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编号:10232483
一氧化氮在肝肺综合征发病机制中的作用
http://www.100md.com 《中国普通外科杂志》 2000年第1期
     作者:冯杰雄 胡廷泽

    单位:冯杰雄(华西医科大学附属第一医院小儿外科, 四川成都610041);胡廷泽(华西医科大学附属第一医院小儿外科, 四川成都610041)

    关键词:肝肺综合征/病因学;一氧化氮;综述文献

    中国普通外科杂志000130 摘 要:目的 评价一氧化氮(NO)在肝肺综合征(HPS)发病机制中的作用。方法 复习相关文献,并作综述性报道。结果 实验研究和临床研究证实,NO在肝肺综合征发病机制中起着重要作用,主要表现为:①HPS时肺内NO生成增多;②HPS时肺内NOS活性增强。HPS时肺内内皮型NO合酶(eNOS)合成增多的原因,可能与肝硬化患者内皮素-1水平增加与血管扩张有关;也可能与HPS患者体内代谢产物的蓄积有关。结论 肺内eNOS合成增多是HPS患者肺内NO生成增多的主要原因。NO生成增多后发挥其舒血管效应,使肺血管扩张,通气/血流比例失调,从而导致低氧血症。但有关eNOS合成增多的原因和其它细胞因子与NO生成增加间的关系尚未阐明,还需进一步研究。
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    分类号:R571.3 文献标识码:A

    文章编号:1005-6947(2000)01-0086-03▲

    肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome, HPS)是指肝功能不全引起肺血管扩张,肺气体交换障碍导致的低氧血症及其一系列的病理生理变化和临床表现,又称肝硬化、肺血管扩张、低氧血症三联征[1]。该综合征早在100多年前就已被注意到,但直至1977年才由Kennedy率先使用这一名词[2],其后相继见诸报道。近年来随着肝移植治疗HPS的成功,人们对HPS的发病机制进行了大量的研究,其中一氧化氮(nitric oxide, NO)在HPS发病机制中的作用已渐渐被人们所熟悉并已成为研究的热点[1],本文就近年来该领域的研究进展综述如下。

    HPS除有肝病的临床表现外,还有明显的低氧血症表现,最具特征性的是直立时呼吸困难加重。研究表明肝病患者出现低氧血症有以下3方面原因:肺内毛细血管扩张,静动脉分流,通气血流比例失调[3,4]。肺内血管扩张主要为紧靠正常肺气体交换单位的毛细血管扩张。由于肺内血管扩张,使气体交换弥漫距离增大,引起氧气弥散障碍,出现低氧血症。肺内较大静动脉分流也是造成低氧血症的重要原因。研究表明,肝硬化患者常有早期气道梗阻表现。一般情况下,低通气状态可引起肺血管收缩,但肝硬化患者在低通气状态下,肺血管并不收缩,因而出现通气血流失调。上述3种改变是造成HPS低氧血症的主要原因,但以肺内毛细血管扩张影响最大。由于HPS血管异常主要发生于中下肺野,当患者由卧位转为站立位时,因重力影响,下肺野血流增多,此时扩张血管或静动脉分流处的血流加大,患者低氧血症更加明显。
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    胰高血糖素,血管活性肠肽,前列腺素,肿瘤坏死因子,血管紧张素-2,P物质,心房利钠肽等细胞因子曾被认为是HPS肺内毛细血管扩张的原因,但无可靠的实验证据[1,5]。近年来,随着对NO在人体生理和病理生理过程中所起重要调节作用研究的深入,认为NO在肝肺综合征发病机制中起着重要作用。

    1 HPS时肺内NO生成增多

    1991年,Vallance就根据NO的舒张血管效应预言,NO在肝硬化的高动力循环状态中起重要作用[6]。这一预言得到了广泛关注。Cremona[7]观察到HPS患者呼出气中NO含量是正常人的3倍,肝移植术后3个月患者呼出气中NO含量又恢复正常。在对50名肝硬化患者呼出气中NO含量检测后发现,肝硬化失代偿患者呼出气中NO含量明显高于正常组,且与心脏指数成反比[8]。Rolla[9]测定了肝硬化患者呼出气中的NO含量,结果发现肝硬化患者呼出气中NO含量和血中NO-2/NO-3都比对照组高。NO含量升高与患者肺泡-动脉氧梯度(AaDo2)的上升成正相关,与心脏指数成负相关。但血中NO-2/NO-3与患者呼出气中NO含量和AaDo2均无相关性。其中9例诊断为HPS的患者呼出气中NO的含量高于其它患者。类似结果还见于18名肝移植患者,其术前呼出气中NO含量和AaDo2均高于正常对照组,术后二者均有下降[10]。上述结果说明,HPS患者呼出气中NO含量升高。因为NO半衰期极短,它只在局部起作用,HPS患者呼出气中NO含量升高说明HPS肺内NO的生成增多。
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    Midgley[11]和Rolla[12]从另一个侧面证明了HPS肺内NO生成增多。他们给肝功能衰竭和HPS患者使用了NO合酶(NOS)抑制剂-亚甲蓝,病人的低血压和低氧血症迅速得到纠正,说明NO生成增多是HPS患者出现低氧血症的主要原因。

    2 HPS时肺内NOS活性增强

    关于HPS肺内NO生成增多的原因尚未完全阐明。既往认为肝硬化患者多有内毒素血症,而内毒素和细胞因子一样可诱导血管壁内诱导型NO合酶(iNOS)合成,使肺内NO生成增多[6~10]。但近年来的动物实验结果对该观点提出了挑战。Fallon[13]等使用慢性胆总管结扎(CBDL)方法建立HPS动物模型,然后用免疫组化法检测肺组织和肺血管内皮型NO合酶(eNOS)及iNOS的活性。结果表明HPS肺组织和肺血管内eNOS活性增强,但iNOS活性无明显变化,说明肺内NO生成增多不是内毒素诱导iNOS活性增强的结果,而是肺内eNOS活性增强的结果。该实验还表明,eNOS活性增强与低氧血症、过度通气、AaDo2增加、对新福林反应降低等病理生理改变密切相关,这些改变都可被NOS抑制剂所逆转。采用结扎门静脉(PVL)制成门静脉高压动物模型(肝组织无损伤),然后检测肺组织和肺血管内NOS活性,结果发现肺内血管并不扩张,NOS活性也无改变。说明有门静脉高压并不足以引起HPS,HPS产生是肝脏病损和门静脉高压共同作用的结果。所以,HPS肺内血管扩张的真正原因是肺内eNOS合成增多所致。
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    3 HPS时肺内eNOS合成增多的原因

    最近有人观察到肝硬化患者内皮素-1水平增加与血管扩张有关。Luo[14]等比较了结扎胆总管制成的HPS动物模型和结扎门静脉制成的门静脉高压动物模型(无HPS)的肺内和血浆内的内皮素-1水平。结果发现只有胆总管结扎组肝内和血浆内内皮素-1的水平增加,且与肝内内皮素-1 mRNA和胆道上皮细胞内皮素-1蛋白质水平的增加相一致。这些改变与肺内eNOS水平的增加和AaDo2的上升成正相关。说明内皮素-1与肺内eNOS的合成增多有关。由此也部份地证实了关于内皮素等细胞因子通过调节NO代谢来发挥扩血管效应的假说。

    肝功能不全时体内物质的代谢受抑,一些本应降解的物质在体内蓄积,其中有些物质具有扩血管效应,如雌激素。有研究表明雌激素可增加内皮细胞eNOS mRNA浓度,促进NO介导的血管扩张效应[15~17]。所以,HPS患者体内代谢产物的蓄积也可能是肺内eNOS合成增多的原因之一。
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    总之,肺内eNOS合成增多是HPS患者肺内NO生成增多的主要原因。NO生成增多后发挥其舒血管效应,使肺血管扩张,通气/血流比例失调,从而导致低氧血症。所以临床上可考虑使用NOS抑制剂来治疗HPS。但NO介导的肺血管扩张是机体的一种保护性反应,故临床应用NOS抑制剂治疗HPS应持谨慎态度。尽管目前已经确信NO在HPS发病机制中起重要作用,但有关eNOS合成增多的原因和其它细胞因子与NO生成增加间的关系尚未阐明,还需进一步研究。■

    作者简介:冯杰雄(1969-),男,四川营山人,华西医科大学

    附属第一医院小儿外科医学博士,从事小儿外科临床等方面研究。

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    收稿日期:1999-08-03

    修改日期:1999-12-28, http://www.100md.com