同心同德建立我国的微血管医学
作者：修瑞娟
单位：修瑞娟(100005 北京市，中国微循环学会。)
关键词：
中国微循环000101Establishment of Microvascular Medicine in Asia
Xiu Ruijuan
The frontiers of microcirculatory research in present world is moving ahead and the research area is expending quickly. As the leading subject to explore the mechanism of life scicnce, microcirculatory research is becoming the important part of basic medical research and clinical application
, 百拇医药
Owing to its richness and uniqueness in biological information as an independent organ unit, microvascular network provides the most important communication between live cells and outer environment as well as maintains the inner balance of the body (homeostasis). Being an attractive scientific field, microcirculation has drawn the attention of many basic and clinical investigators, who have uncovered and uncovering the once thought complicated puzzles via advanced techniques and analytical means.
, 百拇医药
Microvascular endothelium is one of the key proponents of microvessel, so called "the largest endocrine organ", playing critical role in physiological and pathophysiological processes.
Among many research units in this field, one of the ongoing projects in our institute is focusing on the stimulation and inhibition of Angiogenesis targeting on ischemic organ and tumor growth(slides show).
In 20th century, life science is becoming the rapidly developed field. Genomics is ranked one of the three giant systemic engineerings in the world. The closing date of ganomics is reaching us.95% of sequancing data is expected to be obtained in May 2000,and the whole genomic map will be completed in 2003. Lots of data will come with huge amount of unknown biological information, thus, bioinformatics, structural biology and functional biology are urgently desired.
, 百拇医药
How to find out the critical sequence?
Which kinds of genes Provide useful information?
What's the function of the encoded protein?
All these questions emerged the birth of a new subject_the functional genomics-Proteomics. As a newborn science, proteomics is most necessary in selecting new medicine, designing functional target of drugs and detecting the expression of disease-related protein.
, 百拇医药
The development of genomics and proteomics is leading the exploration of life essence into a multidimensional biological world.
Due to selective expression of proteins that are up regulated in microvascular network, molecutar heterogeneity,i.e. vascular individuality or vascular molecular address has been found in the microvessels of each disease-related organ, such as that of myocardial infarction, diabetics, tumor etc. So that it is worthy considering the possibility of treating the same disease on deferent patients with various stratagy-Translating microvascular individuality into rational therapeutics!
, http://www.100md.com
At the turn of new century with rapid development of life science, we, Asian microcirculation researchers, must refresh our minds at the position of post_genomics. We must modify our research direction in accordance with modern era using molecular biology as a sharp tool to investigat the unknown of microvascular diseases. However, Science always finds itself in an endless cycle. The effect of all the most advanced techniques on the physiological activities must be verified by functional detection.
, 百拇医药
The time is coming for establishment of Microvascular Medicine in Asia to face the unavoided challenge of present life science.
No strength could prevent the occurence of:
Microvascular molecular biology,Microvascular Bioinformatics,Microvascular Genomics,Microvascular Proteomics, especially Functional Microvascular Medicine integrated with Asian traditional Medicine.
世界微循环研究领域的前缘正在向前推进，其范围也以加速度向外扩展，成为现代科学揭示生命系统分子水平奥秘的尖端学科，成为基础与应用的生物医学科学中不可缺少的一部分。使这一特殊领域得以进一步辉煌的重要原因，是因为微循环是遍布机体各部位的独立器官单位，信息独特而丰富，是活体细胞与外环境之间微妙的信息交流和物质交换的重要途径。从事基础与临床的科研工作者们在自己的研究实践中认识到了微循环的重要性并积极投身其研究中，利用分子生物学、细胞生物学、化学、物理和工程学的大量工具和分析手段，以研究微循环为突破口而揭开了在过去被认为非常复杂的许多难题。
, 百拇医药
人体全部大小血管的内表面都由内皮细胞构成。微血管管壁的主要部分之一便是内皮细胞，它构成人体内无处不到的微血管网络。据报道，成人体内的内皮细胞总面积约为1～7m2，重量约1公斤[1]。以往内皮细胞被看作是一种机械性的屏障结构，而当今微血管内皮细胞已被称为机体内“最大的内分泌器官“。细胞肽类、剪切应力、缺氧、自由基、氧化的脂质或病毒感染等都能激活内皮细胞的功能，并分泌一系列物质，如:NO(EDRF)，Endothelin-(EDCF)，Prostaglandin I2(PGI2)等等。而血管的扩张与收缩、血压的升高与降低、血液粘滞度的改变、出凝血、细胞粘附等，则是上述内分泌物质作用的表现和后果。许多研究结果提示：微血管自律运动的激活和抑制，微血管的增生和抑制也是上述内分泌物质调节的结果。上述平衡被打破，将导致多种脑心血管疾病。内皮细胞在动脉粥样硬化发病中的作用尤为重要。Ross于70年代提出的“损伤应答假设“(response-to-injury hypothesis)认为动脉粥样硬化发生的始动环节是持续或反复发生的内皮损伤。
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近年来的研究揭示：微血管内皮细胞能表达多种细胞表面整合素(Integrin)家庭成员，如层连蛋白(Vitronectin)等， 可与细胞外基质蛋白粘合， 完成一系列生命活动。 微血管内皮细胞也表达层连蛋白受体，与沉淀在受损伤组织中的层连蛋白、纤维酶原(fibronogen)和血栓素(thrombin)等基质蛋白结合。层连蛋白受体的表达在细胞粘附、细胞迁移和伤口愈合过程中发挥重要作用。在小动脉、微动脉、前毛细血管、后毛细血管、微静脉、小静脉管壁中尚有不同密度的平滑肌细胞，两种细胞的功能与血管内川流不息的血液成份的性能交织在一起，互为因果，独立而相依，复杂而有序，协调地主宰着人体各器官的生命活动，以及整个机体的内外环境的平衡。
纵观近年来的世界医学大奖，其中有许多研究是在微血管领域进行的。1974年诺贝尔生理/医学奖得主之一，George Palade, 就是研究了内皮细胞内新合成蛋白转运到细胞外的机制。1998年的诺贝尔生理/医学奖得主，美国纽约州立大学健康科学中心Robert F. Furchgott(药理学家)，潜心研究药物对血管的作用，但却经常得到相互矛盾的结果。他发现，同一种药物有时引起血管收缩而有时又使其扩张。Furchgott怀疑药物的不同作用依赖于血管内壁的内皮细胞是否受到损伤。1980年他完成了一项精巧独特的实验，证实乙酰胆碱仅在内皮完整的情况下具有舒张血管的作用。他得出以下结论：血管的扩张是由于内皮细胞产生一种未知的信号分子使得血管平滑肌细胞舒张。他称这种信号分子为EDRF，即内皮源性舒张因子。他的发现导致人们为确定这个因子孜孜探求。美国德克萨斯大学休斯敦医学院Ferid Murad(医学博士、药理学家)，分析了硝酸甘油和相关的血管扩张物质的特性，并于1977年发现它们释放NO，这种气体可导致平滑肌细胞舒张。他被这种现象所吸引：即一种气体可以调节重要的细胞功能，并推测许多内源性因子如激素可能也是通过NO产生作用的。然而，当时没有实验证据支持这一想法。而美国加州大学洛山矶分校医学院Louis J. lgnarro(药理学家)，参与了探求EDRF的化学实质的研究。他与Robert Furchgott共同及各自完成了大量的实验研究，并于1986年证明EDRF就是NO，由此揭示了Furchgott所提出的内皮源性因子的奥秘。当1986年6月Furchgorr和Ignarro在一次学术会议上发表了他们的结果之后，引起了世界各地实验室连续不断的广泛研究。这是首次发现一种气体可以作为生物组织的信号分子。这三位学者的研究都是在微血管领域进行的。以下简单介绍几项有关研究。
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脑心功能与微循环
人们过去认为大血管在大脑血液循环中发挥主要作用。近年研究表明：大脑可能对微血管压力更为敏感，代偿性的神经体液调节机制的激活与脑微循环状态密切相关。
微循环研究所在瑞典卡洛琳斯卡研究院的跨国实验室的研究首次证明：微循环障碍是动脉粥样硬化症的早期病变，而且远在血脂增高之前就发生了。我们并证明这些障碍归因于氧应激，可被抗氧化剂逆转。
多年来，我们微循环研究所研究工作的主攻方向一直是：微血管增生(Angiogenesis)以及微血管自律运动(Vasomotion)的激活及抑制在重大脑心血管疾病以及肿瘤发病机制中的作用。最近我们的实验研究发现：心肌细胞搏动频率呈区域化分布，心尖和左心室代谢旺盛，此部位的心肌细胞搏动频率较心脏其他部位(左、右心房壁，室间隔，右心室壁)都高。我们的假设：心肌细胞搏动频率与Vasomotion之间在调节上密切相关[3]。
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1996年Peipei Ping等将载有FGF5基因的腺病毒重组体导入猪的心肌缺血组织，使心肌转导区出现了微血管新生、局部心肌的收缩功能增强和血流状态改善[4]。1999年Peipei Ping等又发现了预防心肌梗塞的细胞内物质[5]。
1999年斯坦福大学医学院应用治疗性的Angiogenesis策略，采用bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)治疗一个85岁肢体缺血类疾病的女患者获得成功。
肿瘤发生与微血管
哈佛大学的Folkman在70年代，以及我们的实验室在80年代早期通过实验证明肿瘤的生长需要新生血管形成(Angiogenesis)来提供养分[6]。二十几年后的今天，随着血管生长抑制素(Angiostatin)和内皮抑制素(Endostatin)等几种内皮细胞抑制因子的发现，肿瘤的Angiogenesis理论终于得到科学界广泛的认同。针对肿瘤微血管床这个靶点、抑制肿瘤细胞诱发的微血管增生的药物和治疗策略正在迅速进行中，并成为攻克肿瘤的新希望。
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Angiogenesis在肿瘤生长以及肿瘤侵袭转移中起关键作用。某些蛋白的表达在肿瘤微血管网络(肿瘤新生的血管床)中呈选择性上调，作为一种特异的表达标记(Expression Marker),使得新形成的血管床具有分子异质性(Molecular heterogeneity),即血管个性化或血管分子地址(Vascular individuality, Molecular adderss)。内皮抑制素(Endostatin)是近年发现的内皮细胞增殖和侵袭转移的最强效抑制剂之一，不但能抑制原发肿瘤的生长，也能抑制维特其养分交换的微血管网络系统(Microvascular Network)和继发的肿瘤侵袭转移。新生血管形成抑制剂抗肿瘤的效果与其使用剂量呈正比，药物在肿瘤血管床的富集将更高效地发挥抗肿瘤作用。因此，以肿瘤微血管网络作为靶点的导向治疗成为抗肿瘤研究的新策略。
我的博士生—贾士东在Anti-angiogenesis实验中，通过基因工程方式在动物体内表达经修饰的融合蛋白(包含肿瘤血管床靶向肽-Tumor vasculaturetargeting peptide和内皮抑制素)，经血液循环选择性地定位于金黄地鼠颊囊的肿瘤血管床，使循环血液中更多的新生血管形成抑制剂富集在肿瘤病灶区，提高抗肿瘤疗效。实验中向小鼠肌肉内注射含编码融合蛋白寡核苷酸序列的质粒DNA，将分泌到血液循环中的内皮抑制素选择性地聚集到肿瘤血管床，抑制肿瘤的新生血管形成，进而抑制肿瘤生长和侵袭转移。采用我们研究所在1979年即建立的CCTV系统记录颊囊的整体微血管网络动态变化，并利用我所研制的MCIP图像处理系统分析微血管直径变化的幅度、频率，血流速度，微血管迂曲度，自律运动等。目前实验结果已显示出肿瘤血管床导向治疗的潜在应用价值[7]。
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胰岛移植与微循环
在糖尿病患者中，血小板异常往往是微血管疾病的先兆。胰腺移植是治疗糖尿病的安全而简单的方法，但临床效果并不满意。胰岛移植需要建立一个微血管网络以提供养分及物质交换。研究显示，胰岛移植前6d血流供应正常，自第10d起可见微血管网络范围变小，功能毛细血管密度下降，毛细血管红细胞流速下降，伴以微血管排斥现象，如微血管通透性增高、组织水肿、毛细血管变宽、白细胞在血管内聚集等。当前，其血管内动态活动已可通过血管内超声进行实时监控，相信该领域的研究成果即将问世。
美国总统克林顿在1999年美国国情咨文中称：基因组计划、阿波罗登月计划、原子弹的研制是二十世纪人类三大工程。
由于新的实验发现不断涌现，使得基因组计划可望提前两年于2003年完成。最新的研究进展显示，明年五月份我们将拿到人类基因组95%的序列，按保守的计算，2003年我们将拿到人类基因组全长。届时，大量的数据将如潮水般涌来，但是其中的绝大部分基因编码产物(主要是蛋白)的功能尚属未知。因此，结构生物学(Structural Biology)、功能生物学(Functional Biology)、生物信息学(Bioinformatics)成为当前医学科学研究的重中之重。
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在生命科学发展的这种历史性关键阶段，蛋白质组学(Proteomics)应运而生，它是基因组学(Genomics)中表达蛋白的全面而定量的描述，或者说是蛋白水平的功能基因组学。蛋白质组学的研究可以用于：新药筛选、药物作用靶点设计、检测疾病相关蛋白的表达。 Proteomics和Genomics科学的研究标志着人类对于自然界生物复杂的生命本质的研究开始迈进一个多维生物学世界。
随着基因组计划的完成和药理遗传学领域的发展，将来医生可能针对每一个病人的基因开出专门的药物。每个人基因的差异可以导致他们对同一种药物产生完全不同的反应。在某些情况下药效可能提高或减弱，甚至在另一些情况下某种剂量会对病人产生毒害。在人体内与药物反应的分子是由基因表达所调控的。因此，依据个人基因类型设计药物可能比今天的药物更具疗效。如果有一天这类药物真的变成现实，这将标志着传统制药方式发生了根本性转变[8]。
微血管医学(MICROVASCULAR MEDICINE)
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当前，在迅猛发展的科技洪流中，微血管医学研究要利用好分子生物学这一科学利剑，在科研思维上和实践中，密切关注和跻身于国际科学界的最新潮流和最高标准。微血管医学研究要审时度势，站在后基因组时代(Post-Genomics)的立场上，紧密结合Proteomics的研究成果，深入思考和规划我们的研究课题，如同“针对你的基因设计药物”一样，微血管医学的研究也要针对组织、器官个性化的微血管特点来开展。正如生命科学各学科发展的历程一样，微血管医学的研究也要首先观察宏观生命现象，再发展到细胞和分子水平，然后追寻到执行生命功能的蛋白质水平，而最终必须返回到对生理功能的监测，这便是当代生命科学发展的导向。毫无疑问，微血管医学是当今医学科学领域中的一门极端重要的学科，它应包括：
●微血管分子生物学 Microvascular Molecular Biology
●微血管基因组学 Microvascular Genomics
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●微血管生物信息学 Microvascular Bioinformatics
●微血管蛋白质组学 Microvascular Proteomics
●微血管功能医学 Functional Microvascular Medicine
对我们来说，特别重要的是与中国医药学相结合的微血管功能医学。
时代赋予我们的使命
●向认识生命及疾病本质的纵深迈进，投入全球性的科技大跃进
●向科技成果转化的深度和广度进军，使科技成果商品化进入良性发展
科学是无止境的!我们应该为探求真理而奋斗终生。但是，科研成果的多少和大小并不与金钱的投入量成正比。历届诺贝尔奖得主的成就证明了这一事实。关键中的关键是科学家的素质。强烈的探求未知的欲望、不屈不挠的奋斗决心、坚韧不拔的钻研精神、纯洁专一的求实胸怀、排除世俗干扰的超脱能力和不惧邪恶的大无畏魄力都是比金钱更重要的、取得成功的重要因素。
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科学家应有的基本道德：绝对不应该牺牲社会效益(人民的利益)去换取经济效益!爱因斯坦不把自己的注意力局限在科学研究和哲学抽象思维的狭小天地里，他深刻地体会到一个科学工作者的研究成果对社会会产生怎样的影响，以及对社会要负怎样的责任。他关心社会公益，关心人类的文明和进步，希望科学真正能造福于人类。他认为：“人只有献身于社会，才能找出那实际上是短暂而有风险的生命意义。”[9]
晚年的居里夫人在巴黎大学的讲演是值得铭记的：
“即使现在，经过二十五年的深入研究，我们仍然感到前面的路还很遥远。
我们取得了许多发现……
但是，个人是渺小的。
而每个个人的奋斗
只可能获取一线知识之光，即使非常微弱，也能够照亮人类追求真理的梦幻。
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正是这些黑暗中的小小烛光
使我们一点一点地看到前面
那改变宇宙的宏伟蓝图的淡淡的轮廓。
也正是因为如此，我赞同这样的信念：
科学是伟大而美丽的，它的伟大精神力量，要最终荡涤世上的
一切邪恶、一切无知、一切嫉妒、贫穷、疾病、战争和痛苦。
探索通向真理的光明
开拓未知和新的途径。
随着你的视力变为敏锐，圣洁的好奇心永远伴你成功，每个时代都有自己的梦想，尤其是属于昨天的梦想，让我们高高举起知识的火炬去营造明天更美好的殿堂。”
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作者简介：修瑞娟教授任中国中国微循环学会理事长，本文为1999年11月26日在南京市召开的中国微循环学会第三次全国学术大会上的主报告。
参考文献
1，Cines DB, Pollak ES, Buck CA, et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood. 1998, 91:3527
2，Xiu Ruijuan, Freyschuss A,Ying X,et al.The antioxidant butylated hydroxytoluene prevents early cholesterol-induced microcirculatory changes in rabbits. J. Clin. Invest. 1994, 93:2732
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3，贾士东，李宏伟，修瑞娟, 等心肌细胞功能的分子微循环学初步
实验研究 中国微循环学会第三届全国学术大会优秀青年论文奖1999(待发表)
4，Giordano F, Ping P, D Mckirnan, et al. Intracoronary gene transfer of fibroblast growth factor-5 increases blood flow and contractile function in an ischemic region of the heart. Nature Medicine. 1996,2(5):534
5，Ping P, J Zhang, X Cao, et al. PKC-dependent activation of p44/p42 MAKs during myocardial ischemia/reperfusion in conscious rabbits. Am J. Physiol. 1999,276:H1468
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6，Xiu Ruijuan and Duan Changgao. Angiogenesis Induced by SP2/0 and
Hela Tumor Cells. Chinese J. of Oncology. 1987,9(2):95
7，Jia Shidong, Zhu Fuxiang, Xiu Ruijuan, et al. Anticancer Treatment of Targeted Fusion Protein Delivery to Tumor Microvascular Network. (待发表)
8，Evans. Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational Therapeutics. Science. 1999,286:487
9，黎先耀主编：神奇的发现—人与科学卷(一)第1版 北京：科学普及出版社1999，19
(收稿：1999-12-22), http://www.100md.com
单位：修瑞娟(100005 北京市，中国微循环学会。)
关键词：
中国微循环000101Establishment of Microvascular Medicine in Asia
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The frontiers of microcirculatory research in present world is moving ahead and the research area is expending quickly. As the leading subject to explore the mechanism of life scicnce, microcirculatory research is becoming the important part of basic medical research and clinical application
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Owing to its richness and uniqueness in biological information as an independent organ unit, microvascular network provides the most important communication between live cells and outer environment as well as maintains the inner balance of the body (homeostasis). Being an attractive scientific field, microcirculation has drawn the attention of many basic and clinical investigators, who have uncovered and uncovering the once thought complicated puzzles via advanced techniques and analytical means.
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Microvascular endothelium is one of the key proponents of microvessel, so called "the largest endocrine organ", playing critical role in physiological and pathophysiological processes.
Among many research units in this field, one of the ongoing projects in our institute is focusing on the stimulation and inhibition of Angiogenesis targeting on ischemic organ and tumor growth(slides show).
In 20th century, life science is becoming the rapidly developed field. Genomics is ranked one of the three giant systemic engineerings in the world. The closing date of ganomics is reaching us.95% of sequancing data is expected to be obtained in May 2000,and the whole genomic map will be completed in 2003. Lots of data will come with huge amount of unknown biological information, thus, bioinformatics, structural biology and functional biology are urgently desired.
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How to find out the critical sequence?
Which kinds of genes Provide useful information?
What's the function of the encoded protein?
All these questions emerged the birth of a new subject_the functional genomics-Proteomics. As a newborn science, proteomics is most necessary in selecting new medicine, designing functional target of drugs and detecting the expression of disease-related protein.
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The development of genomics and proteomics is leading the exploration of life essence into a multidimensional biological world.
Due to selective expression of proteins that are up regulated in microvascular network, molecutar heterogeneity,i.e. vascular individuality or vascular molecular address has been found in the microvessels of each disease-related organ, such as that of myocardial infarction, diabetics, tumor etc. So that it is worthy considering the possibility of treating the same disease on deferent patients with various stratagy-Translating microvascular individuality into rational therapeutics!
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At the turn of new century with rapid development of life science, we, Asian microcirculation researchers, must refresh our minds at the position of post_genomics. We must modify our research direction in accordance with modern era using molecular biology as a sharp tool to investigat the unknown of microvascular diseases. However, Science always finds itself in an endless cycle. The effect of all the most advanced techniques on the physiological activities must be verified by functional detection.
, 百拇医药
The time is coming for establishment of Microvascular Medicine in Asia to face the unavoided challenge of present life science.
No strength could prevent the occurence of:
Microvascular molecular biology,Microvascular Bioinformatics,Microvascular Genomics,Microvascular Proteomics, especially Functional Microvascular Medicine integrated with Asian traditional Medicine.
世界微循环研究领域的前缘正在向前推进，其范围也以加速度向外扩展，成为现代科学揭示生命系统分子水平奥秘的尖端学科，成为基础与应用的生物医学科学中不可缺少的一部分。使这一特殊领域得以进一步辉煌的重要原因，是因为微循环是遍布机体各部位的独立器官单位，信息独特而丰富，是活体细胞与外环境之间微妙的信息交流和物质交换的重要途径。从事基础与临床的科研工作者们在自己的研究实践中认识到了微循环的重要性并积极投身其研究中，利用分子生物学、细胞生物学、化学、物理和工程学的大量工具和分析手段，以研究微循环为突破口而揭开了在过去被认为非常复杂的许多难题。
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人体全部大小血管的内表面都由内皮细胞构成。微血管管壁的主要部分之一便是内皮细胞，它构成人体内无处不到的微血管网络。据报道，成人体内的内皮细胞总面积约为1～7m2，重量约1公斤[1]。以往内皮细胞被看作是一种机械性的屏障结构，而当今微血管内皮细胞已被称为机体内“最大的内分泌器官“。细胞肽类、剪切应力、缺氧、自由基、氧化的脂质或病毒感染等都能激活内皮细胞的功能，并分泌一系列物质，如:NO(EDRF)，Endothelin-(EDCF)，Prostaglandin I2(PGI2)等等。而血管的扩张与收缩、血压的升高与降低、血液粘滞度的改变、出凝血、细胞粘附等，则是上述内分泌物质作用的表现和后果。许多研究结果提示：微血管自律运动的激活和抑制，微血管的增生和抑制也是上述内分泌物质调节的结果。上述平衡被打破，将导致多种脑心血管疾病。内皮细胞在动脉粥样硬化发病中的作用尤为重要。Ross于70年代提出的“损伤应答假设“(response-to-injury hypothesis)认为动脉粥样硬化发生的始动环节是持续或反复发生的内皮损伤。
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近年来的研究揭示：微血管内皮细胞能表达多种细胞表面整合素(Integrin)家庭成员，如层连蛋白(Vitronectin)等， 可与细胞外基质蛋白粘合， 完成一系列生命活动。 微血管内皮细胞也表达层连蛋白受体，与沉淀在受损伤组织中的层连蛋白、纤维酶原(fibronogen)和血栓素(thrombin)等基质蛋白结合。层连蛋白受体的表达在细胞粘附、细胞迁移和伤口愈合过程中发挥重要作用。在小动脉、微动脉、前毛细血管、后毛细血管、微静脉、小静脉管壁中尚有不同密度的平滑肌细胞，两种细胞的功能与血管内川流不息的血液成份的性能交织在一起，互为因果，独立而相依，复杂而有序，协调地主宰着人体各器官的生命活动，以及整个机体的内外环境的平衡。
纵观近年来的世界医学大奖，其中有许多研究是在微血管领域进行的。1974年诺贝尔生理/医学奖得主之一，George Palade, 就是研究了内皮细胞内新合成蛋白转运到细胞外的机制。1998年的诺贝尔生理/医学奖得主，美国纽约州立大学健康科学中心Robert F. Furchgott(药理学家)，潜心研究药物对血管的作用，但却经常得到相互矛盾的结果。他发现，同一种药物有时引起血管收缩而有时又使其扩张。Furchgott怀疑药物的不同作用依赖于血管内壁的内皮细胞是否受到损伤。1980年他完成了一项精巧独特的实验，证实乙酰胆碱仅在内皮完整的情况下具有舒张血管的作用。他得出以下结论：血管的扩张是由于内皮细胞产生一种未知的信号分子使得血管平滑肌细胞舒张。他称这种信号分子为EDRF，即内皮源性舒张因子。他的发现导致人们为确定这个因子孜孜探求。美国德克萨斯大学休斯敦医学院Ferid Murad(医学博士、药理学家)，分析了硝酸甘油和相关的血管扩张物质的特性，并于1977年发现它们释放NO，这种气体可导致平滑肌细胞舒张。他被这种现象所吸引：即一种气体可以调节重要的细胞功能，并推测许多内源性因子如激素可能也是通过NO产生作用的。然而，当时没有实验证据支持这一想法。而美国加州大学洛山矶分校医学院Louis J. lgnarro(药理学家)，参与了探求EDRF的化学实质的研究。他与Robert Furchgott共同及各自完成了大量的实验研究，并于1986年证明EDRF就是NO，由此揭示了Furchgott所提出的内皮源性因子的奥秘。当1986年6月Furchgorr和Ignarro在一次学术会议上发表了他们的结果之后，引起了世界各地实验室连续不断的广泛研究。这是首次发现一种气体可以作为生物组织的信号分子。这三位学者的研究都是在微血管领域进行的。以下简单介绍几项有关研究。
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脑心功能与微循环
人们过去认为大血管在大脑血液循环中发挥主要作用。近年研究表明：大脑可能对微血管压力更为敏感，代偿性的神经体液调节机制的激活与脑微循环状态密切相关。
微循环研究所在瑞典卡洛琳斯卡研究院的跨国实验室的研究首次证明：微循环障碍是动脉粥样硬化症的早期病变，而且远在血脂增高之前就发生了。我们并证明这些障碍归因于氧应激，可被抗氧化剂逆转。
多年来，我们微循环研究所研究工作的主攻方向一直是：微血管增生(Angiogenesis)以及微血管自律运动(Vasomotion)的激活及抑制在重大脑心血管疾病以及肿瘤发病机制中的作用。最近我们的实验研究发现：心肌细胞搏动频率呈区域化分布，心尖和左心室代谢旺盛，此部位的心肌细胞搏动频率较心脏其他部位(左、右心房壁，室间隔，右心室壁)都高。我们的假设：心肌细胞搏动频率与Vasomotion之间在调节上密切相关[3]。
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1996年Peipei Ping等将载有FGF5基因的腺病毒重组体导入猪的心肌缺血组织，使心肌转导区出现了微血管新生、局部心肌的收缩功能增强和血流状态改善[4]。1999年Peipei Ping等又发现了预防心肌梗塞的细胞内物质[5]。
1999年斯坦福大学医学院应用治疗性的Angiogenesis策略，采用bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)治疗一个85岁肢体缺血类疾病的女患者获得成功。
肿瘤发生与微血管
哈佛大学的Folkman在70年代，以及我们的实验室在80年代早期通过实验证明肿瘤的生长需要新生血管形成(Angiogenesis)来提供养分[6]。二十几年后的今天，随着血管生长抑制素(Angiostatin)和内皮抑制素(Endostatin)等几种内皮细胞抑制因子的发现，肿瘤的Angiogenesis理论终于得到科学界广泛的认同。针对肿瘤微血管床这个靶点、抑制肿瘤细胞诱发的微血管增生的药物和治疗策略正在迅速进行中，并成为攻克肿瘤的新希望。
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Angiogenesis在肿瘤生长以及肿瘤侵袭转移中起关键作用。某些蛋白的表达在肿瘤微血管网络(肿瘤新生的血管床)中呈选择性上调，作为一种特异的表达标记(Expression Marker),使得新形成的血管床具有分子异质性(Molecular heterogeneity),即血管个性化或血管分子地址(Vascular individuality, Molecular adderss)。内皮抑制素(Endostatin)是近年发现的内皮细胞增殖和侵袭转移的最强效抑制剂之一，不但能抑制原发肿瘤的生长，也能抑制维特其养分交换的微血管网络系统(Microvascular Network)和继发的肿瘤侵袭转移。新生血管形成抑制剂抗肿瘤的效果与其使用剂量呈正比，药物在肿瘤血管床的富集将更高效地发挥抗肿瘤作用。因此，以肿瘤微血管网络作为靶点的导向治疗成为抗肿瘤研究的新策略。
我的博士生—贾士东在Anti-angiogenesis实验中，通过基因工程方式在动物体内表达经修饰的融合蛋白(包含肿瘤血管床靶向肽-Tumor vasculaturetargeting peptide和内皮抑制素)，经血液循环选择性地定位于金黄地鼠颊囊的肿瘤血管床，使循环血液中更多的新生血管形成抑制剂富集在肿瘤病灶区，提高抗肿瘤疗效。实验中向小鼠肌肉内注射含编码融合蛋白寡核苷酸序列的质粒DNA，将分泌到血液循环中的内皮抑制素选择性地聚集到肿瘤血管床，抑制肿瘤的新生血管形成，进而抑制肿瘤生长和侵袭转移。采用我们研究所在1979年即建立的CCTV系统记录颊囊的整体微血管网络动态变化，并利用我所研制的MCIP图像处理系统分析微血管直径变化的幅度、频率，血流速度，微血管迂曲度，自律运动等。目前实验结果已显示出肿瘤血管床导向治疗的潜在应用价值[7]。
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胰岛移植与微循环
在糖尿病患者中，血小板异常往往是微血管疾病的先兆。胰腺移植是治疗糖尿病的安全而简单的方法，但临床效果并不满意。胰岛移植需要建立一个微血管网络以提供养分及物质交换。研究显示，胰岛移植前6d血流供应正常，自第10d起可见微血管网络范围变小，功能毛细血管密度下降，毛细血管红细胞流速下降，伴以微血管排斥现象，如微血管通透性增高、组织水肿、毛细血管变宽、白细胞在血管内聚集等。当前，其血管内动态活动已可通过血管内超声进行实时监控，相信该领域的研究成果即将问世。
美国总统克林顿在1999年美国国情咨文中称：基因组计划、阿波罗登月计划、原子弹的研制是二十世纪人类三大工程。
由于新的实验发现不断涌现，使得基因组计划可望提前两年于2003年完成。最新的研究进展显示，明年五月份我们将拿到人类基因组95%的序列，按保守的计算，2003年我们将拿到人类基因组全长。届时，大量的数据将如潮水般涌来，但是其中的绝大部分基因编码产物(主要是蛋白)的功能尚属未知。因此，结构生物学(Structural Biology)、功能生物学(Functional Biology)、生物信息学(Bioinformatics)成为当前医学科学研究的重中之重。
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在生命科学发展的这种历史性关键阶段，蛋白质组学(Proteomics)应运而生，它是基因组学(Genomics)中表达蛋白的全面而定量的描述，或者说是蛋白水平的功能基因组学。蛋白质组学的研究可以用于：新药筛选、药物作用靶点设计、检测疾病相关蛋白的表达。 Proteomics和Genomics科学的研究标志着人类对于自然界生物复杂的生命本质的研究开始迈进一个多维生物学世界。
随着基因组计划的完成和药理遗传学领域的发展，将来医生可能针对每一个病人的基因开出专门的药物。每个人基因的差异可以导致他们对同一种药物产生完全不同的反应。在某些情况下药效可能提高或减弱，甚至在另一些情况下某种剂量会对病人产生毒害。在人体内与药物反应的分子是由基因表达所调控的。因此，依据个人基因类型设计药物可能比今天的药物更具疗效。如果有一天这类药物真的变成现实，这将标志着传统制药方式发生了根本性转变[8]。
微血管医学(MICROVASCULAR MEDICINE)
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当前，在迅猛发展的科技洪流中，微血管医学研究要利用好分子生物学这一科学利剑，在科研思维上和实践中，密切关注和跻身于国际科学界的最新潮流和最高标准。微血管医学研究要审时度势，站在后基因组时代(Post-Genomics)的立场上，紧密结合Proteomics的研究成果，深入思考和规划我们的研究课题，如同“针对你的基因设计药物”一样，微血管医学的研究也要针对组织、器官个性化的微血管特点来开展。正如生命科学各学科发展的历程一样，微血管医学的研究也要首先观察宏观生命现象，再发展到细胞和分子水平，然后追寻到执行生命功能的蛋白质水平，而最终必须返回到对生理功能的监测，这便是当代生命科学发展的导向。毫无疑问，微血管医学是当今医学科学领域中的一门极端重要的学科，它应包括：
●微血管分子生物学 Microvascular Molecular Biology
●微血管基因组学 Microvascular Genomics
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●微血管生物信息学 Microvascular Bioinformatics
●微血管蛋白质组学 Microvascular Proteomics
●微血管功能医学 Functional Microvascular Medicine
对我们来说，特别重要的是与中国医药学相结合的微血管功能医学。
时代赋予我们的使命
●向认识生命及疾病本质的纵深迈进，投入全球性的科技大跃进
●向科技成果转化的深度和广度进军，使科技成果商品化进入良性发展
科学是无止境的!我们应该为探求真理而奋斗终生。但是，科研成果的多少和大小并不与金钱的投入量成正比。历届诺贝尔奖得主的成就证明了这一事实。关键中的关键是科学家的素质。强烈的探求未知的欲望、不屈不挠的奋斗决心、坚韧不拔的钻研精神、纯洁专一的求实胸怀、排除世俗干扰的超脱能力和不惧邪恶的大无畏魄力都是比金钱更重要的、取得成功的重要因素。
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科学家应有的基本道德：绝对不应该牺牲社会效益(人民的利益)去换取经济效益!爱因斯坦不把自己的注意力局限在科学研究和哲学抽象思维的狭小天地里，他深刻地体会到一个科学工作者的研究成果对社会会产生怎样的影响，以及对社会要负怎样的责任。他关心社会公益，关心人类的文明和进步，希望科学真正能造福于人类。他认为：“人只有献身于社会，才能找出那实际上是短暂而有风险的生命意义。”[9]
晚年的居里夫人在巴黎大学的讲演是值得铭记的：
“即使现在，经过二十五年的深入研究，我们仍然感到前面的路还很遥远。
我们取得了许多发现……
但是，个人是渺小的。
而每个个人的奋斗
只可能获取一线知识之光，即使非常微弱，也能够照亮人类追求真理的梦幻。
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正是这些黑暗中的小小烛光
使我们一点一点地看到前面
那改变宇宙的宏伟蓝图的淡淡的轮廓。
也正是因为如此，我赞同这样的信念：
科学是伟大而美丽的，它的伟大精神力量，要最终荡涤世上的
一切邪恶、一切无知、一切嫉妒、贫穷、疾病、战争和痛苦。
探索通向真理的光明
开拓未知和新的途径。
随着你的视力变为敏锐，圣洁的好奇心永远伴你成功，每个时代都有自己的梦想，尤其是属于昨天的梦想，让我们高高举起知识的火炬去营造明天更美好的殿堂。”
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作者简介：修瑞娟教授任中国中国微循环学会理事长，本文为1999年11月26日在南京市召开的中国微循环学会第三次全国学术大会上的主报告。
参考文献
1，Cines DB, Pollak ES, Buck CA, et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood. 1998, 91:3527
2，Xiu Ruijuan, Freyschuss A,Ying X,et al.The antioxidant butylated hydroxytoluene prevents early cholesterol-induced microcirculatory changes in rabbits. J. Clin. Invest. 1994, 93:2732
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3，贾士东，李宏伟，修瑞娟, 等心肌细胞功能的分子微循环学初步
实验研究 中国微循环学会第三届全国学术大会优秀青年论文奖1999(待发表)
4，Giordano F, Ping P, D Mckirnan, et al. Intracoronary gene transfer of fibroblast growth factor-5 increases blood flow and contractile function in an ischemic region of the heart. Nature Medicine. 1996,2(5):534
5，Ping P, J Zhang, X Cao, et al. PKC-dependent activation of p44/p42 MAKs during myocardial ischemia/reperfusion in conscious rabbits. Am J. Physiol. 1999,276:H1468
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6，Xiu Ruijuan and Duan Changgao. Angiogenesis Induced by SP2/0 and
Hela Tumor Cells. Chinese J. of Oncology. 1987,9(2):95
7，Jia Shidong, Zhu Fuxiang, Xiu Ruijuan, et al. Anticancer Treatment of Targeted Fusion Protein Delivery to Tumor Microvascular Network. (待发表)
8，Evans. Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational Therapeutics. Science. 1999,286:487
9，黎先耀主编：神奇的发现—人与科学卷(一)第1版 北京：科学普及出版社1999，19
(收稿：1999-12-22), http://www.100md.com