骨肿瘤保肢术后异体骨骨折的因素
作者：黄长明 童星杰
单位：黄长明 童星杰(解放军第174医院骨科，福建 厦门 361003)
关键词：骨肿瘤； 保肢术； 异体骨； 骨折；综述文献
临床骨科杂志000144
【中图分类号】 R738.1 【文献标识码】 A 【文章编号】 1008-0287(2000)01-0068-03
Factors of allograft fracture after limb salvage operations for bone tumors
Huang Changming, Tong Xingjie
【Key words】 bone neoplasms; limb-preserving operations; allogeneic bone;fractures；review literature
, http://www.100md.com
大段骨缺损是矫形外科较普遍且棘手的问题。人工假体无生物学活性，易发生松动和疲劳断裂等并发症，有学者〔1〕应用人工假体治疗青少年骨肉瘤56例，假体松动、断裂高达50%。而同种异体骨来源丰富，形状大小不受限制，并具有生物学活性，有较好的应用前景。随着异体骨免疫学研究的进展及现代冷藏技术的提高，大段同种异体骨移植逐渐应用于修复各种原因引起的大段骨缺损，尤其70年代以来较成熟地应用于骨肿瘤保肢手术中，术后5年生存率达40%～70%，不仅与传统截肢手术相比无差异，而且保留了肢体的完整性和功能，提高了患者生活质量〔2〕。但临床长期随访结果常发生异体骨骨折、骨不连等并发症,影响手术效果，尤其异体骨骨折的发生率高达17%〔3,4〕。为此，本文着重阐述骨肿瘤保肢术后异体骨骨折的因素。
1 移植前的处理对异体骨生物力学及愈合能力的影响
目前临床上用于保肢术中修复大段骨缺损的异体骨有新鲜冷冻骨、冷冻干燥骨、脱钙骨等，并通过γ射线消毒保存。经过处理的异体骨，对其生物力学、与宿主的愈合能力有不同程度的影响。有学者将大鼠骨骼分别在-20℃、-70℃和-196℃3种温度下冷冻后，长管状骨的抗扭强度没有发生变化，对生物力学影响最小；而冷冻干燥骨抗弯强度下降55%～90%，抗扭强度下降39%〔5〕。Conrad等〔5〕对人松质骨进行冷冻干燥，重新水合处理，结果发现重新水合24 h后抗压缩强度下降89%，刚度下降33%，表明冷冻干燥骨重新水合反而会降低骨的强度和刚度。移植骨的贮存、处理方式，除了影响其本身的生物力学特性外，同时改变其与宿主骨的愈合能力。冷冻或冷冻干燥的异体骨抗原性减弱，新骨形成能力较强，因而容易与宿主骨结合。但临床观察到，冷冻骨移植数月后可发现蛋白聚糖的严重缺失，移植骨的血管再生缓慢，骨痂和新骨形成较慢、较少，骨改建也不甚完全。利用辐射进行消毒灭菌，目前较常用。Hernigon等〔6〕应用25 kGy照射异体骨，临床应用127例，经3年以上随访认为适当剂量照射不会影响临床效果及发生并发症。但大剂量辐射可使骨胶原纤维网状结构遭到破坏，造成移植骨与宿主骨愈合不良，结合强度降低。当辐射剂量为30～40 kGy或照射与冷冻干燥同时进行时，骨的抗扭转强度、抗弯曲强度明显降低，抗骨折的能力减弱〔5〕。另外，供体年龄、性别、健康状况亦对异体骨愈合和生物力学特性产生影响。
, 百拇医药
2 异体骨移植愈合过程的生物力学特征
同种异体骨移植术后，随着毛细血管长入哈佛管内，间充质细胞首先分化为破骨细胞，扩大哈佛管，并吸收死骨，接着这种腔隙逐步被毛细血管和原始间充质组织所充填。这些新形成的哈佛管扩大到一定程度后，吸收过程即终止，并在成骨细胞产生类骨质后形成新的哈佛系统。因此，皮质骨植入后，早期由于尚未被吸收，移植骨仍可基本维持原有的力学强度，一旦血管长入和吸收开始后，其强度即逐渐降低。1980年Enneking等采用四环素标记、X线摄片等技术，对人自体皮质骨移植的修复进行观察。结果发现，术后6～12个月内骨吸收占优势，骨强度最弱，一般至术后2年左右才逐渐恢复正常。1996年Gouin等〔7〕对2例异体骨移植术后患者进行异体骨段活检均发现存在微小骨折，并认为这可能是异体骨愈合过程的一种特征，这也是临床上骨折易发生于术后6～18个月的原因。故将这个时期称为骨折易发生的危险期。
3 免疫学因素对异体骨愈合的影响
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由于同种异体骨移植不仅要保持肢体骨骼连续性，而且更主要是要保持骨的生物学特性，使异体骨成活。目前常用的处理方法均不能完全破坏异体骨的抗原，术后发生宿主与供体的免疫反应是难以避免的。免疫反应使异体骨周围炎症细胞浸润、再生血管变性和闭塞，造成骨诱导和骨传导作用减弱及广泛的骨吸收，引起骨延迟愈合、不愈合甚至骨折。1996年，Stevenson等〔8〕应用供体白细胞作为靶细胞，用51铬标记的微量细胞毒性反应测定抗体反应，结果发现，MHC不匹配能激发特异性免疫反应，在带血管的新鲜异体骨移植中1周内即可见到，不带血管的新鲜异体骨移植3周内见到，但在冷冻处理的异体骨中，这种抗移植物的抗原抗体反应是瞬时的、少见的。1998年Aho等〔9〕应用分裂素、刀豆素A和供体骨组织提取的抗原以诱导淋巴细胞增殖来介导细胞免疫反应，对18例2年内接受新鲜冷冻异体骨移植的骨肿瘤患者进行观察，结果发现：①18例中分裂素介导的淋巴细胞增殖反应正常,9例中5例，显示很弱的抗移植物特异性免疫反应。②异体骨移植术后5个月～5年的组织学标本显示无特异免疫反应，并认为缓慢低速度的新骨修复与细胞介导的抗移植物免疫反应无关。③宿主移植物连结处骨不连及X线片所显示的骨关节变性、硬化与免疫反应无关，这与Muscolo等〔10〕观点相同。由此可见，免疫反应对异体骨移植愈合的影响程度尚未完全明确，但有实验表明MHC相匹配，应用免疫抑制剂有利于骨愈合，提高骨的生物力学特性。尽管长期临床随访提示临床结果与特异性免疫反应无关，但免疫反应与异体骨的愈合重建、术后并发症(如骨折、感染、骨不连等)发生有重要的关系。为控制免疫反应，减少并发症，提高保肢成功率，Mankin等〔4〕建议在骨库中建立供体基因网络，以提高MHC的匹配率。
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4 内固定因素对异体骨愈合的影响
内固定技术已广泛应用于骨折治疗中，但关于异体骨移植固定对异体骨愈合、并发症发生影响的研究甚少〔11〕。1994年Vander Griend〔11〕对120例183处宿主供体结合部愈合情况进行了研究，其中83处用钢板固定，98处用髓内针固定，2处用螺钉固定，结果100例(163处)愈合，20例(20处)不愈合(11%)。经统计学处理内固定方式与骨愈合无关，但钢板内固定组术后骨折发生率明显增高(P<0.0001)。20处不愈合中18处与内固定选择与技术失误有关，认为稳定的固定有利于结合部骨愈合。15例发生骨折，主要与内固定应力集中及异体骨钻孔有关。Thompson等〔12〕对14例异体骨骨折手术，13例术中在骨折处及周围未见血管化征象，并认为骨折主要是应力集中所致。但术中要做到稳定内固定和避免应力集中相当不易。最近有学者〔13〕应用交锁针、髓内针加骨水泥固定异体骨，有利于异体骨愈合，同时可明显减少骨折等并发症的发生。尽管最好的内固定技术及材料皆不能保证异体骨愈合和避免术后并发症发生，但一旦内固定出现问题，常导致保肢手术失败〔11〕。
, 百拇医药
5 化疗、放疗对异体骨愈合的影响
1983年Burchardt等在犬动物实验中观察到，阿霉素、氨甲喋呤等化疗药物可减少骨形成达60%，延迟皮骨质、松质骨的修复，增加宿主与移植物连结部骨不连发生。Zart等〔14〕在兔动物实验中证实，顺铂化疗后宿主与供体之间连接速度明显减慢。Thompson等〔12〕对16例异体骨骨折患者经多因素统计分析发现，应用钢板固定同时全身化疗易发生异体骨骨折。San等〔15〕对79例骨肿瘤保肢患者临床观察亦证实放疗、化疗易发生异体骨骨折和骨不连。
6 移植骨的大小对异体骨修复的影响
同种异体骨移植的修复程度与移植骨的性质和大小有关，较小的松质骨粒移植容易达到完全修复，而大段皮质骨移植则不能达到完全修复。Enneking等对16例同种异体骨干或关节移植后4～65个月的临床标本进行放射学和组织学观察，发现移植皮质骨与宿主皮质骨的愈合连接缓慢，主要依靠宿主皮质骨来源的外骨痂连接，而移植松质骨与宿主松质骨的愈合连接较快，主要由宿主松质骨来源的内骨痂来连接，移植骨内部修复十分缓慢，而且主要发生在移植骨浅表面和两端，移植后5年，移植骨仅有20%被新骨替代，深层未修复部分仍保持原有的结构〔16〕。因此，大段异体骨移植更易发生骨折。
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除上述影响因素外，异体骨愈合还与术者经验、操作技术、术后康复护理有密切关系。
作者简介：黄长明(1965-)，男，主治医师。研究方向：同种异体骨移植
童星杰(1941-)，男，主任医师，科主任。研究方向：创伤，骨病
参考文献
1，Dubousset J,Missenard G,Kalifa C.Management of osteogenis sarcoma in children and adolescents[J]. Clin Orthop,1991；(270):52～59
2，Marsden FW,Swanson CE.Outcomes after multi- modality treatment of mus-culoskeletal tumors[J].Acta Orthop Scand,1997；68(Suppl 273):101～105
, http://www.100md.com
3，Berrey BH, Lord CF, Gebhardt MC et al. Fractures of allografts.Frequency,treatment,and end-results[J].J Bone Joint Surg Am,1990;72(6):825～833
4，Mankin HJ,Gebhard MC,Jennings LC et al.Long-term results of allograft replacement in the management of bone tumors[J].Clin Orthop,1996;(324):86～97
5，Conrad EV,Ericksen DD,Tencer AF et al. The effect of freezedrying and rehydration on cancellous bone[J]. Clin Orthop,1993;(290):279～284
, http://www.100md.com
6，Hernigou P, Delepine G, Goulallier D et al. Massive allografts sterilized by irradiation:clinical results[J]. J Bone Joint Surg Am, 1993;75(6):904～913
7，Gouin F,Passuti N,Verriele V et al.Histogical features of large bone allografts[J].J Bone Joint Surg Br,1996;78(1):38～41
8，Stevenson S,Shaffer IW,Goldberg VW.The humoral response to vascular and nonvascular allografts of bone[J]. Clin Orthop,1996;(326): 86～95
, http://www.100md.com
9，Aho AJ,Eskola J,Ekfors T et al. Immune respones and clinical outcome of massive human osteoarticular allografts[J].Clin Orthop, 1998;(346):196～206
10，Muscolo DL,Ayerza MA,Calabrese ME et al. Human Leukocyte antigen matching,radiographic score, and histologic findings in massive frozen bone allografts[J]. Clin Orthop,1996;(326):115～126
11，Vander Griend RA. The effect of internal fixation on the healing of large allografts[J]. J Bone Joint Surg Am,1994;76(5):657～663
, http://www.100md.com
12，Thompson BC,Pickvauce EA,Garry D et al. Fractures in large-segment allografts[J].J Bone Joint Surg Am,1993; 75(11):1 663～1 673
13，Ozaki T, Hillmann A, Bettin D et al.Intramedullary, antibiotic-loaded comented, massive allografts for skeletal reconstruction.26 cases compared with 19 unceme-nted allografts[J].Acta Orthop Scand,1997;68 (4):389～391
14，Zart DJ,Miya L,Wolff DA et al.The effects of cisplatin on the incorporation of fresh syngeneic and frozen allogeneic cortical bone grafts[J].J Orthop Res,1993;11(2) :240～249
, 百拇医药
15，San JAM,Leyes M,Mora G et al.Consolidation of massive bone allografts in limb-preserving operations for bone tumors[J].Int Orthop,1995;19(6):377～382
16，Enneking WF,Mindell ER.Observations on massive retieved human allografts[J].J Bone Joint Surg Am,1991;73(8):1 123～1 134
1999-03-23收稿，1999-09-29修回, 百拇医药
单位：黄长明 童星杰(解放军第174医院骨科，福建 厦门 361003)
关键词：骨肿瘤； 保肢术； 异体骨； 骨折；综述文献
临床骨科杂志000144
【中图分类号】 R738.1 【文献标识码】 A 【文章编号】 1008-0287(2000)01-0068-03
Factors of allograft fracture after limb salvage operations for bone tumors
Huang Changming, Tong Xingjie
【Key words】 bone neoplasms; limb-preserving operations; allogeneic bone;fractures；review literature
, http://www.100md.com
大段骨缺损是矫形外科较普遍且棘手的问题。人工假体无生物学活性，易发生松动和疲劳断裂等并发症，有学者〔1〕应用人工假体治疗青少年骨肉瘤56例，假体松动、断裂高达50%。而同种异体骨来源丰富，形状大小不受限制，并具有生物学活性，有较好的应用前景。随着异体骨免疫学研究的进展及现代冷藏技术的提高，大段同种异体骨移植逐渐应用于修复各种原因引起的大段骨缺损，尤其70年代以来较成熟地应用于骨肿瘤保肢手术中，术后5年生存率达40%～70%，不仅与传统截肢手术相比无差异，而且保留了肢体的完整性和功能，提高了患者生活质量〔2〕。但临床长期随访结果常发生异体骨骨折、骨不连等并发症,影响手术效果，尤其异体骨骨折的发生率高达17%〔3,4〕。为此，本文着重阐述骨肿瘤保肢术后异体骨骨折的因素。
1 移植前的处理对异体骨生物力学及愈合能力的影响
目前临床上用于保肢术中修复大段骨缺损的异体骨有新鲜冷冻骨、冷冻干燥骨、脱钙骨等，并通过γ射线消毒保存。经过处理的异体骨，对其生物力学、与宿主的愈合能力有不同程度的影响。有学者将大鼠骨骼分别在-20℃、-70℃和-196℃3种温度下冷冻后，长管状骨的抗扭强度没有发生变化，对生物力学影响最小；而冷冻干燥骨抗弯强度下降55%～90%，抗扭强度下降39%〔5〕。Conrad等〔5〕对人松质骨进行冷冻干燥，重新水合处理，结果发现重新水合24 h后抗压缩强度下降89%，刚度下降33%，表明冷冻干燥骨重新水合反而会降低骨的强度和刚度。移植骨的贮存、处理方式，除了影响其本身的生物力学特性外，同时改变其与宿主骨的愈合能力。冷冻或冷冻干燥的异体骨抗原性减弱，新骨形成能力较强，因而容易与宿主骨结合。但临床观察到，冷冻骨移植数月后可发现蛋白聚糖的严重缺失，移植骨的血管再生缓慢，骨痂和新骨形成较慢、较少，骨改建也不甚完全。利用辐射进行消毒灭菌，目前较常用。Hernigon等〔6〕应用25 kGy照射异体骨，临床应用127例，经3年以上随访认为适当剂量照射不会影响临床效果及发生并发症。但大剂量辐射可使骨胶原纤维网状结构遭到破坏，造成移植骨与宿主骨愈合不良，结合强度降低。当辐射剂量为30～40 kGy或照射与冷冻干燥同时进行时，骨的抗扭转强度、抗弯曲强度明显降低，抗骨折的能力减弱〔5〕。另外，供体年龄、性别、健康状况亦对异体骨愈合和生物力学特性产生影响。
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2 异体骨移植愈合过程的生物力学特征
同种异体骨移植术后，随着毛细血管长入哈佛管内，间充质细胞首先分化为破骨细胞，扩大哈佛管，并吸收死骨，接着这种腔隙逐步被毛细血管和原始间充质组织所充填。这些新形成的哈佛管扩大到一定程度后，吸收过程即终止，并在成骨细胞产生类骨质后形成新的哈佛系统。因此，皮质骨植入后，早期由于尚未被吸收，移植骨仍可基本维持原有的力学强度，一旦血管长入和吸收开始后，其强度即逐渐降低。1980年Enneking等采用四环素标记、X线摄片等技术，对人自体皮质骨移植的修复进行观察。结果发现，术后6～12个月内骨吸收占优势，骨强度最弱，一般至术后2年左右才逐渐恢复正常。1996年Gouin等〔7〕对2例异体骨移植术后患者进行异体骨段活检均发现存在微小骨折，并认为这可能是异体骨愈合过程的一种特征，这也是临床上骨折易发生于术后6～18个月的原因。故将这个时期称为骨折易发生的危险期。
3 免疫学因素对异体骨愈合的影响
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由于同种异体骨移植不仅要保持肢体骨骼连续性，而且更主要是要保持骨的生物学特性，使异体骨成活。目前常用的处理方法均不能完全破坏异体骨的抗原，术后发生宿主与供体的免疫反应是难以避免的。免疫反应使异体骨周围炎症细胞浸润、再生血管变性和闭塞，造成骨诱导和骨传导作用减弱及广泛的骨吸收，引起骨延迟愈合、不愈合甚至骨折。1996年，Stevenson等〔8〕应用供体白细胞作为靶细胞，用51铬标记的微量细胞毒性反应测定抗体反应，结果发现，MHC不匹配能激发特异性免疫反应，在带血管的新鲜异体骨移植中1周内即可见到，不带血管的新鲜异体骨移植3周内见到，但在冷冻处理的异体骨中，这种抗移植物的抗原抗体反应是瞬时的、少见的。1998年Aho等〔9〕应用分裂素、刀豆素A和供体骨组织提取的抗原以诱导淋巴细胞增殖来介导细胞免疫反应，对18例2年内接受新鲜冷冻异体骨移植的骨肿瘤患者进行观察，结果发现：①18例中分裂素介导的淋巴细胞增殖反应正常,9例中5例，显示很弱的抗移植物特异性免疫反应。②异体骨移植术后5个月～5年的组织学标本显示无特异免疫反应，并认为缓慢低速度的新骨修复与细胞介导的抗移植物免疫反应无关。③宿主移植物连结处骨不连及X线片所显示的骨关节变性、硬化与免疫反应无关，这与Muscolo等〔10〕观点相同。由此可见，免疫反应对异体骨移植愈合的影响程度尚未完全明确，但有实验表明MHC相匹配，应用免疫抑制剂有利于骨愈合，提高骨的生物力学特性。尽管长期临床随访提示临床结果与特异性免疫反应无关，但免疫反应与异体骨的愈合重建、术后并发症(如骨折、感染、骨不连等)发生有重要的关系。为控制免疫反应，减少并发症，提高保肢成功率，Mankin等〔4〕建议在骨库中建立供体基因网络，以提高MHC的匹配率。
, 百拇医药
4 内固定因素对异体骨愈合的影响
内固定技术已广泛应用于骨折治疗中，但关于异体骨移植固定对异体骨愈合、并发症发生影响的研究甚少〔11〕。1994年Vander Griend〔11〕对120例183处宿主供体结合部愈合情况进行了研究，其中83处用钢板固定，98处用髓内针固定，2处用螺钉固定，结果100例(163处)愈合，20例(20处)不愈合(11%)。经统计学处理内固定方式与骨愈合无关，但钢板内固定组术后骨折发生率明显增高(P<0.0001)。20处不愈合中18处与内固定选择与技术失误有关，认为稳定的固定有利于结合部骨愈合。15例发生骨折，主要与内固定应力集中及异体骨钻孔有关。Thompson等〔12〕对14例异体骨骨折手术，13例术中在骨折处及周围未见血管化征象，并认为骨折主要是应力集中所致。但术中要做到稳定内固定和避免应力集中相当不易。最近有学者〔13〕应用交锁针、髓内针加骨水泥固定异体骨，有利于异体骨愈合，同时可明显减少骨折等并发症的发生。尽管最好的内固定技术及材料皆不能保证异体骨愈合和避免术后并发症发生，但一旦内固定出现问题，常导致保肢手术失败〔11〕。
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5 化疗、放疗对异体骨愈合的影响
1983年Burchardt等在犬动物实验中观察到，阿霉素、氨甲喋呤等化疗药物可减少骨形成达60%，延迟皮骨质、松质骨的修复，增加宿主与移植物连结部骨不连发生。Zart等〔14〕在兔动物实验中证实，顺铂化疗后宿主与供体之间连接速度明显减慢。Thompson等〔12〕对16例异体骨骨折患者经多因素统计分析发现，应用钢板固定同时全身化疗易发生异体骨骨折。San等〔15〕对79例骨肿瘤保肢患者临床观察亦证实放疗、化疗易发生异体骨骨折和骨不连。
6 移植骨的大小对异体骨修复的影响
同种异体骨移植的修复程度与移植骨的性质和大小有关，较小的松质骨粒移植容易达到完全修复，而大段皮质骨移植则不能达到完全修复。Enneking等对16例同种异体骨干或关节移植后4～65个月的临床标本进行放射学和组织学观察，发现移植皮质骨与宿主皮质骨的愈合连接缓慢，主要依靠宿主皮质骨来源的外骨痂连接，而移植松质骨与宿主松质骨的愈合连接较快，主要由宿主松质骨来源的内骨痂来连接，移植骨内部修复十分缓慢，而且主要发生在移植骨浅表面和两端，移植后5年，移植骨仅有20%被新骨替代，深层未修复部分仍保持原有的结构〔16〕。因此，大段异体骨移植更易发生骨折。
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除上述影响因素外，异体骨愈合还与术者经验、操作技术、术后康复护理有密切关系。
作者简介：黄长明(1965-)，男，主治医师。研究方向：同种异体骨移植
童星杰(1941-)，男，主任医师，科主任。研究方向：创伤，骨病
参考文献
1，Dubousset J,Missenard G,Kalifa C.Management of osteogenis sarcoma in children and adolescents[J]. Clin Orthop,1991；(270):52～59
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8，Stevenson S,Shaffer IW,Goldberg VW.The humoral response to vascular and nonvascular allografts of bone[J]. Clin Orthop,1996;(326): 86～95
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10，Muscolo DL,Ayerza MA,Calabrese ME et al. Human Leukocyte antigen matching,radiographic score, and histologic findings in massive frozen bone allografts[J]. Clin Orthop,1996;(326):115～126
11，Vander Griend RA. The effect of internal fixation on the healing of large allografts[J]. J Bone Joint Surg Am,1994;76(5):657～663
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13，Ozaki T, Hillmann A, Bettin D et al.Intramedullary, antibiotic-loaded comented, massive allografts for skeletal reconstruction.26 cases compared with 19 unceme-nted allografts[J].Acta Orthop Scand,1997;68 (4):389～391
14，Zart DJ,Miya L,Wolff DA et al.The effects of cisplatin on the incorporation of fresh syngeneic and frozen allogeneic cortical bone grafts[J].J Orthop Res,1993;11(2) :240～249
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15，San JAM,Leyes M,Mora G et al.Consolidation of massive bone allografts in limb-preserving operations for bone tumors[J].Int Orthop,1995;19(6):377～382
16，Enneking WF,Mindell ER.Observations on massive retieved human allografts[J].J Bone Joint Surg Am,1991;73(8):1 123～1 134
1999-03-23收稿，1999-09-29修回, 百拇医药