dec)
, 百拇医药
3.77(s,3H),6.85～6.96(m,5H),7.74(d,2H),8.11(d,1H),8.14(s,1H),10.40(s,1H)
251
3480, 3075, 2980,2955, 2840, 1621,1540, 1500, 1480
12
180～182
3.84(s,1H),3.94(s,3H),6.93～7.05(m,5H),7.68(d,2H),8.17(d,1H),8.22(s,1H)
265
3440, 3075, 2995,2960, 1640, 1575,1495, 1454
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13
243
(dec)
64
6.95～7.00(m,2H),7.24～7.72(m,5H),8.09(d,1H),8.13(d,1H),11,87(d,1H)
344
3300, 3180, 1685,1605, 1548, 1491
14
236～239
97
7.29～7.74(m,5H),7.94(d,1H),8.24(d,1H),8.38(s,1H),8,87(d,1H),11.54(d,1H),12.30(br,1H)
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265
3220, 3140, 3060,2700～2600, 1680,1635, 1550, 1522,1440
3 初步药理实验
实验材料：45CaCl2中国原子能研究院产品，放射性比活度MBq/gea;Wistar大鼠6只，体重(210±30)g.
实验用液：PSS溶液：氯化钠137 mmol/L,氯化钙1.5 mmol/L，氯化镁1.0 mmol/L，氯化钾4.6 mmol/L，HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)20 mmol/L，葡萄糖10 mmol/L.高钾PSS溶液：氯化钾100 mmol/L，氯化钠41.6 mmol/L，其余成分同PSS溶液.无Ca2+-EGTA洗涤液：无氯化钙其余成分同PSS溶液.以上溶液用重蒸水配制，pH 7.4.甲苯闪烁液：PPO(二苯唑-闪烁剂)7 g，萘60 g，乙二醇乙醚300 mL,加甲苯至1 L.
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3.1 测定麻醉狗血压实验
实验动物为成年健康杂种狗，化合物(1)～(4)均用0.5%羧甲基纤维素生理盐水配制成10%混悬液，血压与呼吸频率使用成都仪器厂生产的LMS-2B型二道生理仪测量.
取狗一只，称重后腹腔内注射2.5%戊巴比妥(30 mg/kg)，使之麻醉，背位固定于手术台上.剪去颈部的毛，正中切开颈部皮肤，分离气管.在气管上作一个“T”形切口，插入气管插管，结扎固定.气管插管一端与二道生理仪连接，记录呼吸情况.分离颈总动脉，插入与二道生理仪相连的动脉插管，记录血压变化.先描记一段正常曲线后，依次灌服化合物(1)～(4)，灌服剂量为1 mL/kg，每次给药后10 min开始观察，观察2 h，记录血压和呼吸变化.
结果表明，化合物(2)有一定降压活性，2 h内收缩压从(17.4±0.3)kPa降为(15.4±0.3)kPa，降低11.5%；舒张压从(13.8±0.3)kPa降为(11.5±0.3)kPa，降低16.7%，其余化合物未见明显降压作用.
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3.2 测定钙拮抗活性实验
化合物(2)有明显降压作用，降压机理尚不清楚，故将其进行钙拮抗活性试验，考察其是否具有钙拮抗活性.
45Ca跨膜内流动测定方法：击昏大鼠取出胸主动脉，PSS液中取净结缔组织，剪成5～6 mm置于37℃ PSS生理液中平衡40 min后，移入加有被测样品的PSS试管，20 min后移入含45Ca的PSS液试管，预处理10 min，移入高钾PSS液中处理10 min.预处理和处理阶段所用溶液中均含等浓度被测样品，以上步骤均在连续通氧下进行.随后动脉环全部移入0℃ EGTA液中60 min，洗去细胞间隙中的45Ca，取出动脉环，滤纸吸干，称重.加入70%HClO4 25 μL和30% H2O2 50 μL，于75℃消化30 min，冷却后加入3.5 mL甲苯闪烁液，黑暗中放置3 h后用FJ-210 P型液体闪烁计数器测量45Ca计数率(c/min).采用外标准道比法(ESCR)对样品进行淬灭校正.
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动脉环Ca2+内流量由公式确定：Ca2+内流量(μmol/kg)=〔动脉环45Ca活度(d/min)/动脉环湿重(kg)〕×〔溶液中Ca2+(mmol/L)溶液中45Ca浓度(d。min-1。mL-1)〕.
Ca2+内流量(
±s，μmol/kg)测定结果如下：
空白对照：n=155.25±12.30(n=6)
阳性对照(异搏定)：n=106.93±4.11(n=6)
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化合物(2)：n=124.65±8.08(n=6)
从上述试验可初步得出如下结论：化合物(2)的降压活性可能是通过抑制钙内流，松弛血管平滑肌，扩张血管，从而达到降低血压的作用，其降压作用弱于钙拮抗剂异搏定.
所有目标物的降压活性以及其它心血管活性正在研究之中.■
参考文献
[1]纪庆娥，韦耀良.心血管系统药物异黄酮化合物的合成.药学学报，1989，24(12)：906～912
[2]Markiewicz L,Carey J,Adlercreutz H,et al.In vitro bioassays of non-steroidal phytoestrogens.J Steroid Biochem Mol Biol,1993,45(5):399～405
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[3]Iwao Y,Akio S,Yasushi S,et al.Effect of ispriflavo on glucocorticocoid induced osteoporosis in rats.Life Scie,1986,38(10):951～958
[4]Yanagihara K,Ito A,Toge T,et al.Antiproliferative effects of isoflavones on humancancer cell lines established from the gastrointestinal tract.Cancer Res,1993,53(23):5815～5821
[5]Voss C,Sepulveda BS,Zilliken FW.New isoflavonoids as inhibitors of porcine 5-lipoxygenase.Biochem Pharmacol,1992,44(1):157～162
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[6]Gary MC.Design and synthesis of 4-oxoquinolin-2-yl-6-heptenoic acid derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors.Heterocycies,1989,29(8):1497～1516
[7]Li L,Wang HK,Kuo SC,et al.Antitumor agents 155.Synthesis and biological evalution of 3′,6,7-substituted 2-phenyl-4-quinolones as antimicrotubule agents.J Med Chem,1994,37(20):3400～3407
[8]龙康侯，孔杰.7-羟基-8-甲氧基-4(1H)-喹啉酮及其衍生物的合成.中山大学学报，1989，28(1)：105～109
收稿日期：1999-09-13, http://www.100md.com
单位：徐鸣夏(华西医科大学药学院，成都 610041)；王晓莉(华西医科大学药学院，成都 610041)；李瑞雪(华西医科大学药学院，成都 610041)；莫尚武(四川大学原子核科学技术所，成都 610064)；蔡绍辉(华西医科大学基础医学院，成都 610041)
关键词：3-苯基-4(1H)-喹啉酮；降压；钙拮抗活性；45Ca跨膜流动技术
中国药物化学杂志000103 摘 要：为了寻找理想的具心血管活性的药物，设计并合成了14个3-苯基-4(1H)-喹啉酮衍生物，均未见文献报道，其结构经核磁共振氢谱、质谱、红外光谱以及元素分析确证.对部分目标物进行了麻醉狗血压初步测定实验及钙拮抗活性实验，结果表明化合物(2)有一定降压及钙拮抗活性.
Synthesis and Cardiovascular Activities of 3-Phenyl-
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4(1H)-Quinolinone Derivatives
Xu Mingxia Wang Xiaoli Li Ruixue Mo Shangwu,Cai Shaohui
(School of Pharmacy,West China University of Medical Science,Chengdu 610041)
Abstract：Isoflavonoids possess broad biological activities,including cardiovascular activity.3-Phenyl-4(1H)-quinolinone derivatives are isosteres of isoflavonoids.3-Phenyl-4(1H)-quinolinone derivatives were synthesized.They all have not been reported in literature.The chemical structures were confirmed by EA,1H-NMR,MS and IR.The preliminary pharmacological tests on dogs showed that (2) exhibited some antihypertensive activity and calcium antagonistic activity.
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Key words；3-phenyl-4(1H)-quinolinone derivatives;antihypertensive;calcium antagonistic activity;45Ca transmembrane influx technique▲
异黄酮化合物具有广泛的生物活性，主要有心血管活性〔1〕、雌激素活性〔2〕及抗骨质疏松〔3〕、抗肿瘤〔4〕、抗炎〔5〕、抗病毒等活性.3-苯基-4(1H)-喹啉酮衍生物是异黄酮化合物的电子等排体.二者在空间结构上非常相似，预测可能有相似的生物活性.另外，文献报道3-苯基-4(1H)-喹啉酮类化合物具有心血管活性〔6〕，3-(2-甲氧基苯基)-6-吡咯啶基-4-(1H)-喹啉酮具有抗肿瘤活性〔7〕，因此以3-苯基-4(1H)-喹啉酮类化合物作为研究对象，希望从中找到生物活性理想的新化合物.
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1 目标化合物及合成路线设计
大豆黄素、芒柄花黄素、鸡豆黄素等异黄酮化合物的7位含有羟基，它们能降低血中甘油三酯的含量，具有降血脂以及其它生物活性.因此，首先设计4个7-羟基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮衍生物(1)～(4)，合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis for compounds (1)～(4)
若化合物结构中的羟基或1位活泼氢被烷基取代，脂溶性以及渗入细胞膜的量将明显增加，生物活性也应有所改变，因此设计化合物(5)～(12).
为了考察侧链烷基含卤原子以及环上含吸电子基时，生物活性的改变，设计化合物(13)及(14)，结构见图2.
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Fig.2 Structures of compounds (5)～(14)
2 合成实验
熔点用RD-1型以及1A 6304型电热熔点仪测定，温度未经校正；核磁共振谱用Varian INOVA-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，d6-DMSO为溶剂；质谱用GC-MS 4510型质谱仪测定；红外光谱用PE-983型红外光谱仪测定；紫外光谱用UV-2201型紫外吸收光谱仪测定；元素分析用Carlo-Erba 1106型元素分析仪测定.
2.1 7-羟基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(1)的制备
取4.36 g(0.04 mol)间氨基酚于反应瓶中，加入25 mL 10%的盐酸，搅拌溶解后滴加自制的0.08 mol α-苯基丙醛酸乙酯〔8〕.滴完后继续反应2 h，生成沉淀，过滤，精制得α-苯基-β-(3-羟基苯氨基)-丙烯酸乙酯9.75 g，收率：86.1%，mp 145～147℃.再将9.75 g α-苯基-β-(3-羟基苯氨基)-丙烯酸乙酯溶于150 mL二苯醚中，加热沸腾30 min，自然冷却，析出固体，过滤，柱色谱〔以石油醚-丙酮(V∶V=4∶1)为展开剂〕分离，得化合物(1)5.29 g，收率：64.8%，mp 286～287℃.
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按类似方法合成化合物(2)～(4).
2.2 7-异丙氧基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(5)的制备
取0.95 g(4 mmol)化合物(1)置于反应瓶中，加入20 mL DMF和50 mL丁酮，搅拌溶解后加入1.38 g(10 mmol)无水碳酸钾粉末以及4 mL(40 mmol)异碘丙烷.回流反应9 h后，蒸去溶剂，残留固体重结晶得化合物(5)0.98 g，收率：87.6%，mp 240～242℃(分解).
按类似方法合成化合物(6)～(8).
2.3 7-甲氧基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(9)的制备
4.92 g(0.04 mol)苯甲醚与0.08 mol自制的α-苯基丙醛酸乙酯缩合反应8 h，静置分层，分出有机层，水层用乙醚萃取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂，得油状物，柱色谱得10.01 g α-苯基-β-(3-甲氧苯氨基)-丙烯酸乙酯，收率：92.6%，mp 77～78℃.
, 百拇医药
10.0 g α-苯基-β-(3-甲氧苯氨基)-丙烯酸乙酯溶于200 mL二苯醚中，加热沸腾反应30 min，冷却，析出固体，过滤，精制得化合物(9)7.82 g，收率：92.4%，mp 300～302℃.
按类似方法制备化合物(10).
2.4 1-甲基-7-羟基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(11)和1-甲基-7-甲氧基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(12)的制备
1.0 g(0.025 mol)氢氧化钠溶于10 mL水中，加入4.0 g(0.013 mol)7-羟基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(1)，在10℃左右滴加3.2 g(0.02 mol)硫酸二甲酯，100℃保温反应3 h，再用稀盐酸调pH至7，过滤，水洗得粗品3.92 g，显示为两斑点，柱色谱得化合物(11)0.48 g和化合物(12)2.8 g，(11)为黄色结晶，mp 286～287℃(分解)，(12)为白色粉末，mp 180～182℃.
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2.5 7-溴乙氧基-3-苯基-4(1H)-喹啉酮(13)的制备
474 mg(2 mmol)7-羟基-3-苯基-4-(1H)-喹啉酮(1)与2 mL(23.10 mmol)1，2-二溴乙烷在200 mL丙酮中，加入200 mg(5.8 mmol)无水碳酸钾粉末作催化剂，回流反应24 h.蒸尽溶剂，残留物精制得440 mg白色粉末，收率：64.0%，mp 243℃(分解).
2.6 3-苯基-4(1H)-喹啉酮-6-羧酸(14)的制备
α-苯基-β-(4-羧基苯氨基)-丙烯酸乙酯的合成方法与α-苯基-β-(3-羟基苯氨基)-丙烯酸乙酯的合成方法类似，收率：94.2%，mp 136～139℃.2.1 g(0.01 mol)α-苯基-β-(4-羧基苯氨基)-丙烯酸乙酯于二苯醚中，沸腾反应30 min，得化合物(14)2.55 g，收率：96.5%，mp 236～239℃.
, 百拇医药
以上14个3-苯基-4(1H)-喹啉酮化合物均未见文献报道.经核磁共振氢谱、质谱、红外光谱及元素分析确证其结构，理化性质及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical and chemical data of the compounds Compd.
mp/℃
Yield/%
Elemental analysis/%
Calcd.(Found)
1H-NMR δ
MS m/z
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C
H
N
O
1
286～287
(dec)
65
75.94
(75.87
4.67
4.65
5.90
, 百拇医药
5.94
13.49
13.54)
6.88(d,1H),6.92(d,1H),7.38(m,5H),7.38～7.74(m,5H),7.94(d,1H),8.22(d,1H),9.42(s,1H),10.84(d,1H)
237
3340, 3043, 1621,1544, 1492, 1464
2
282～284
(dec)
61
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71.90
(71.48
4.90
5.18
5.24
5.52
17.96
17.82)
3.77(s,3H),6.77(d,1H),6.84(d,1H),6.96～7.64(dd,4H),8.00(d,1H),8.08(d,1H),10.29(s,1H),11.73(d,1H)
267
3224, 3027, 1624,1595, 1558, 1511
, http://www.100md.com
3
295～296
(dec)
41
3.68(s,3H),3.78(s,3H),6.58～6.80(m,4H),7.20(d,1H),7.71(d,1H),7.97(d,1H),10.24(s,1H),11.53(d,1H)
297
3234, 3118, 2965,2839, 1618, 1556,1505, 1461
4
325
(dec)
, 百拇医药
58
3.70(s,3H),3.83(s,3H),6.76～7.04(m,5H),7.80(d,1H),7.97(d,1H),10.27(s,1H),12.07(d,1H)
297
3119, 2937, 2836,1621, 1554, 1490
5
240～242
(dec)
88
77.40
(76.81
, 百拇医药
6.13
6.92
11.46
11.38
5.01
4.89)
1.36(d,6H),4.70(hep,1H),6.90(d,1H),6.97(d,1H),7.22～7.72(m,5H),8.06(d,1H),8.22(d,1H),11.80(d,1H)
279
3460, 3075, 2928,2840, 1628, 1600,1530, 1515, 1381,1360
, 百拇医药 6
233～234
(dec)
86
1.35(d,6H),3.77(s,3H),4.75(hep,1H),6.98(m,4H),7.65(d,2H),8.04(d,1H),8.16(d,1H),11.74(d,1H)
309
3460, 3078, 2985,2840, 1628, 1550,1520, 1480, 1385,1360
7
200
(dec)
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76
1.34(d,6H),3.68(s,3H),3.78(s,3H),4.69(hep,1H),6.54～6.92(m,4H),7.21(d,1H),7.76(d,1H),8.02(d,1H),11.56(d,1H)
339
3460, 3085, 2985,2840, 1640, 1615,1550, 1515, 1385,1360
8
243～244
(dec)
43
1.32(d,6H),3.64(s,3H),3.70(s,3H),4.70(hep,1H),6.83～6.94(m,5H),7.88(d,1H),8.04(d,1H),11.70(d,1H)
, 百拇医药
339
3460, 3060， 2960，2860， 1640， 1600，1560， 1525， 1395，1362
9
300～302
(dec)
92
3.86(s,3H),6.91(d,1H),6.97(d,1H),7.26～7.41(m,3H),7.71(d,2H),8.08(d,1H),8.12(d,1H),11.82(d,1H)
251
3480, 3080, 2980,2950, 2845, 1635,1598, 1560, 1520
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10
327～329
(dec)
91
3.77(s,3H),3.85(s,3H),6.90～6.96(m,4H),7.86(d,2H),8.03(d,1H),8.10(d,1H),11.80(d,1H)
281
3480, 3080, 2980,2845, 1635, 1598,1565, 1520
11
286～288
(dec)
, 百拇医药
3.77(s,3H),6.85～6.96(m,5H),7.74(d,2H),8.11(d,1H),8.14(s,1H),10.40(s,1H)
251
3480, 3075, 2980,2955, 2840, 1621,1540, 1500, 1480
12
180～182
3.84(s,1H),3.94(s,3H),6.93～7.05(m,5H),7.68(d,2H),8.17(d,1H),8.22(s,1H)
265
3440, 3075, 2995,2960, 1640, 1575,1495, 1454
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13
243
(dec)
64
6.95～7.00(m,2H),7.24～7.72(m,5H),8.09(d,1H),8.13(d,1H),11,87(d,1H)
344
3300, 3180, 1685,1605, 1548, 1491
14
236～239
97
7.29～7.74(m,5H),7.94(d,1H),8.24(d,1H),8.38(s,1H),8,87(d,1H),11.54(d,1H),12.30(br,1H)
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265
3220, 3140, 3060,2700～2600, 1680,1635, 1550, 1522,1440
3 初步药理实验
实验材料：45CaCl2中国原子能研究院产品，放射性比活度MBq/gea;Wistar大鼠6只，体重(210±30)g.
实验用液：PSS溶液：氯化钠137 mmol/L,氯化钙1.5 mmol/L，氯化镁1.0 mmol/L，氯化钾4.6 mmol/L，HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)20 mmol/L，葡萄糖10 mmol/L.高钾PSS溶液：氯化钾100 mmol/L，氯化钠41.6 mmol/L，其余成分同PSS溶液.无Ca2+-EGTA洗涤液：无氯化钙其余成分同PSS溶液.以上溶液用重蒸水配制，pH 7.4.甲苯闪烁液：PPO(二苯唑-闪烁剂)7 g，萘60 g，乙二醇乙醚300 mL,加甲苯至1 L.
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3.1 测定麻醉狗血压实验
实验动物为成年健康杂种狗，化合物(1)～(4)均用0.5%羧甲基纤维素生理盐水配制成10%混悬液，血压与呼吸频率使用成都仪器厂生产的LMS-2B型二道生理仪测量.
取狗一只，称重后腹腔内注射2.5%戊巴比妥(30 mg/kg)，使之麻醉，背位固定于手术台上.剪去颈部的毛，正中切开颈部皮肤，分离气管.在气管上作一个“T”形切口，插入气管插管，结扎固定.气管插管一端与二道生理仪连接，记录呼吸情况.分离颈总动脉，插入与二道生理仪相连的动脉插管，记录血压变化.先描记一段正常曲线后，依次灌服化合物(1)～(4)，灌服剂量为1 mL/kg，每次给药后10 min开始观察，观察2 h，记录血压和呼吸变化.
结果表明，化合物(2)有一定降压活性，2 h内收缩压从(17.4±0.3)kPa降为(15.4±0.3)kPa，降低11.5%；舒张压从(13.8±0.3)kPa降为(11.5±0.3)kPa，降低16.7%，其余化合物未见明显降压作用.
, 百拇医药
3.2 测定钙拮抗活性实验
化合物(2)有明显降压作用，降压机理尚不清楚，故将其进行钙拮抗活性试验，考察其是否具有钙拮抗活性.
45Ca跨膜内流动测定方法：击昏大鼠取出胸主动脉，PSS液中取净结缔组织，剪成5～6 mm置于37℃ PSS生理液中平衡40 min后，移入加有被测样品的PSS试管，20 min后移入含45Ca的PSS液试管，预处理10 min，移入高钾PSS液中处理10 min.预处理和处理阶段所用溶液中均含等浓度被测样品，以上步骤均在连续通氧下进行.随后动脉环全部移入0℃ EGTA液中60 min，洗去细胞间隙中的45Ca，取出动脉环，滤纸吸干，称重.加入70%HClO4 25 μL和30% H2O2 50 μL，于75℃消化30 min，冷却后加入3.5 mL甲苯闪烁液，黑暗中放置3 h后用FJ-210 P型液体闪烁计数器测量45Ca计数率(c/min).采用外标准道比法(ESCR)对样品进行淬灭校正.
, 百拇医药
动脉环Ca2+内流量由公式确定：Ca2+内流量(μmol/kg)=〔动脉环45Ca活度(d/min)/动脉环湿重(kg)〕×〔溶液中Ca2+(mmol/L)溶液中45Ca浓度(d。min-1。mL-1)〕.
Ca2+内流量(
±s，μmol/kg)测定结果如下：空白对照：
n=155.25±12.30(n=6)阳性对照(异搏定)：
n=106.93±4.11(n=6), 百拇医药
化合物(2)：
n=124.65±8.08(n=6)从上述试验可初步得出如下结论：化合物(2)的降压活性可能是通过抑制钙内流，松弛血管平滑肌，扩张血管，从而达到降低血压的作用，其降压作用弱于钙拮抗剂异搏定.
所有目标物的降压活性以及其它心血管活性正在研究之中.■
参考文献
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收稿日期：1999-09-13, http://www.100md.com