缺氧-复氧对心室肌细胞的损伤及川芎嗪的保护作用
作者：陈江斌 江洪 孙小梅 李庚山 黄从新 许家俐 唐其柱
单位：湖北医科大学附属第一医院心血管病研究室，武汉 430060
关键词：川芎嗪；心肌细胞；缺氧-复氧损伤
中国临床药理学与治疗学000105
目的 观察缺氧-复氧对大鼠心室肌细胞的损伤及川芎嗪的保护作用。方法 在缺氧-复氧条件下，测量对照组和不同浓度川芎嗪组对杆形心肌细胞百分比、心肌细胞内K+/Na+浓度比及Ca2+浓度的影响。结果 缺氧-复氧对大鼠心室肌细胞有损伤作用，浓度为4 μmol.L-1的川芎嗪对缺氧-复氧损伤细胞有保护作用，它能抑制损伤细胞挛缩，提高损伤细胞生存率，抑制心肌细胞内K+/Na+浓度比的降低、增加细胞内Ca2+浓度，且剂量越大，保护作用越好，即川芎嗪对缺氧-复氧损伤细胞的保护呈剂量依赖性。结论 川芎嗪对缺氧-复氧损伤的大鼠心肌细胞具有保护作用，它能显著地对抗缺氧-复氧对心室肌细胞的损伤作用。
, 百拇医药
中图分类号 R285.5
Anoxia-reoxygenation damage to rat ventricular myocytes and protective effects of tetramethylpyrazine
CHEN Jiang-Bin JIANG Hong LI Geng-Shan HUANG Cong-Xin XU Jia-Li TANG Qi-Zhu
(Department of Cardiology，First Affiliated Hospital，Hubei Medical University，Wuhan 430060)
SUN Xiao-Mei
(Department of Epidemiology，First Affiliated Hospital，Hubei Medical University，Wuhan 430060)
, 百拇医药
Aim To observe anoxia-reoxygenation damage to ventricular myocytes and the protective effects of tetramethylpyrazine on the damage in rats.Methods The myocytes viability，intracellular K+/Na+，intracellular free calcium concentration were detected in different tetramethylpyrazine concentration groups and control group in the anoxia-reoxygenation damage condition.Results Anoxia-reoxygenation had done harm to the rat ventricular myocytes.Tetramethylpyrazine inhibited the myocyte contracture，increased the cell viability，inhibited the fall of intracellular K+/Na+，and increased intracellular free calcium concentration in the dose of 4 μmol.L-1 or more.And the more the dose is,the better the salutary effects are.Conclusions Tetramethylpyrazine has protective effect during anoxia-reoxygenation on the ventricular myocytes of rats.
, 百拇医药
Key words tetramethylpyrazine; myocyte;anoxia-reoxygenation
川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP) 是中药川芎的主要生物碱，具有抑制血小板聚集和扩张冠状动脉，对抗心肌缺血再灌注的损伤，抑制心肌细胞膜钙离子内流等作用[1～3]。本研究从大鼠分离的、耐钙的心肌细胞模型上观察川芎嗪对缺氧-复氧损伤的保护作用，旨在为临床应用提供实验依据。
1 材料与方法
1.1 大鼠耐钙心肌细胞的分离 根据Luc Ver Donck和Farmer的方法并作改良[4,5]。Wister大鼠(医动字第19-008号，湖北医科大学实验动物中心提供)，雌雄兼备，体重200～250 g，禁食16 h，术前30 min腹腔注射肝素5 000 U，猛击头部致昏，迅速开胸取出心脏悬挂于Langendorff灌流装置上，灌流液流速8 ml.min-1。先用含Ca2+ 1.25 mmol.L-1的Krebs-Henseleit(K-H)液灌流15 min，然后换上含Ca2+ 20 μmol.L-1的K-H液灌流5 min，加入0.02%的I 型胶原酶(Sigma Co.)循环灌流5 min，将含酶灌流液中的Ca2+提高至浓度为50 μmol.L-1，再灌流5 min。此时，可见心脏比原来膨胀20 %～30 % ，呈樱桃色。从灌流架上取下心脏，剪取心室肌置于硅化的小三角小三角瓶内，在含50 μmol.L-1 Ca2+的低钙K-H液中冲洗2次，用眼科手术剪剪碎心肌组织，置于震荡孵化器上，在含2%牛血清白蛋白(Sigma Co.)的低钙K-H液中孵化5 min，持续通以95%O2和5% CO2的混合气体，过滤后剩余的心肌组织继续在含2%牛血清白蛋白的低钙K-H液中孵化5 min，共3次。收集滤液，初次弃去不用。收集的滤液在室温下加入低钙K-H液离心洗3 次，分离的心肌细胞置于低钙K-H液中，缓慢复钙至Ca2+为1.25 mmol.L-1，室温下贮存。
, 百拇医药
1.2 溶液与药品K-H液(mmol.L-1) NaCl 118，KCl 4.74，CaCl2 1.25，NaH2PO4 0.93，hepes 5，Glucose 5，MgSO4 1.2，用NaOH调至pH为7.3；低钙K-H液除CaCl2浓度改变外，其余成分与K-H液相同，未注明钙离子浓度的低钙K-H液含Ca2+ 50 μmol.L-1 。溶液成份除hepes为Sigma Co.产品外，均为国产分析纯。川芎嗪注射液为常州制药厂产品。
1.3 实验方法 分离出的心肌细胞在室温下稳定30 min后，分别置于硅化试管中，调节细胞浓度为每2 ml含6×105 。将实验分为9组，每组两个平行管：(1)非缺氧组：心肌细胞悬液中通以95%O2与5%CO2的混合气体，于震荡孵化器37 ℃孵化40 min ；(2)单纯缺氧组：心肌细胞悬液中通以95%N2与5%CO2的混合气体，孵化20 min ；(3)缺氧-复氧组：缺氧孵化20 min后，复氧(通以95%O2与5%CO2的混合气体)孵化20 min ；(4)～(9)川芎嗪组：缺氧-复氧孵化条件同(3)组，心肌细胞悬液中分别含川芎嗪1、2、4、8、16和32 μmol.L-1 。观察指标 (1)台盼兰排斥试验计算杆形心肌细胞百分比；(2)心肌细胞内K+/Na+浓度比及Ca2+浓度由原子吸收分光光度计测定含量。
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1.4 统计学处理 计量资料采用
±s表示，采用t检验处理。
2 结果
7次实验，分离的大鼠心肌细胞在含钙1.25 mmol.L-1的K-H液中，大于80 %的细胞是静止的。非缺氧组细胞孵化40 min，心肌细胞的生存率，心肌细胞内K+/Na+浓度比及Ca2+浓度无明显变化。单纯缺氧20 min，心肌细胞的生存率、心肌细胞内K+/Na+浓度比降低，Ca2+浓度增加；复氧20 min对心肌细胞造成更严重的损伤，心肌细胞的生存率、K+/Na+浓度比下降更显著，Ca2+较复氧前浓度进一步增加；川芎嗪1、2 μmol.L-1对缺氧-复氧造成的损伤无明显作用(P>0.05)，4、8、16和32 μmol.L-1能明显抑制心肌细胞缺氧-复氧过程中上述指标的变化，且随着剂量的增加，抑制作用增强，提示其对心肌细胞具有直接保护作用(见表1)。
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表1 川芎嗪对缺氧-复氧心肌细胞生存率、细胞内K+/Na+及Ca2+浓度的影响(±s，n=7) 组别
生存率%
K+Na+
Ca2+/nmol.mgPro-1
非缺氧组
74.1±0.9
5.5±0.8
17.8±0.3
, 百拇医药
缺氧组
51.1±1.2**
1.5±0.2**
20.1±0.3**
复氧组
缺氧-复氧组
35.6±1.6##
0.8±0.1##
22.8±0.5##
川芎嗪/1μmol.L-1
, 百拇医药
35.9±1.7
0.9±0.1
22.3±0.5
川芎嗪/2μmol.L-1
37.9±1.8
1.1±0.2
21.4±0.7
川芎嗪/3μmol.L-1
42.1±1.7△△
1.7±0.4△△
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19.9±0.5△△
川芎嗪/4μmol.L-1
44.7±1.9△△
2.1±0.5△△
19.0±0.4△△
川芎嗪/5μmol.L-1
46.7±2.0△△
2.4±0.6△△
17.9±0.3△△
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川芎嗪/6μmol.L-1
47.8±1.9△△
2.7±0.7△△
16.7±0.4△△
与非缺氧组相比**P<0.01;与缺氧组相比##P<0.01;与缺氧-复氧组相比△△P<0.01
3 讨论
心肌细胞在急性缺血的状态下会影响心肌细胞的能量代谢，遭到缺血一定时间后恢复心肌细胞的血供，细胞损伤由于氧自由基及细胞内钙离子过分聚集等因素反而进行性加重，出现缺血心肌细胞的再灌注损伤。心肌细胞的缺氧-复氧损伤与心肌细胞的缺血-再灌注损伤具有相似的病理生理机制.。本实验大鼠心肌细胞缺氧20 min后，生存率和细胞内K+/Na+降低、Ca2+浓度增加，这可能与缺氧造成细胞膜的通透性增加和细胞能量缺乏，细胞内酸中毒，能量依赖性Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性明显降低，细胞膜内外离子转运功能减退，细胞外K+不能转运入细胞内，H+-Na+交换活跃，Na+过多地滞留细胞内，且通过Na+-Ca2+交换，增加细胞内的Ca2+积聚等有密切关系[7]。由于缺血所致线粒体功能紊乱，细胞能量生成不足，是缺血心肌细胞不可逆损伤的最主要因素[8]。缺氧-复氧后细胞出现进行性挛缩，杆形细胞生存率和细胞内K+/Na+较缺血期进一步降低，Ca2+浓度较缺氧期显著增加，这表明缺氧-复氧后造成的损伤较缺氧期进一步加重，这些结果支持缺血细胞的能量供应和抑制细胞内Ca2+的积聚，对于防止心肌细胞的缺氧-复氧损伤具有重要意义。另外，因缺血造成的儿茶酚胺类物质浓度升高可使心肌细胞膜的通透性发生改变，钾离子漏出细胞，钠离子大量进入细胞内，心肌细胞膜容许钙离子通过的慢钙通道开放数量增多，使细胞内的钙离子浓度增高，导致细胞内钙离子超负荷，将因离子转运泵的功能降低，离子转运所依赖的ATP酶过度兴奋而导致心肌细胞坏死[9]。应用川芎嗪在细胞水平上直接观察其对缺氧-复氧损伤心肌细胞的保护作用，用其灌流心肌细胞后，缺氧-复氧造成的损伤明显减轻，随着川芎嗪剂量的增加，心肌细胞的生存率亦增加，细胞内K+/Na+值逐渐升高，Ca2+进一步下降，它的机制可能与改善心肌细胞的能量代谢，抑制细胞内Ca2+的积聚有关，其具体机制有待于进一步研究。本实验结果提示川芎嗪对冠状动脉急性阻塞后再通的心肌具有保护作用，能减轻再灌注对心肌的损伤，提高心肌细胞的存活率。
, 百拇医药
湖北省“九五”攻关项目，№ 962P1101
陈江斌,男,32岁，硕士，主治医师，主要从事心血管疾病的基础与临床研究。
江洪，男,41岁，博士，教授，硕士研究生导师。
参考文献
1，肖静.川芎嗪药理研究的新进展.华西医学杂志，1993;8(3):170
2，孔旭黎，汤树本.川芎嗪对豚鼠心室乳头肌电生理和机械特性的影响.中国应用生理学杂志,1993:9(2):125
3，陈江斌，黄从新，唐其柱，等.川芎嗪对单个心室肌细胞 电生理的影响.湖北医科大学学报，1999; 20(2):111
4，王军，章鲁，齐建华，等.不同年龄SHR心肌细胞内游离钙浓度和心肌组织NE含量的变化.中国高血压杂志，1995; 3:104
, 百拇医药
5，Farmer BB，Gierman LD.Isolation of calcium- tol erant myocytes from adult rat-hearts.Life Sci，1983;33:1
6，Braunwald E，Stone FM，Binditt DG，et al.Myocardial reperfusion:A double edged sward.J Clin Invest，1985; 76:1713
7，Editorial Comment.The calcium paradox:a role for [Na]i.A cellular or tissue basis; a property unique to the Langendroff persued heart? A bundle of contrad-ications! J Mol Cell Cardiol，1991;23:773
8，Cheung JY，Cabrol C，Fabiato A，et al.Mitochon-drial function and intracellular calcium in anoxic cardiac myocytes.Am J Physiol，1986;250:C18
9，Fleckenstern A，Husle JE.History of calcium antagonists.Circ Res，1983;52(2):1
收稿日期：1999-11-25
修回日期：1999-12-29, 百拇医药
单位：湖北医科大学附属第一医院心血管病研究室，武汉 430060
关键词：川芎嗪；心肌细胞；缺氧-复氧损伤
中国临床药理学与治疗学000105
目的 观察缺氧-复氧对大鼠心室肌细胞的损伤及川芎嗪的保护作用。方法 在缺氧-复氧条件下，测量对照组和不同浓度川芎嗪组对杆形心肌细胞百分比、心肌细胞内K+/Na+浓度比及Ca2+浓度的影响。结果 缺氧-复氧对大鼠心室肌细胞有损伤作用，浓度为4 μmol.L-1的川芎嗪对缺氧-复氧损伤细胞有保护作用，它能抑制损伤细胞挛缩，提高损伤细胞生存率，抑制心肌细胞内K+/Na+浓度比的降低、增加细胞内Ca2+浓度，且剂量越大，保护作用越好，即川芎嗪对缺氧-复氧损伤细胞的保护呈剂量依赖性。结论 川芎嗪对缺氧-复氧损伤的大鼠心肌细胞具有保护作用，它能显著地对抗缺氧-复氧对心室肌细胞的损伤作用。
, 百拇医药
中图分类号 R285.5
Anoxia-reoxygenation damage to rat ventricular myocytes and protective effects of tetramethylpyrazine
CHEN Jiang-Bin JIANG Hong LI Geng-Shan HUANG Cong-Xin XU Jia-Li TANG Qi-Zhu
(Department of Cardiology，First Affiliated Hospital，Hubei Medical University，Wuhan 430060)
SUN Xiao-Mei
(Department of Epidemiology，First Affiliated Hospital，Hubei Medical University，Wuhan 430060)
, 百拇医药
Aim To observe anoxia-reoxygenation damage to ventricular myocytes and the protective effects of tetramethylpyrazine on the damage in rats.Methods The myocytes viability，intracellular K+/Na+，intracellular free calcium concentration were detected in different tetramethylpyrazine concentration groups and control group in the anoxia-reoxygenation damage condition.Results Anoxia-reoxygenation had done harm to the rat ventricular myocytes.Tetramethylpyrazine inhibited the myocyte contracture，increased the cell viability，inhibited the fall of intracellular K+/Na+，and increased intracellular free calcium concentration in the dose of 4 μmol.L-1 or more.And the more the dose is,the better the salutary effects are.Conclusions Tetramethylpyrazine has protective effect during anoxia-reoxygenation on the ventricular myocytes of rats.
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Key words tetramethylpyrazine; myocyte;anoxia-reoxygenation
川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP) 是中药川芎的主要生物碱，具有抑制血小板聚集和扩张冠状动脉，对抗心肌缺血再灌注的损伤，抑制心肌细胞膜钙离子内流等作用[1～3]。本研究从大鼠分离的、耐钙的心肌细胞模型上观察川芎嗪对缺氧-复氧损伤的保护作用，旨在为临床应用提供实验依据。
1 材料与方法
1.1 大鼠耐钙心肌细胞的分离 根据Luc Ver Donck和Farmer的方法并作改良[4,5]。Wister大鼠(医动字第19-008号，湖北医科大学实验动物中心提供)，雌雄兼备，体重200～250 g，禁食16 h，术前30 min腹腔注射肝素5 000 U，猛击头部致昏，迅速开胸取出心脏悬挂于Langendorff灌流装置上，灌流液流速8 ml.min-1。先用含Ca2+ 1.25 mmol.L-1的Krebs-Henseleit(K-H)液灌流15 min，然后换上含Ca2+ 20 μmol.L-1的K-H液灌流5 min，加入0.02%的I 型胶原酶(Sigma Co.)循环灌流5 min，将含酶灌流液中的Ca2+提高至浓度为50 μmol.L-1，再灌流5 min。此时，可见心脏比原来膨胀20 %～30 % ，呈樱桃色。从灌流架上取下心脏，剪取心室肌置于硅化的小三角小三角瓶内，在含50 μmol.L-1 Ca2+的低钙K-H液中冲洗2次，用眼科手术剪剪碎心肌组织，置于震荡孵化器上，在含2%牛血清白蛋白(Sigma Co.)的低钙K-H液中孵化5 min，持续通以95%O2和5% CO2的混合气体，过滤后剩余的心肌组织继续在含2%牛血清白蛋白的低钙K-H液中孵化5 min，共3次。收集滤液，初次弃去不用。收集的滤液在室温下加入低钙K-H液离心洗3 次，分离的心肌细胞置于低钙K-H液中，缓慢复钙至Ca2+为1.25 mmol.L-1，室温下贮存。
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1.2 溶液与药品K-H液(mmol.L-1) NaCl 118，KCl 4.74，CaCl2 1.25，NaH2PO4 0.93，hepes 5，Glucose 5，MgSO4 1.2，用NaOH调至pH为7.3；低钙K-H液除CaCl2浓度改变外，其余成分与K-H液相同，未注明钙离子浓度的低钙K-H液含Ca2+ 50 μmol.L-1 。溶液成份除hepes为Sigma Co.产品外，均为国产分析纯。川芎嗪注射液为常州制药厂产品。
1.3 实验方法 分离出的心肌细胞在室温下稳定30 min后，分别置于硅化试管中，调节细胞浓度为每2 ml含6×105 。将实验分为9组，每组两个平行管：(1)非缺氧组：心肌细胞悬液中通以95%O2与5%CO2的混合气体，于震荡孵化器37 ℃孵化40 min ；(2)单纯缺氧组：心肌细胞悬液中通以95%N2与5%CO2的混合气体，孵化20 min ；(3)缺氧-复氧组：缺氧孵化20 min后，复氧(通以95%O2与5%CO2的混合气体)孵化20 min ；(4)～(9)川芎嗪组：缺氧-复氧孵化条件同(3)组，心肌细胞悬液中分别含川芎嗪1、2、4、8、16和32 μmol.L-1 。观察指标 (1)台盼兰排斥试验计算杆形心肌细胞百分比；(2)心肌细胞内K+/Na+浓度比及Ca2+浓度由原子吸收分光光度计测定含量。
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1.4 统计学处理 计量资料采用
±s表示，采用t检验处理。2 结果
7次实验，分离的大鼠心肌细胞在含钙1.25 mmol.L-1的K-H液中，大于80 %的细胞是静止的。非缺氧组细胞孵化40 min，心肌细胞的生存率，心肌细胞内K+/Na+浓度比及Ca2+浓度无明显变化。单纯缺氧20 min，心肌细胞的生存率、心肌细胞内K+/Na+浓度比降低，Ca2+浓度增加；复氧20 min对心肌细胞造成更严重的损伤，心肌细胞的生存率、K+/Na+浓度比下降更显著，Ca2+较复氧前浓度进一步增加；川芎嗪1、2 μmol.L-1对缺氧-复氧造成的损伤无明显作用(P>0.05)，4、8、16和32 μmol.L-1能明显抑制心肌细胞缺氧-复氧过程中上述指标的变化，且随着剂量的增加，抑制作用增强，提示其对心肌细胞具有直接保护作用(见表1)。
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表1 川芎嗪对缺氧-复氧心肌细胞生存率、细胞内K+/Na+及Ca2+浓度的影响(
±s，n=7) 组别生存率%
K+Na+
Ca2+/nmol.mgPro-1
非缺氧组
74.1±0.9
5.5±0.8
17.8±0.3
, 百拇医药
缺氧组
51.1±1.2**
1.5±0.2**
20.1±0.3**
复氧组
缺氧-复氧组
35.6±1.6##
0.8±0.1##
22.8±0.5##
川芎嗪/1μmol.L-1
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35.9±1.7
0.9±0.1
22.3±0.5
川芎嗪/2μmol.L-1
37.9±1.8
1.1±0.2
21.4±0.7
川芎嗪/3μmol.L-1
42.1±1.7△△
1.7±0.4△△
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19.9±0.5△△
川芎嗪/4μmol.L-1
44.7±1.9△△
2.1±0.5△△
19.0±0.4△△
川芎嗪/5μmol.L-1
46.7±2.0△△
2.4±0.6△△
17.9±0.3△△
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川芎嗪/6μmol.L-1
47.8±1.9△△
2.7±0.7△△
16.7±0.4△△
与非缺氧组相比**P<0.01;与缺氧组相比##P<0.01;与缺氧-复氧组相比△△P<0.01
3 讨论
心肌细胞在急性缺血的状态下会影响心肌细胞的能量代谢，遭到缺血一定时间后恢复心肌细胞的血供，细胞损伤由于氧自由基及细胞内钙离子过分聚集等因素反而进行性加重，出现缺血心肌细胞的再灌注损伤。心肌细胞的缺氧-复氧损伤与心肌细胞的缺血-再灌注损伤具有相似的病理生理机制.。本实验大鼠心肌细胞缺氧20 min后，生存率和细胞内K+/Na+降低、Ca2+浓度增加，这可能与缺氧造成细胞膜的通透性增加和细胞能量缺乏，细胞内酸中毒，能量依赖性Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性明显降低，细胞膜内外离子转运功能减退，细胞外K+不能转运入细胞内，H+-Na+交换活跃，Na+过多地滞留细胞内，且通过Na+-Ca2+交换，增加细胞内的Ca2+积聚等有密切关系[7]。由于缺血所致线粒体功能紊乱，细胞能量生成不足，是缺血心肌细胞不可逆损伤的最主要因素[8]。缺氧-复氧后细胞出现进行性挛缩，杆形细胞生存率和细胞内K+/Na+较缺血期进一步降低，Ca2+浓度较缺氧期显著增加，这表明缺氧-复氧后造成的损伤较缺氧期进一步加重，这些结果支持缺血细胞的能量供应和抑制细胞内Ca2+的积聚，对于防止心肌细胞的缺氧-复氧损伤具有重要意义。另外，因缺血造成的儿茶酚胺类物质浓度升高可使心肌细胞膜的通透性发生改变，钾离子漏出细胞，钠离子大量进入细胞内，心肌细胞膜容许钙离子通过的慢钙通道开放数量增多，使细胞内的钙离子浓度增高，导致细胞内钙离子超负荷，将因离子转运泵的功能降低，离子转运所依赖的ATP酶过度兴奋而导致心肌细胞坏死[9]。应用川芎嗪在细胞水平上直接观察其对缺氧-复氧损伤心肌细胞的保护作用，用其灌流心肌细胞后，缺氧-复氧造成的损伤明显减轻，随着川芎嗪剂量的增加，心肌细胞的生存率亦增加，细胞内K+/Na+值逐渐升高，Ca2+进一步下降，它的机制可能与改善心肌细胞的能量代谢，抑制细胞内Ca2+的积聚有关，其具体机制有待于进一步研究。本实验结果提示川芎嗪对冠状动脉急性阻塞后再通的心肌具有保护作用，能减轻再灌注对心肌的损伤，提高心肌细胞的存活率。
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湖北省“九五”攻关项目，№ 962P1101
陈江斌,男,32岁，硕士，主治医师，主要从事心血管疾病的基础与临床研究。
江洪，男,41岁，博士，教授，硕士研究生导师。
参考文献
1，肖静.川芎嗪药理研究的新进展.华西医学杂志，1993;8(3):170
2，孔旭黎，汤树本.川芎嗪对豚鼠心室乳头肌电生理和机械特性的影响.中国应用生理学杂志,1993:9(2):125
3，陈江斌，黄从新，唐其柱，等.川芎嗪对单个心室肌细胞 电生理的影响.湖北医科大学学报，1999; 20(2):111
4，王军，章鲁，齐建华，等.不同年龄SHR心肌细胞内游离钙浓度和心肌组织NE含量的变化.中国高血压杂志，1995; 3:104
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5，Farmer BB，Gierman LD.Isolation of calcium- tol erant myocytes from adult rat-hearts.Life Sci，1983;33:1
6，Braunwald E，Stone FM，Binditt DG，et al.Myocardial reperfusion:A double edged sward.J Clin Invest，1985; 76:1713
7，Editorial Comment.The calcium paradox:a role for [Na]i.A cellular or tissue basis; a property unique to the Langendroff persued heart? A bundle of contrad-ications! J Mol Cell Cardiol，1991;23:773
8，Cheung JY，Cabrol C，Fabiato A，et al.Mitochon-drial function and intracellular calcium in anoxic cardiac myocytes.Am J Physiol，1986;250:C18
9，Fleckenstern A，Husle JE.History of calcium antagonists.Circ Res，1983;52(2):1
收稿日期：1999-11-25
修回日期：1999-12-29, 百拇医药