去甲硫氨酸全肠外营养对5-FU抗胃癌作用的影响
作者：校宏兵 曹伟新 叶世会 尹浩然 林言箴
单位：校宏兵 叶世会(上海铁道大学医学院附属铁路医院 外科，上海 200072)；曹伟新 尹浩然 林言箴(上海第二医科大学附属瑞金医院 外科，上海 200025)
关键词：全肠外营养；去甲硫氨酸；5-氟尿嘧啶；胃癌；化疗
铁道医学000102 [摘要] 目的 观察去甲硫氨酸全肠外营养对5-FU抗癌作用的影响。方法 甲基硝基亚硝基胍(MNNG)诱发胃癌的大鼠23只,随机分为实验组[去甲硫氨酸全肠外营养(-MetTPN)加5-FU化疗(n=12)]和对照组[含甲硫氨酸全肠外营养 (+MetTPN)加5-FU化疗(n=11)]。治疗7 d后,每组随机抽取5只处死，采取标本作相应指标检测；两组其余大鼠改普通饲料，分笼饲养直至死亡，观察生存时间。结果 两组大鼠体重、肿瘤直径和肿瘤细胞DNA指数以及肿瘤细胞S期、G2M期比例在治疗后均显著下降,G0/G1期比例明显增高。-MetTPN加5-FU组上述改变更明显。大鼠血清游离 Met、胱氨酸(Cys)明显下降，丝氨酸(Ser)等显著上升。经-MetTPN加5-FU治疗后,肿瘤组织坏死灶增多，肿瘤细胞出现网状化、脱落，细胞核固缩、碎裂，核质和核仁比例扩大；部分肝细胞和肾小管上皮细胞亦见轻度肿胀变性。荷瘤大鼠最终多死于肿瘤转移和全身衰竭,实验组大鼠平均生存期43 d,对照组平均生存27.5-d，两组差异有显著意义(P<0.05)。结论 去甲硫氨酸全肠外营养能增强 5-FU对大鼠胃癌的疗效，延长其生存时间。
, 百拇医药
[中图分类号]R459.3； R730.53； R735.2 [文献标识码]A
[文章编号]1001-0912(2000)01-0003-03
Anti-tumor effect of L-methionine-deprived total parenteral nutrition with 5-FU on gastric cancer
XIAO Hong-bing,CAO Wei-xin，YIE Shi-hui
(Department of Surgery, Railway Hospital, Shanghai Railway University, Shanghai 200072,China)
Abstract：Objective To observe the antitumor effect of L-methionine-deprived total parenteral nutrition with 5-FU in gastric cancer-bearing rats.Methods MNNG induced gatric cancer rats were randomly divided into experiment group [Met-deprived TPN+5-FU (n=12)] and control group [Met-containing TPN+5-FU(n=11)].Five animals in each group were sacrificed after 7 days of treatment and the samples were taken for examination. The remaining rats in each group were changed to feed with normal diet after the treatment until death,the life span was noted.Results The body weight of rats, the diameter of tumors and the DNA index of tumor cells as well as the ratio of tumor cells's phase and G2M phase went down in both groups. At the same time, the ratio of tumor cells G0/G1 phase went up. The changes were more significant in the Met-deprived TPN+ 5-FU group and acompanied by remarkable decrease of serum free Met and Cys. But, some other amino acids,such as serum free Ser and Glu, were increased significantly. After 7 days treatment of methionine deprived TPN+5-FU, more necrotic foci apeared in the tumor tissue and there was shrinkage of the tumor and prolongation of the survival time. Meanwhile, there were slight degeneration in some liver and kidney cells. In closing, all the rats died of multiple organ failure caused by the metastasis of carcinoma. The average survival time was 43 days in experiment group, while it was 27.5-days in the control group(P<0.05).Conclusion Met-deprived TPN can enhance the anti-tumor effect of 5-FU and lead to longer life span of gastric cancer-bearing rats.
, 百拇医药
Key words：total parenteral nutrition(TPN)；L-methionine；5-fluorouracil；gastric cancer；chemotherapy
去甲硫氨酸全肠外营养(-MetTPN)可以造成肿瘤细胞“甲硫氨酸饥饿”，干扰其核酸、蛋白质和生物膜的代谢，使细胞周期被阻滞于S期，因此，它具有抑制肿瘤细胞生长和转移的作用[1]。Goseki等[2]研究表明，在Met饥饿状态下，肿瘤组织及宿主肝脏组织内硫基化合物(包括谷胱甘肽，GSH)亦明显下降。肿瘤细胞硫基化合物水平下降是许多化疗增敏剂发挥作用的重要环节，而细胞周期被阻滞于 S期则有利于S期特异性抗癌药物更有效地杀伤肿瘤细胞[3]。为此，作者观察了-MetTPN对5-FU抗癌作用的影响。
1 对象与方法
1.1 动物分组与处理
, 百拇医药
甲基硝基亚硝基胍( MNNG)自由饮水法诱发胃癌的雄性Wistar大鼠,经剖胃探查,肿瘤直径大于8 mm并经病理证实为胃癌23只,随机分为实验组(n＝12)和对照组(n＝11)。实验组以去甲硫氨酸全肠外营养(-Met TPN)加5-FU化疗,对照组以含甲硫氨酸全肠外营养(+Met TPN)加5-FU化疗。两组大鼠术前禁食24 h, 以2.5%戊巴比妥1ml.kg-1腹腔麻醉后，经颈内静脉行上腔静脉插管，弹簧背扣固定，置代谢笼内给予相应治疗。治疗7 d后,每组随机抽取5只处死后采取标本作相应指标检测。两组其余大鼠在治疗7 d后改普通饲料，分笼饲养直至死亡。
1.2 营养液的组成与输注
经上腔静脉插管，当日给予5%葡萄糖生理盐水200 ml.kg-1，次日起微量输液泵24 h持续输注相应的TPN营养液7 d。含Met氨基酸溶液为市售氨复命11S注射液(天津氨基酸公司,批号930607),去Met氨基酸溶液则去除其配方中的Met。两组营养液组成和用量见表1。
, http://www.100md.com
表1 营养液组成和用量kg.d-1 组成
含Met TPN
去Met TPN
25%葡萄糖/ml
100
100
20%Intralipid/ml
35
35
含Met氨基酸溶液/ml
100
, 百拇医药
0
去Met氨基酸溶液/ml
0
100
非蛋白热卡/ml
170
170
总 氮/g
1.30
1.03
总容量/ml
235
235
, 百拇医药
1.3 5-FU的用法和用量
5-FU 15-mg.(kg.d)-1加入TPN营养液,于 TPN的第2～7日经上腔静脉插管24 h持续滴注,共6 d。
1.4 标本的采取和测定
每组拟处死的5只大鼠，于治疗前后分别称体重；处死后测肿瘤直径，活检钳钳取肿瘤组织，以氩离子激光流式细胞仪(FCM)测定肿瘤细胞DNA指数(DNA Index, DI)并作细胞周期分析；同时抽血测定血清游离氨基酸谱(HPLC法)。切除整块胃癌组织,取心、肺、肝、肾组织各1小块,10% 福尔马林固定,石蜡包埋，苏木精 伊红染色,光镜下观察组织病理的变化。
1.5 生存期观察
, 百拇医药
两组未处死的大鼠经 TPN加5-FU治疗7 d后拔除上腔静脉插管,移入普通鼠笼,分笼给予颗粒饲料喂养,直至死亡,记录生存时间。
1.6 统计学方法
采用配对t检验和成组t检验,生存期选用时序检验。
2 结 果
2.1 大鼠体重、肿瘤大小和肿瘤细胞DI的改变
两组大鼠的体重、肿瘤直径和肿瘤细胞DI在治疗后均有下降，-MetTPN加5-FU组下降更为明显(表2)。
表2 治疗前后大鼠体重、肿瘤直径和肿瘤细胞DI改变(
±s)
, 百拇医药
体重/g
t
P
肿瘤直径/mm
t
P
DI
t
P
实验组
对照组
实验组
对照组
对照组
, 百拇医药
实验组
治疗前
244.8±13.5
244.6±13.2
2.018
>0.05
11.4±0.9
11.1±1.1
2.213
>0.05
1.15±0.03
1.15±0.03
, 百拇医药
1.896
>0.5
治疗后
225.2±12.9
233.0±12.4
1.932
>0.05
5.5±0.5
9.3±0.8
2.698
<0.05
1.02±0.02
, http://www.100md.com
1.08±0.02
2.554
<0.05
t
11.356
13.674
6.328
3.572
6.325
2.984
P
<0.001
0.001
, http://www.100md.com
<0.005
<0.05
<0.005
<0.05
2.2 肿瘤细胞周期变化
两组大鼠肿瘤细胞S期、G2M期比例在治疗后显著下降,G0/G1期比例明显增高;-MetTPN加5-FU组肿瘤细胞周期改变更为显著(表3)。表3 治疗前后肿瘤细胞周期改变(±s)%
S
t
P
, 百拇医药
G2M
t
P
G0G1
t
P
实验组
对照组
实验组
对照组
对照组
实验组
治疗前
, 百拇医药
6.5±0.7
6.6±0.3
0.103
>0.05
13.4±0.9
12.6±0.5
0.530
>0.05
80.1±0.5
80.8±0.3
0.357
>0.5
, 百拇医药
治疗后
4.5±0.3
4.5±0.5
0.026
>0.05
6.2±0.5
9.7±1.2
2.671
<0.05
89.3±0.7
85.8±1.2
1.951
, 百拇医药 >0.05
t
3.050
2.912
5.693
3.018
10.915
4.870
P
<0.05
<0.05
<0.005
<0.05
, 百拇医药
<0.001
<0.01
2.3 大鼠血清氨基酸谱测定
-MetTPN加5-FU组大鼠血清游离Met、胱氨酸(Cys)明显下降,丝氨酸(Ser)等显著上升。
2.4 组织病理学检查
-MetTPN加5-FU组肿瘤组织坏死灶增多,肿瘤细胞脱落、网状化，细胞核固缩、碎裂,核质和核仁比例扩大。部分肝细胞和肾小管上皮细胞出现轻度肿胀。两组心、肺组织病理检查未见明显异常。
2.5 生存期观察
荷瘤Wistar大鼠最终多死于肿瘤转移和全身衰竭, 实验组大鼠平均生存期43 d,对照组平均生存27.5-d, 两组差异有显著意义(P<0.05)。
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3 讨 论
胃癌治疗仍以手术切除为主,晚期患者手术切除率仅为50%左右,术后5年生存率20%～30%。因此, 化疗作为胃癌的辅助治疗正日益引起临床医师重视。影响化疗疗效的主要因素为药物的选择性、毒性作用及肿瘤细胞耐药性等。近年来,对肿瘤细胞动力学分子水平的研究进展迅速,尤其是通过调节肿瘤细胞周期,使肿瘤细胞增殖同步化,以提高周期特异性化疗药物的细胞毒作用,颇为人们关注。
研究表明，无论是含Met的平衡TPN还是去除Met的不平衡TPN，对肿瘤细胞动力学都具有显著的影响。但两者的作用又截然不同，前者通过刺激肿瘤细胞从G0/G1期进入S、G2M期和缩短细胞周期时间,使S期和G2M期比例增高,G0/G1期比例下降,肿瘤生长加快；后者则通过干扰肿瘤细胞核酸代谢,选择性地抑制肿瘤细胞从S期到G2M期的过程,肿瘤细胞S期比例增高,而G2M期比例下降,肿瘤生长受到抑制[4]。本研究结果显示，在应用-MetTPN的同时加用5-FU，对肿瘤细胞的细胞毒作用增强，效果优于对照组,荷瘤Wistar大鼠生存期亦显著延长。
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-MetTPN还可能通过更为复杂的途径,对5-FU的化疗效果产生影响。5-FU在体内经代谢转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP),后者抑制胸苷合成酶的活性,从而阻止脱氧胸嘧啶单核苷酸(dTMP)的合成； dTMP是脱氧胸嘧啶核苷酸(dTTP)的前体,是合成DNA的必需原料。5-FU的另一代谢产物5-氟尿嘧啶核苷酸(5-FUTP)掺入RNA，干扰RNA的正常功能。在肿瘤细胞S期比例增高时，5-FU的效应细胞增多,疗效随之提高。此外，DNA甲基化受阻,亦减低了其对损伤的修复能力[5]。在Met饥饿条件下,肿瘤细胞内游离Met下降，S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)合成明显减少，AdoMet与AdoHcy(S-腺苷同型半胱氨酸)比值下降,细胞转甲基酶活性受抑,转甲基反应减少,因而在转甲基反应中由5-甲基四氢叶酸(5-MFH4)生成的四氢叶酸(FH4)亦减少,从而导致5,10 甲撑四氢叶酸产生不足, 脱氧尿嘧啶核苷酸生成脱氧胸嘧啶核苷酸的过程受阻,使DNA合成受到抑制。本组组织病理学检查发现,经-MetTPN加5-FU治疗后,肿瘤细胞出现坏死脱落、网状化,细胞核固缩、碎裂,核质和核仁比例扩大等现象。同时,部分肝细胞和肾小管上皮细胞出现轻度肿胀,提示在应用上述治疗时,应对其毒副反应作谨慎观察。
, 百拇医药
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39370780)
作者简介：校宏兵(1963年生)，男，江苏淮阴人，上海铁道大学医学院附属铁路医院外科副主任医师，外科学博士。
参考文献：
[1] Goseki N, Onodera T, Koike M,et al.Inhibitory effect of L-methionine-deprived amino acid imbalance using total parenteral nutrition on growth of ascites hepatoma in rats[J].Tohoku J Exp Med, 1987, 151(2):191-5.
[2] Goseki N, Endo M, Onodera T,et al.Anti-tumor effect of L-methionine-deprived total parenteral nutrition with 5-fluorouracil administration on Yoshida sarcoma-bearig rats[J]. Ann Surg，1991，214:83-8.
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[3] 曹伟新, 校宏兵, 尹浩然，等.静脉营养支持对胃癌化疗效果的影响[J].中华肿瘤杂志，1994，16:137-8.
[4] Breillout F, Antoine E, Poupon M F. Methionine dependency of malignant tumors:a possible approach for therapy[J].J Natl Cancer Inst,1990,82(20):1628-31.
[5] Bird A.The essentials of DNA methylation[J].Cell,1992,70(1):5-9.
收稿日期：1999-07-01, 百拇医药
单位：校宏兵 叶世会(上海铁道大学医学院附属铁路医院 外科，上海 200072)；曹伟新 尹浩然 林言箴(上海第二医科大学附属瑞金医院 外科，上海 200025)
关键词：全肠外营养；去甲硫氨酸；5-氟尿嘧啶；胃癌；化疗
铁道医学000102 [摘要] 目的 观察去甲硫氨酸全肠外营养对5-FU抗癌作用的影响。方法 甲基硝基亚硝基胍(MNNG)诱发胃癌的大鼠23只,随机分为实验组[去甲硫氨酸全肠外营养(-MetTPN)加5-FU化疗(n=12)]和对照组[含甲硫氨酸全肠外营养 (+MetTPN)加5-FU化疗(n=11)]。治疗7 d后,每组随机抽取5只处死，采取标本作相应指标检测；两组其余大鼠改普通饲料，分笼饲养直至死亡，观察生存时间。结果 两组大鼠体重、肿瘤直径和肿瘤细胞DNA指数以及肿瘤细胞S期、G2M期比例在治疗后均显著下降,G0/G1期比例明显增高。-MetTPN加5-FU组上述改变更明显。大鼠血清游离 Met、胱氨酸(Cys)明显下降，丝氨酸(Ser)等显著上升。经-MetTPN加5-FU治疗后,肿瘤组织坏死灶增多，肿瘤细胞出现网状化、脱落，细胞核固缩、碎裂，核质和核仁比例扩大；部分肝细胞和肾小管上皮细胞亦见轻度肿胀变性。荷瘤大鼠最终多死于肿瘤转移和全身衰竭,实验组大鼠平均生存期43 d,对照组平均生存27.5-d，两组差异有显著意义(P<0.05)。结论 去甲硫氨酸全肠外营养能增强 5-FU对大鼠胃癌的疗效，延长其生存时间。
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[中图分类号]R459.3； R730.53； R735.2 [文献标识码]A
[文章编号]1001-0912(2000)01-0003-03
Anti-tumor effect of L-methionine-deprived total parenteral nutrition with 5-FU on gastric cancer
XIAO Hong-bing,CAO Wei-xin，YIE Shi-hui
(Department of Surgery, Railway Hospital, Shanghai Railway University, Shanghai 200072,China)
Abstract：Objective To observe the antitumor effect of L-methionine-deprived total parenteral nutrition with 5-FU in gastric cancer-bearing rats.Methods MNNG induced gatric cancer rats were randomly divided into experiment group [Met-deprived TPN+5-FU (n=12)] and control group [Met-containing TPN+5-FU(n=11)].Five animals in each group were sacrificed after 7 days of treatment and the samples were taken for examination. The remaining rats in each group were changed to feed with normal diet after the treatment until death,the life span was noted.Results The body weight of rats, the diameter of tumors and the DNA index of tumor cells as well as the ratio of tumor cells's phase and G2M phase went down in both groups. At the same time, the ratio of tumor cells G0/G1 phase went up. The changes were more significant in the Met-deprived TPN+ 5-FU group and acompanied by remarkable decrease of serum free Met and Cys. But, some other amino acids,such as serum free Ser and Glu, were increased significantly. After 7 days treatment of methionine deprived TPN+5-FU, more necrotic foci apeared in the tumor tissue and there was shrinkage of the tumor and prolongation of the survival time. Meanwhile, there were slight degeneration in some liver and kidney cells. In closing, all the rats died of multiple organ failure caused by the metastasis of carcinoma. The average survival time was 43 days in experiment group, while it was 27.5-days in the control group(P<0.05).Conclusion Met-deprived TPN can enhance the anti-tumor effect of 5-FU and lead to longer life span of gastric cancer-bearing rats.
, 百拇医药
Key words：total parenteral nutrition(TPN)；L-methionine；5-fluorouracil；gastric cancer；chemotherapy
去甲硫氨酸全肠外营养(-MetTPN)可以造成肿瘤细胞“甲硫氨酸饥饿”，干扰其核酸、蛋白质和生物膜的代谢，使细胞周期被阻滞于S期，因此，它具有抑制肿瘤细胞生长和转移的作用[1]。Goseki等[2]研究表明，在Met饥饿状态下，肿瘤组织及宿主肝脏组织内硫基化合物(包括谷胱甘肽，GSH)亦明显下降。肿瘤细胞硫基化合物水平下降是许多化疗增敏剂发挥作用的重要环节，而细胞周期被阻滞于 S期则有利于S期特异性抗癌药物更有效地杀伤肿瘤细胞[3]。为此，作者观察了-MetTPN对5-FU抗癌作用的影响。
1 对象与方法
1.1 动物分组与处理
, 百拇医药
甲基硝基亚硝基胍( MNNG)自由饮水法诱发胃癌的雄性Wistar大鼠,经剖胃探查,肿瘤直径大于8 mm并经病理证实为胃癌23只,随机分为实验组(n＝12)和对照组(n＝11)。实验组以去甲硫氨酸全肠外营养(-Met TPN)加5-FU化疗,对照组以含甲硫氨酸全肠外营养(+Met TPN)加5-FU化疗。两组大鼠术前禁食24 h, 以2.5%戊巴比妥1ml.kg-1腹腔麻醉后，经颈内静脉行上腔静脉插管，弹簧背扣固定，置代谢笼内给予相应治疗。治疗7 d后,每组随机抽取5只处死后采取标本作相应指标检测。两组其余大鼠在治疗7 d后改普通饲料，分笼饲养直至死亡。
1.2 营养液的组成与输注
经上腔静脉插管，当日给予5%葡萄糖生理盐水200 ml.kg-1，次日起微量输液泵24 h持续输注相应的TPN营养液7 d。含Met氨基酸溶液为市售氨复命11S注射液(天津氨基酸公司,批号930607),去Met氨基酸溶液则去除其配方中的Met。两组营养液组成和用量见表1。
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表1 营养液组成和用量kg.d-1 组成
含Met TPN
去Met TPN
25%葡萄糖/ml
100
100
20%Intralipid/ml
35
35
含Met氨基酸溶液/ml
100
, 百拇医药
0
去Met氨基酸溶液/ml
0
100
非蛋白热卡/ml
170
170
总 氮/g
1.30
1.03
总容量/ml
235
235
, 百拇医药
1.3 5-FU的用法和用量
5-FU 15-mg.(kg.d)-1加入TPN营养液,于 TPN的第2～7日经上腔静脉插管24 h持续滴注,共6 d。
1.4 标本的采取和测定
每组拟处死的5只大鼠，于治疗前后分别称体重；处死后测肿瘤直径，活检钳钳取肿瘤组织，以氩离子激光流式细胞仪(FCM)测定肿瘤细胞DNA指数(DNA Index, DI)并作细胞周期分析；同时抽血测定血清游离氨基酸谱(HPLC法)。切除整块胃癌组织,取心、肺、肝、肾组织各1小块,10% 福尔马林固定,石蜡包埋，苏木精 伊红染色,光镜下观察组织病理的变化。
1.5 生存期观察
, 百拇医药
两组未处死的大鼠经 TPN加5-FU治疗7 d后拔除上腔静脉插管,移入普通鼠笼,分笼给予颗粒饲料喂养,直至死亡,记录生存时间。
1.6 统计学方法
采用配对t检验和成组t检验,生存期选用时序检验。
2 结 果
2.1 大鼠体重、肿瘤大小和肿瘤细胞DI的改变
两组大鼠的体重、肿瘤直径和肿瘤细胞DI在治疗后均有下降，-MetTPN加5-FU组下降更为明显(表2)。
表2 治疗前后大鼠体重、肿瘤直径和肿瘤细胞DI改变(
±s), 百拇医药
体重/g
t
P
肿瘤直径/mm
t
P
DI
t
P
实验组
对照组
实验组
对照组
对照组
, 百拇医药
实验组
治疗前
244.8±13.5
244.6±13.2
2.018
>0.05
11.4±0.9
11.1±1.1
2.213
>0.05
1.15±0.03
1.15±0.03
, 百拇医药
1.896
>0.5
治疗后
225.2±12.9
233.0±12.4
1.932
>0.05
5.5±0.5
9.3±0.8
2.698
<0.05
1.02±0.02
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1.08±0.02
2.554
<0.05
t
11.356
13.674
6.328
3.572
6.325
2.984
P
<0.001
0.001
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<0.005
<0.05
<0.005
<0.05
2.2 肿瘤细胞周期变化
两组大鼠肿瘤细胞S期、G2M期比例在治疗后显著下降,G0/G1期比例明显增高;-MetTPN加5-FU组肿瘤细胞周期改变更为显著(表3)。表3 治疗前后肿瘤细胞周期改变(
±s)%S
t
P
, 百拇医药
G2M
t
P
G0G1
t
P
实验组
对照组
实验组
对照组
对照组
实验组
治疗前
, 百拇医药
6.5±0.7
6.6±0.3
0.103
>0.05
13.4±0.9
12.6±0.5
0.530
>0.05
80.1±0.5
80.8±0.3
0.357
>0.5
, 百拇医药
治疗后
4.5±0.3
4.5±0.5
0.026
>0.05
6.2±0.5
9.7±1.2
2.671
<0.05
89.3±0.7
85.8±1.2
1.951
, 百拇医药 >0.05
t
3.050
2.912
5.693
3.018
10.915
4.870
P
<0.05
<0.05
<0.005
<0.05
, 百拇医药
<0.001
<0.01
2.3 大鼠血清氨基酸谱测定
-MetTPN加5-FU组大鼠血清游离Met、胱氨酸(Cys)明显下降,丝氨酸(Ser)等显著上升。
2.4 组织病理学检查
-MetTPN加5-FU组肿瘤组织坏死灶增多,肿瘤细胞脱落、网状化，细胞核固缩、碎裂,核质和核仁比例扩大。部分肝细胞和肾小管上皮细胞出现轻度肿胀。两组心、肺组织病理检查未见明显异常。
2.5 生存期观察
荷瘤Wistar大鼠最终多死于肿瘤转移和全身衰竭, 实验组大鼠平均生存期43 d,对照组平均生存27.5-d, 两组差异有显著意义(P<0.05)。
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3 讨 论
胃癌治疗仍以手术切除为主,晚期患者手术切除率仅为50%左右,术后5年生存率20%～30%。因此, 化疗作为胃癌的辅助治疗正日益引起临床医师重视。影响化疗疗效的主要因素为药物的选择性、毒性作用及肿瘤细胞耐药性等。近年来,对肿瘤细胞动力学分子水平的研究进展迅速,尤其是通过调节肿瘤细胞周期,使肿瘤细胞增殖同步化,以提高周期特异性化疗药物的细胞毒作用,颇为人们关注。
研究表明，无论是含Met的平衡TPN还是去除Met的不平衡TPN，对肿瘤细胞动力学都具有显著的影响。但两者的作用又截然不同，前者通过刺激肿瘤细胞从G0/G1期进入S、G2M期和缩短细胞周期时间,使S期和G2M期比例增高,G0/G1期比例下降,肿瘤生长加快；后者则通过干扰肿瘤细胞核酸代谢,选择性地抑制肿瘤细胞从S期到G2M期的过程,肿瘤细胞S期比例增高,而G2M期比例下降,肿瘤生长受到抑制[4]。本研究结果显示，在应用-MetTPN的同时加用5-FU，对肿瘤细胞的细胞毒作用增强，效果优于对照组,荷瘤Wistar大鼠生存期亦显著延长。
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-MetTPN还可能通过更为复杂的途径,对5-FU的化疗效果产生影响。5-FU在体内经代谢转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP),后者抑制胸苷合成酶的活性,从而阻止脱氧胸嘧啶单核苷酸(dTMP)的合成； dTMP是脱氧胸嘧啶核苷酸(dTTP)的前体,是合成DNA的必需原料。5-FU的另一代谢产物5-氟尿嘧啶核苷酸(5-FUTP)掺入RNA，干扰RNA的正常功能。在肿瘤细胞S期比例增高时，5-FU的效应细胞增多,疗效随之提高。此外，DNA甲基化受阻,亦减低了其对损伤的修复能力[5]。在Met饥饿条件下,肿瘤细胞内游离Met下降，S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)合成明显减少，AdoMet与AdoHcy(S-腺苷同型半胱氨酸)比值下降,细胞转甲基酶活性受抑,转甲基反应减少,因而在转甲基反应中由5-甲基四氢叶酸(5-MFH4)生成的四氢叶酸(FH4)亦减少,从而导致5,10 甲撑四氢叶酸产生不足, 脱氧尿嘧啶核苷酸生成脱氧胸嘧啶核苷酸的过程受阻,使DNA合成受到抑制。本组组织病理学检查发现,经-MetTPN加5-FU治疗后,肿瘤细胞出现坏死脱落、网状化,细胞核固缩、碎裂,核质和核仁比例扩大等现象。同时,部分肝细胞和肾小管上皮细胞出现轻度肿胀,提示在应用上述治疗时,应对其毒副反应作谨慎观察。
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基金项目：国家自然科学基金资助项目(39370780)
作者简介：校宏兵(1963年生)，男，江苏淮阴人，上海铁道大学医学院附属铁路医院外科副主任医师，外科学博士。
参考文献：
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[2] Goseki N, Endo M, Onodera T,et al.Anti-tumor effect of L-methionine-deprived total parenteral nutrition with 5-fluorouracil administration on Yoshida sarcoma-bearig rats[J]. Ann Surg，1991，214:83-8.
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[3] 曹伟新, 校宏兵, 尹浩然，等.静脉营养支持对胃癌化疗效果的影响[J].中华肿瘤杂志，1994，16:137-8.
[4] Breillout F, Antoine E, Poupon M F. Methionine dependency of malignant tumors:a possible approach for therapy[J].J Natl Cancer Inst,1990,82(20):1628-31.
[5] Bird A.The essentials of DNA methylation[J].Cell,1992,70(1):5-9.
收稿日期：1999-07-01, 百拇医药