辛伐他汀的临床应用
作者：王民登
单位：王民登(右江民族医学院附属医院内科 百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报0001116 辛伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，是一种新型的高效的降血脂药，由于能阻断胆固醇的合成，单用或与胆酸螯合剂或烟酸等联用，对高胆固醇(TC)、冠心病(CHD)等有明显的疗效。现就近年来有关辛伐他汀的临床应用作一综述。
1 药理作用
脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯(TG)、磷脂和蛋白质组成，血浆脂蛋白少量来源于食物，而绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成。因此，控制内源性胆固醇的合成以达到降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的血清浓度水平是人们重视的焦点。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)[1]及我国血脂异常防治建议[2]均把低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为治疗高胆固醇血症(HC)的首要目标。
, 百拇医药
肝脏是人体最重要的胆固醇生物合成器官，也是脂蛋白分解代谢的重要场所，肝将胆固醇合成为胆酸排入肠道，并能合成VLDL及LDL。血浆LDL浓度是受肝从血浆中摄取及降解LDL的速度所影响。这又受肝细胞LDL受体数目的影响。另外，LDL浓度也受肝合成VLDL及LDL的速度所左右。HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转变成甲基二羟戊酸(Mevilonic acid, MVA)，这是一个TC生物合成中的限速步骤，并受体内TC代谢的调节。TC细胞库的排空，导致该酶活性增加，从而TC生物合成加速。当细胞内TC含量增高时，该酶活性下降，TC生物合成减慢。由于HMG-CoA还原酶抑制剂(HMG-CoA RI)的侧链和HMG-CoA的侧链很相似，因此能竞争性阻断该酶的活性位点，使HMG-CoA不能被还原成MVA而导致TC合成被阻断[3,4]，肝脏不得不依赖于摄取循环中LDL和中间密度脂蛋白(IDL)中的胆固醇。另外，HMG-CoARI还可增加细胞表面LDL受体数目的表达，促进了细胞对循环中LDL的摄取和降解，从而使循环中的TC水平降低[5,6]。最近临床研究表明，LDL受体合成的增加，还可促进VLDL的代谢，增强富含TG脂蛋白的清除而降低血浆TG[4]。同时，HMG-CoA还原酶抑制还可以抑制载脂蛋白B的脂蛋白合成[7]。
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2 药物动力学
辛伐他汀制成药(舒降之)是具有内酯环的前体药物，以无活性的内酯形式服用，服后在肝内迅速转变为有活性的β-羟酸。其主要代谢产物，除这种β-羟酸外，还有6-羟基衍生物等。辛伐他汀的活性结构是催化β-甲基-β-羟基戊二酰辅酶A转变为甲羟戊酸的HMG-CoARI。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度选择性，其在肝脏中的浓度明显高于在其它非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，从胆汁中排泄至小肠。4S(北欧辛伐他汀生存研究)研究还表明，只有口服剂量的5%以活性形式进入人体循环系统；在循环系统中，5%活性药物的95%与血浆蛋白结合；用药后1.3～2.4h后血浆抑制量达到最高浓度；辛伐他汀的活性β-羟酸在体内迅速被清除，于静脉注射后其清除率分别为平均530ml/min和1.9h；60%从胆汁中排泄，13%从尿中排泄[8]。
3 临床应用
辛伐他汀作为HMG-CoARI中具有较强降脂作用，其适应证非常广泛，对于各型高脂血症及其引起的冠心病有着良好的治疗效果和较低的副作用。
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3.1 防治冠心病 4S研究明确显示了辛伐他汀对CHD的二级预防价值。该项研究共计4444例，有心肌梗塞或心绞痛病史，血清TC水平在5.5～8.0mmol/L，血清TG水平≤2.5mmol/L的受试者，被随机分组服用辛伐他汀或安慰剂。在平均5.4年的随访里，辛伐他汀对血清TC、LDL-C、HDL-C及TG水平的平均改变值分别为-25、-35、8及-10%。辛伐他汀治疗后CHD死亡率下降了42%(P<0.00001)，总死亡率下降了30%(P=0.0003)。主要CHD事件(CHD死亡及非致死性心肌梗塞)减少了34%(P<0.00001)[8,9]。由此说明辛伐他汀对血脂异常伴明显CHD的病人其降脂治疗的重要性得到广泛的共识。辛伐他汀可用于CHD的一级预防和二级预防[10]。
3.2 Ⅱ型糖尿病伴高脂血症 在4S研究中共202例糖尿病患者进入试验(随机分出97名服用安慰剂，105名服用辛伐他汀)，结果接受辛伐他汀治疗的糖尿病患者的平均血脂变化值与非糖尿病组相似。辛伐他汀治疗后的糖尿病受试者，其主要终点指标的相对危险性(RRs)如下：总死亡率0.57(95%CI，0.30～1.08；P=0.087)，主要CHD事件0.45(95%CI，0.27～0.74；P=0.002)，任何动脉粥样硬化事件0.63(95%CI，0.43～0.92；P=0.018)。而非糖尿病受试者的相应RRs分别是：0.71(95%CI，0.58～0.87；P=0.001)、0.68(95%CI，0.60～0.77；P<0.0001)和0.74(95%CI，0.68～0.82；P<0.0001)。由此证明，辛伐他汀治疗降低TC后，伴有CHD的糖尿病患者，其预后明显改善，由于糖尿病患者具有较高的CHD事件复发及其他动脉粥样硬化事件的绝对危险性，故可以认为降低胆固醇带来的绝对临床受益度，在伴有CHD的糖尿病患者高于非糖尿病的CHD患者[8]。
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3.3 肾性高脂血症 肾病综合征及肾或心脏移植后往往伴发高胆固醇及高TG血症，且很难治疗，可促发CHD。Rayner等在其研究中，让17例特发性膜性肾病患者(患者24h尿蛋白排出量>6.1mmol/L)先接受低胆固醇饮食3个月，然后Ⅰ组(n=9)接受低胆固醇饮食加辛伐他汀10mg/d，Ⅱ组(n=8)单独用低蛋白饮食。平均治疗16～19个月后，Ⅰ组血清TC、LDL-C及尿蛋白均比用药前下降，而血清白蛋白则升高，Ⅱ组未见同样变化[11]。
3.4 原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症 Bruckert等报道了五项在法国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，比较了800名高胆固醇血症患者，服用每日1次辛伐他汀与常规五种贝特类药的疗效与安全性，辛代他汀降低血浆低密度脂蛋白明显优于其他5种贝特类治疗(P≤0.01)。辛伐他汀降低LDL-C的疗效并不因基础TC和TG的血浆水平不同而改变。相反，贝特类药物降低血浆LDL-C的治疗效果，在TG>1.7mmol/L的患者中明显减弱(P≤0.05)。血浆HDL-C在经过辛伐他汀或贝特类药物治疗后上升约10%。尽管总体上贝特类药物的治疗在降低血浆TG方面较为有效，但辛伐他汀降低TG的疗效，在伴有TG≥2.3mmol/L的HC患者中，较伴有TG<2.3mmmol/L的HC中增加2～4倍。这些研究的结果证实了辛伐他汀的降低TG和LDL-C疗效优越于常规贝特疗法，并进一步说明每天一次辛伐他汀，能有效地治疗单纯HC或伴有TG水平升高的HC患者[12]。
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辛伐他汀在临床治疗HC时，除了降低TC、LDL-C、TG，延缓动脉粥样硬化进程外，还可以改善血管内皮依赖性舒张功能[13]，O'Drisscoll等报道高胆固醇血症患者在辛伐他汀治疗4周后，乙酰胆碱介导的前臂微血管内皮依赖性血流反应性明显改善，伴血管基础内皮源性一氧化氮活性增强[14]，改善脑动脉血流动力学[15]。
4 副作用
辛伐他汀一般耐受性良好，大部分的副作用轻微且为一过性。常见的副作用是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹胀、便秘等。较少发生的副作用有肌无力：头疼、肌痛、肌软弱、肝脏反应和过敏。Bruckert等报道辛伐他汀与5种贝特类药物间的不良反应种类并无明显差异，且主要为腹泻、恶心、便秘等症状[10]，在4S研究中有1例女患者服用辛伐他汀20mg/d后，发生横纹肌溶解症，停止服药后已治愈。安慰剂组、辛伐他汀组分别有1例和6例服药后磷酸肌酸酶升高超过正常值10倍以上，但无1例持续高水平并伴有肌痛或肌无力[9]。
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辛伐他汀是一种既能显著降低TC和LDL-C水平，又能中等度降低TG水平的降胆固醇药，它不仅显示具有长期疗效和良好耐受性，而且明显降低了心血管病突发的危险和总发病率以及病死率。辛伐他汀随着在临床治疗HC、高脂血症、防治CHD等方面的深入研究和广泛应用，它将给人类的健康带来更多的益处。■
参考文献：
[1]National Cholesterol Education Program: Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel Ⅱ). Circulation，1994；89(3)：1329
[2]方圻，王钟林，宁田海，等.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997；25(3)：169
, http://www.100md.com
[3]Tober JA. New developments in lipid-lowering therapy: the role of inhibitors of hydroxymethylyglutarylcoenzyme A reductase. Circulation，1987；76(3)：534
[4]Scott M. Consensus statement: Role of therapy with "statins" in patients with Hypertrigly ceridemia. Am J Cardiol，1998；81(4A)：1B
[5]Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med，1988；319(1)：24
, http://www.100md.com [6]Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathyway for cholesterol homeostasis. Science，1986；232：34
[7]Kasim SE, Le Boeuf RC, Khilnanen S, et al. Mechanisms of triglyceride-lowering effect of an HMG-CoA reductase inhibitor in a hypertriglyceridemic animal model the Zucker obese rat. J Lip Res，1992；33：1
[8]Pyorala K, Pedersen T, Kjekshus J, et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care，1997；20(4)：614
, 百拇医药
[9]Hebert PR, Gaziano JM, Cham KS, et al. Cholesterol lowering with statins drugs, risk of stroke and total mortality. An Overview of randomized trials. JAMA，1997；278：313
[10]John A. Aggressive lipid therapy in the statin era. Pro Cardiova Dis，1998；41(2)：71
[11]Rayner BL, Byrne MJ, Van-Zyl-Smit-R. A prospective climical trial comparing the treatment of idiopathic membramous nephropathy and nephrotic syndrome with simvastatin and diet, versus diet alone. Clin Nephrol，1996；46(4)：219
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[12]Bruckert E, De Gennes JL, Malbecq W, et al. Comparsion of the Efficacy of Simvastatin and satndard fibrate therapy in the treatment of primary Hypercholosterolemia and Combined Hypertipidemia. Clin Cardiol，1995；18：621
[13]李江，赵水平，李向平，等.辛伐他汀降脂治疗对血管内皮依赖性舒张功能的影响.中华心血管病杂志，1998；26(4)：278
[14]O'Drisscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation，1997；95(5)：1126
[15]王一尘，袁惠敏，张江蓉，等.辛伐他汀改善脑动脉血流动力学的临床研究.国外医学(心血管疾病分册)，1998；25(5)：289
收稿日期：1999-07-15
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单位：王民登(右江民族医学院附属医院内科 百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报0001116 辛伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，是一种新型的高效的降血脂药，由于能阻断胆固醇的合成，单用或与胆酸螯合剂或烟酸等联用，对高胆固醇(TC)、冠心病(CHD)等有明显的疗效。现就近年来有关辛伐他汀的临床应用作一综述。
1 药理作用
脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯(TG)、磷脂和蛋白质组成，血浆脂蛋白少量来源于食物，而绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成。因此，控制内源性胆固醇的合成以达到降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的血清浓度水平是人们重视的焦点。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)[1]及我国血脂异常防治建议[2]均把低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为治疗高胆固醇血症(HC)的首要目标。
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肝脏是人体最重要的胆固醇生物合成器官，也是脂蛋白分解代谢的重要场所，肝将胆固醇合成为胆酸排入肠道，并能合成VLDL及LDL。血浆LDL浓度是受肝从血浆中摄取及降解LDL的速度所影响。这又受肝细胞LDL受体数目的影响。另外，LDL浓度也受肝合成VLDL及LDL的速度所左右。HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转变成甲基二羟戊酸(Mevilonic acid, MVA)，这是一个TC生物合成中的限速步骤，并受体内TC代谢的调节。TC细胞库的排空，导致该酶活性增加，从而TC生物合成加速。当细胞内TC含量增高时，该酶活性下降，TC生物合成减慢。由于HMG-CoA还原酶抑制剂(HMG-CoA RI)的侧链和HMG-CoA的侧链很相似，因此能竞争性阻断该酶的活性位点，使HMG-CoA不能被还原成MVA而导致TC合成被阻断[3,4]，肝脏不得不依赖于摄取循环中LDL和中间密度脂蛋白(IDL)中的胆固醇。另外，HMG-CoARI还可增加细胞表面LDL受体数目的表达，促进了细胞对循环中LDL的摄取和降解，从而使循环中的TC水平降低[5,6]。最近临床研究表明，LDL受体合成的增加，还可促进VLDL的代谢，增强富含TG脂蛋白的清除而降低血浆TG[4]。同时，HMG-CoA还原酶抑制还可以抑制载脂蛋白B的脂蛋白合成[7]。
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2 药物动力学
辛伐他汀制成药(舒降之)是具有内酯环的前体药物，以无活性的内酯形式服用，服后在肝内迅速转变为有活性的β-羟酸。其主要代谢产物，除这种β-羟酸外，还有6-羟基衍生物等。辛伐他汀的活性结构是催化β-甲基-β-羟基戊二酰辅酶A转变为甲羟戊酸的HMG-CoARI。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度选择性，其在肝脏中的浓度明显高于在其它非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，从胆汁中排泄至小肠。4S(北欧辛伐他汀生存研究)研究还表明，只有口服剂量的5%以活性形式进入人体循环系统；在循环系统中，5%活性药物的95%与血浆蛋白结合；用药后1.3～2.4h后血浆抑制量达到最高浓度；辛伐他汀的活性β-羟酸在体内迅速被清除，于静脉注射后其清除率分别为平均530ml/min和1.9h；60%从胆汁中排泄，13%从尿中排泄[8]。
3 临床应用
辛伐他汀作为HMG-CoARI中具有较强降脂作用，其适应证非常广泛，对于各型高脂血症及其引起的冠心病有着良好的治疗效果和较低的副作用。
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3.1 防治冠心病 4S研究明确显示了辛伐他汀对CHD的二级预防价值。该项研究共计4444例，有心肌梗塞或心绞痛病史，血清TC水平在5.5～8.0mmol/L，血清TG水平≤2.5mmol/L的受试者，被随机分组服用辛伐他汀或安慰剂。在平均5.4年的随访里，辛伐他汀对血清TC、LDL-C、HDL-C及TG水平的平均改变值分别为-25、-35、8及-10%。辛伐他汀治疗后CHD死亡率下降了42%(P<0.00001)，总死亡率下降了30%(P=0.0003)。主要CHD事件(CHD死亡及非致死性心肌梗塞)减少了34%(P<0.00001)[8,9]。由此说明辛伐他汀对血脂异常伴明显CHD的病人其降脂治疗的重要性得到广泛的共识。辛伐他汀可用于CHD的一级预防和二级预防[10]。
3.2 Ⅱ型糖尿病伴高脂血症 在4S研究中共202例糖尿病患者进入试验(随机分出97名服用安慰剂，105名服用辛伐他汀)，结果接受辛伐他汀治疗的糖尿病患者的平均血脂变化值与非糖尿病组相似。辛伐他汀治疗后的糖尿病受试者，其主要终点指标的相对危险性(RRs)如下：总死亡率0.57(95%CI，0.30～1.08；P=0.087)，主要CHD事件0.45(95%CI，0.27～0.74；P=0.002)，任何动脉粥样硬化事件0.63(95%CI，0.43～0.92；P=0.018)。而非糖尿病受试者的相应RRs分别是：0.71(95%CI，0.58～0.87；P=0.001)、0.68(95%CI，0.60～0.77；P<0.0001)和0.74(95%CI，0.68～0.82；P<0.0001)。由此证明，辛伐他汀治疗降低TC后，伴有CHD的糖尿病患者，其预后明显改善，由于糖尿病患者具有较高的CHD事件复发及其他动脉粥样硬化事件的绝对危险性，故可以认为降低胆固醇带来的绝对临床受益度，在伴有CHD的糖尿病患者高于非糖尿病的CHD患者[8]。
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3.3 肾性高脂血症 肾病综合征及肾或心脏移植后往往伴发高胆固醇及高TG血症，且很难治疗，可促发CHD。Rayner等在其研究中，让17例特发性膜性肾病患者(患者24h尿蛋白排出量>6.1mmol/L)先接受低胆固醇饮食3个月，然后Ⅰ组(n=9)接受低胆固醇饮食加辛伐他汀10mg/d，Ⅱ组(n=8)单独用低蛋白饮食。平均治疗16～19个月后，Ⅰ组血清TC、LDL-C及尿蛋白均比用药前下降，而血清白蛋白则升高，Ⅱ组未见同样变化[11]。
3.4 原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症 Bruckert等报道了五项在法国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，比较了800名高胆固醇血症患者，服用每日1次辛伐他汀与常规五种贝特类药的疗效与安全性，辛代他汀降低血浆低密度脂蛋白明显优于其他5种贝特类治疗(P≤0.01)。辛伐他汀降低LDL-C的疗效并不因基础TC和TG的血浆水平不同而改变。相反，贝特类药物降低血浆LDL-C的治疗效果，在TG>1.7mmol/L的患者中明显减弱(P≤0.05)。血浆HDL-C在经过辛伐他汀或贝特类药物治疗后上升约10%。尽管总体上贝特类药物的治疗在降低血浆TG方面较为有效，但辛伐他汀降低TG的疗效，在伴有TG≥2.3mmol/L的HC患者中，较伴有TG<2.3mmmol/L的HC中增加2～4倍。这些研究的结果证实了辛伐他汀的降低TG和LDL-C疗效优越于常规贝特疗法，并进一步说明每天一次辛伐他汀，能有效地治疗单纯HC或伴有TG水平升高的HC患者[12]。
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辛伐他汀在临床治疗HC时，除了降低TC、LDL-C、TG，延缓动脉粥样硬化进程外，还可以改善血管内皮依赖性舒张功能[13]，O'Drisscoll等报道高胆固醇血症患者在辛伐他汀治疗4周后，乙酰胆碱介导的前臂微血管内皮依赖性血流反应性明显改善，伴血管基础内皮源性一氧化氮活性增强[14]，改善脑动脉血流动力学[15]。
4 副作用
辛伐他汀一般耐受性良好，大部分的副作用轻微且为一过性。常见的副作用是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹胀、便秘等。较少发生的副作用有肌无力：头疼、肌痛、肌软弱、肝脏反应和过敏。Bruckert等报道辛伐他汀与5种贝特类药物间的不良反应种类并无明显差异，且主要为腹泻、恶心、便秘等症状[10]，在4S研究中有1例女患者服用辛伐他汀20mg/d后，发生横纹肌溶解症，停止服药后已治愈。安慰剂组、辛伐他汀组分别有1例和6例服药后磷酸肌酸酶升高超过正常值10倍以上，但无1例持续高水平并伴有肌痛或肌无力[9]。
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辛伐他汀是一种既能显著降低TC和LDL-C水平，又能中等度降低TG水平的降胆固醇药，它不仅显示具有长期疗效和良好耐受性，而且明显降低了心血管病突发的危险和总发病率以及病死率。辛伐他汀随着在临床治疗HC、高脂血症、防治CHD等方面的深入研究和广泛应用，它将给人类的健康带来更多的益处。■
参考文献：
[1]National Cholesterol Education Program: Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel Ⅱ). Circulation，1994；89(3)：1329
[2]方圻，王钟林，宁田海，等.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997；25(3)：169
, http://www.100md.com
[3]Tober JA. New developments in lipid-lowering therapy: the role of inhibitors of hydroxymethylyglutarylcoenzyme A reductase. Circulation，1987；76(3)：534
[4]Scott M. Consensus statement: Role of therapy with "statins" in patients with Hypertrigly ceridemia. Am J Cardiol，1998；81(4A)：1B
[5]Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med，1988；319(1)：24
, http://www.100md.com [6]Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathyway for cholesterol homeostasis. Science，1986；232：34
[7]Kasim SE, Le Boeuf RC, Khilnanen S, et al. Mechanisms of triglyceride-lowering effect of an HMG-CoA reductase inhibitor in a hypertriglyceridemic animal model the Zucker obese rat. J Lip Res，1992；33：1
[8]Pyorala K, Pedersen T, Kjekshus J, et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care，1997；20(4)：614
, 百拇医药
[9]Hebert PR, Gaziano JM, Cham KS, et al. Cholesterol lowering with statins drugs, risk of stroke and total mortality. An Overview of randomized trials. JAMA，1997；278：313
[10]John A. Aggressive lipid therapy in the statin era. Pro Cardiova Dis，1998；41(2)：71
[11]Rayner BL, Byrne MJ, Van-Zyl-Smit-R. A prospective climical trial comparing the treatment of idiopathic membramous nephropathy and nephrotic syndrome with simvastatin and diet, versus diet alone. Clin Nephrol，1996；46(4)：219
, http://www.100md.com
[12]Bruckert E, De Gennes JL, Malbecq W, et al. Comparsion of the Efficacy of Simvastatin and satndard fibrate therapy in the treatment of primary Hypercholosterolemia and Combined Hypertipidemia. Clin Cardiol，1995；18：621
[13]李江，赵水平，李向平，等.辛伐他汀降脂治疗对血管内皮依赖性舒张功能的影响.中华心血管病杂志，1998；26(4)：278
[14]O'Drisscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation，1997；95(5)：1126
[15]王一尘，袁惠敏，张江蓉，等.辛伐他汀改善脑动脉血流动力学的临床研究.国外医学(心血管疾病分册)，1998；25(5)：289
收稿日期：1999-07-15
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