盐酸西替利嗪的合成
作者：李荣东 朱志宏 段立新
单位：李荣东(湖南省医药工业研究所，长沙 410014)；朱志宏(湖南省医药工业研究所，长沙 410014)；段立新(湖南省医药工业研究所，长沙 410014)
关键词：盐酸西替利嗪；抗变态反应；合成
摘 要摘 要：以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经付克反应、还原、氯化，再分别与哌嗪、氯乙醇、氯乙酸钠缩合，成盐制得盐酸西替利嗪，总收率为28.2%.
Synthesis of Cetirizine Hydrochloride
Li Rongdong Zhu Zhihong Duan Lixin
(Hunan Institute of Pharmaceutical Industry,Changsha 410014)
, http://www.100md.com
Abstract：Cetirizine hydrochloride was synthesized from chlorobenzene and benzoyl chloride by the Friedel-Crafts reaction，reduction,and chlorination followed by condensation with piperizine,2-chloroethanol and sodium chloroacetate in turn in 28.2%overall yield based on chlorobenzene.
Key words；cetirizine hydrochloride;anti-allergy;synthesis▲
盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)为第二代H1受体拮抗剂，为长效的选择性口服强效抗变态反应药.临床上广泛用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，并可以用于儿童.该品由比利时UCB公司研制，于1987年首次在比利时上市，1996年获FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售，湖南医药工业研究所于1995年开始研制本品，现已获得新药证书.
, 百拇医药
1 合成路线设计
盐酸西替利嗪为一外消旋产物，其合成路线主要有3条〔1～3〕，全部是以1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪(6)为起始原料.文献〔1〕以(6)与氯乙醇反应再与氯乙酸钠缩合.文献〔2〕以(6)与(2-氯乙氧基)乙酸甲酯反应，再水解.文献〔3〕以(6)与(2-氯乙氧基)乙腈反应再水解.文献〔2〕报道的路线两步反应收率太低，仅为10.6%.文献〔3〕路线由于中间体(2-氯乙氧基)乙腈的制备要用氰化亚铜，反应后过量的氰化亚铜难以处理，产品不好分馏，且纯度很低，因此选择了文献〔1〕的路线，并且对其进行了很大的改进.(6)与氯乙醇反应的产物(7)无需蒸馏，直接与氯乙酸钠反应，该反应过程中，文献采用分批加叔丁醇钾和氯乙酸钠的方法，操作过程由于叔丁醇钾有强吸湿性和强腐蚀性，且制备困难，操作极不方便.实验中改用一次性制备叔丁醇钾溶液的方法,生成的西替利嗪直接用盐酸成盐，用丁酮重结晶，三步反应的收率为49.8%(文献〔1〕收率：44.2%).1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪(6)的制备，采用自行设计的路线，以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经付克反应、还原、氯化再与无水哌嗪缩合制得目标化合物，并且对(5)与哌嗪缩合的工艺进行了很大改进，收率从文献〔4〕的47%上升到75.5%.目标化合物的合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The synthetic route for cetirizine hydrochloride
该工艺原料全部国产化，操作简便，收率较文献有较大提高，质量可控制，适合工业化生产的要求.
2 实验部分
熔点采用毛细管法测定，温度未较正.元素分析仪为美国PE 2400型元素分析仪，红外光谱仪为Nicolet 510 P型.
2.1 4-氯双苯酮(3)的制备
向反应瓶中加入56.3 g(0.5 mol)氯苯(2)和73.4 g(0.55 mol)无水三氯化铝，升温至100℃，于100～110℃滴加70.3 g(0.5 mol)苯甲酰氯，滴完后继续反应6 h，然后缓缓倒入500 mL冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，干燥得类白色固体(3)102.5 g，收率：94.7%，mp 74～76℃(文献〔5〕mp 75～76 ℃).
, 百拇医药
2.2 4-氯双苯甲醇(4)的制备
向反应瓶中加入60 g(1.5 mol)氢氧化钠，97.4 g(0.45 mol)4-氯双苯酮(3)，300 mL 50%乙醇水溶液，加热至60℃，加入锌粉27 g(0.45 mol)于60～70℃反应1.5 h，再加27 g(0.45 mol)锌粉继续反应4 h，加热蒸除乙醇，冷却，加甲苯600 mL，抽滤，滤液分出甲苯层，母液用甲苯(200 mL×2)提取，无水硫酸钠干燥甲苯液，蒸干甲苯，得棕色固体(4)89.5 g,收率：91.0%.mp 59～61℃(文献〔6〕mp 60～61℃).
2.3 4-氯双苯氯甲烷(5)的制备
将87.4 g(0.4 mol)4-氯双苯甲醇(4)，150 mL甲苯加入反应瓶中，滴加30 mL三氯氧磷，回流2 h，冷却，倒入冰水中，分出甲苯层，用饱和碳酸氢钠洗两次，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干甲苯得棕色油状液体(5)82.5 g,收率：87.0%(直接用于下一步反应).
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2.4 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪(6)的制备
向反应瓶中加入86 g(1.0 mol)无水哌嗪，300 mL甲苯，加热至60℃，滴加82.5 g(0.348 mol)4-氯双苯氯甲烷(5)，滴加完后，回流8 h，冷却，分出甲苯层，用50 mL浓盐酸稀释液洗甲苯二次，盐酸液用5 mol/L氢氧化钠中和至pH 10～11，再用甲苯(150 mL×2)提取，无水硫酸钠干燥，先蒸掉甲苯和少量哌嗪，然后减压蒸馏，收集240～245℃/2.0 kPa馏分(6)75.3 g，收率：75.5%(文献〔4〕190～192℃/240 Pa).
2.5 2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙醇(7)的制备
化合物(6)71.6 g(0.25 mol)，甲苯150 mL，三乙胺60 mL，氯乙醇24.2 g(0.30 mol)加热回流反应6 h，再加入氯乙醇12.1 g(0.15 mol)继续回流16 h，冷却，过滤，滤液用大量热水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干甲苯，得棕色油状物(7)72.8 g，收率：88.1%(直接用于下步反应).
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2.6 2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸-盐酸盐(1)的合成
向反应瓶中加入500 mL叔丁醇，氮气保护下分批加金属钾17.55 g(0.45 mol)，待金属钾完全反应后加入化合物(7)72.8 g(0.22 mol)，于70～80 ℃搅拌1 h，然后加氯乙酸钠25.6 g(0.22 mol)，回流反应2 h，再加氯乙酸钠12.8 g(0.11 mol)，回流反应1.5 h，再加氯乙酸钠6.4 g(0.055 mol)，继续回流反应8 h，蒸干叔丁醇，母液加水(200 mL)稀释，加浓盐酸调pH 8，用乙酸乙酯(100 mL×2)提取，再用浓盐酸调pH 5，二氯甲烷(150 mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷，残余物加浓盐酸30 mL和100 mL水组成的盐酸液，减压蒸除盐酸，蒸干后加丁酮300 mL回流1 h，析出白色固体，过滤，烘干，得白色固体(1)51.5 g，收率：56.5%.元素分析C21H25ClN2O3。2HCl，计算值(%)：C 54.62，H 5.89，N 6.07；实测值(%)：C 54.34，H 5.92，N 5.99.
：3044(C—H)，2949(C—H)，2380(N—H)，1741(C
O)，1496(CC)，1435(CN)，1138(COC).■
, http://www.100md.com
参考文献：
[1]Cossement E,Gobert J,Bodson G.Process for the preparation of cetirizine and its dihydrochloride via etherification with haloacetates.Brit UK Pat Appl.GB 2225320.1990-05-30(CA 1990，113：191395s)
[2]Cossement E, Motte G， Bodson G, et al. Process for
preparation of cetirizine,its dihydrochloride and optical isomers via hydrolysis and corresponding nitriles.Brit UK Pat Appl.GB 2225321.1990-08-30(CA 1990，113：191396t)
, 百拇医药
[3]Baltes E,De Lannoy J,Rodriguez L.2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]acetic acids and their amides and pharmaceutical compositions.Eur Pat Appl.EP 58146.1982-08-18(CA 1983，98：34599r)
[4]Yung DK,Gilroy ML,Mahony DE.Synthesis and quantitative structure-activity relationships of antibacterial 1-(substituted benzhydryl-4-(5-nitro-2-furfurylideneamino)piperazines.J Pharm Sci,1978，67(7)：900～905
[5]Staab HA,Jost E.Synthesis of ketones from inidazolides with Grignard reagents.Ann,1962，655：90～94(CA 1962，57:15091i)
[6]Roben HB, Boren EL. Catalysis with(-)- aluminum 2-
methybutoxide.J Am Chem Soc,1949，71(2)：1399～1401
收稿日期：1999-08-03, http://www.100md.com
单位：李荣东(湖南省医药工业研究所，长沙 410014)；朱志宏(湖南省医药工业研究所，长沙 410014)；段立新(湖南省医药工业研究所，长沙 410014)
关键词：盐酸西替利嗪；抗变态反应；合成
摘 要摘 要：以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经付克反应、还原、氯化，再分别与哌嗪、氯乙醇、氯乙酸钠缩合，成盐制得盐酸西替利嗪，总收率为28.2%.
Synthesis of Cetirizine Hydrochloride
Li Rongdong Zhu Zhihong Duan Lixin
(Hunan Institute of Pharmaceutical Industry,Changsha 410014)
, http://www.100md.com
Abstract：Cetirizine hydrochloride was synthesized from chlorobenzene and benzoyl chloride by the Friedel-Crafts reaction，reduction,and chlorination followed by condensation with piperizine,2-chloroethanol and sodium chloroacetate in turn in 28.2%overall yield based on chlorobenzene.
Key words；cetirizine hydrochloride;anti-allergy;synthesis▲
盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)为第二代H1受体拮抗剂，为长效的选择性口服强效抗变态反应药.临床上广泛用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，并可以用于儿童.该品由比利时UCB公司研制，于1987年首次在比利时上市，1996年获FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售，湖南医药工业研究所于1995年开始研制本品，现已获得新药证书.
, 百拇医药
1 合成路线设计
盐酸西替利嗪为一外消旋产物，其合成路线主要有3条〔1～3〕，全部是以1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪(6)为起始原料.文献〔1〕以(6)与氯乙醇反应再与氯乙酸钠缩合.文献〔2〕以(6)与(2-氯乙氧基)乙酸甲酯反应，再水解.文献〔3〕以(6)与(2-氯乙氧基)乙腈反应再水解.文献〔2〕报道的路线两步反应收率太低，仅为10.6%.文献〔3〕路线由于中间体(2-氯乙氧基)乙腈的制备要用氰化亚铜，反应后过量的氰化亚铜难以处理，产品不好分馏，且纯度很低，因此选择了文献〔1〕的路线，并且对其进行了很大的改进.(6)与氯乙醇反应的产物(7)无需蒸馏，直接与氯乙酸钠反应，该反应过程中，文献采用分批加叔丁醇钾和氯乙酸钠的方法，操作过程由于叔丁醇钾有强吸湿性和强腐蚀性，且制备困难，操作极不方便.实验中改用一次性制备叔丁醇钾溶液的方法,生成的西替利嗪直接用盐酸成盐，用丁酮重结晶，三步反应的收率为49.8%(文献〔1〕收率：44.2%).1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪(6)的制备，采用自行设计的路线，以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经付克反应、还原、氯化再与无水哌嗪缩合制得目标化合物，并且对(5)与哌嗪缩合的工艺进行了很大改进，收率从文献〔4〕的47%上升到75.5%.目标化合物的合成路线见图1.
, http://www.100md.com
Fig.1 The synthetic route for cetirizine hydrochloride
该工艺原料全部国产化，操作简便，收率较文献有较大提高，质量可控制，适合工业化生产的要求.
2 实验部分
熔点采用毛细管法测定，温度未较正.元素分析仪为美国PE 2400型元素分析仪，红外光谱仪为Nicolet 510 P型.
2.1 4-氯双苯酮(3)的制备
向反应瓶中加入56.3 g(0.5 mol)氯苯(2)和73.4 g(0.55 mol)无水三氯化铝，升温至100℃，于100～110℃滴加70.3 g(0.5 mol)苯甲酰氯，滴完后继续反应6 h，然后缓缓倒入500 mL冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，干燥得类白色固体(3)102.5 g，收率：94.7%，mp 74～76℃(文献〔5〕mp 75～76 ℃).
, 百拇医药
2.2 4-氯双苯甲醇(4)的制备
向反应瓶中加入60 g(1.5 mol)氢氧化钠，97.4 g(0.45 mol)4-氯双苯酮(3)，300 mL 50%乙醇水溶液，加热至60℃，加入锌粉27 g(0.45 mol)于60～70℃反应1.5 h，再加27 g(0.45 mol)锌粉继续反应4 h，加热蒸除乙醇，冷却，加甲苯600 mL，抽滤，滤液分出甲苯层，母液用甲苯(200 mL×2)提取，无水硫酸钠干燥甲苯液，蒸干甲苯，得棕色固体(4)89.5 g,收率：91.0%.mp 59～61℃(文献〔6〕mp 60～61℃).
2.3 4-氯双苯氯甲烷(5)的制备
将87.4 g(0.4 mol)4-氯双苯甲醇(4)，150 mL甲苯加入反应瓶中，滴加30 mL三氯氧磷，回流2 h，冷却，倒入冰水中，分出甲苯层，用饱和碳酸氢钠洗两次，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干甲苯得棕色油状液体(5)82.5 g,收率：87.0%(直接用于下一步反应).
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2.4 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪(6)的制备
向反应瓶中加入86 g(1.0 mol)无水哌嗪，300 mL甲苯，加热至60℃，滴加82.5 g(0.348 mol)4-氯双苯氯甲烷(5)，滴加完后，回流8 h，冷却，分出甲苯层，用50 mL浓盐酸稀释液洗甲苯二次，盐酸液用5 mol/L氢氧化钠中和至pH 10～11，再用甲苯(150 mL×2)提取，无水硫酸钠干燥，先蒸掉甲苯和少量哌嗪，然后减压蒸馏，收集240～245℃/2.0 kPa馏分(6)75.3 g，收率：75.5%(文献〔4〕190～192℃/240 Pa).
2.5 2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙醇(7)的制备
化合物(6)71.6 g(0.25 mol)，甲苯150 mL，三乙胺60 mL，氯乙醇24.2 g(0.30 mol)加热回流反应6 h，再加入氯乙醇12.1 g(0.15 mol)继续回流16 h，冷却，过滤，滤液用大量热水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干甲苯，得棕色油状物(7)72.8 g，收率：88.1%(直接用于下步反应).
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2.6 2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸-盐酸盐(1)的合成
向反应瓶中加入500 mL叔丁醇，氮气保护下分批加金属钾17.55 g(0.45 mol)，待金属钾完全反应后加入化合物(7)72.8 g(0.22 mol)，于70～80 ℃搅拌1 h，然后加氯乙酸钠25.6 g(0.22 mol)，回流反应2 h，再加氯乙酸钠12.8 g(0.11 mol)，回流反应1.5 h，再加氯乙酸钠6.4 g(0.055 mol)，继续回流反应8 h，蒸干叔丁醇，母液加水(200 mL)稀释，加浓盐酸调pH 8，用乙酸乙酯(100 mL×2)提取，再用浓盐酸调pH 5，二氯甲烷(150 mL×3)提取，无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷，残余物加浓盐酸30 mL和100 mL水组成的盐酸液，减压蒸除盐酸，蒸干后加丁酮300 mL回流1 h，析出白色固体，过滤，烘干，得白色固体(1)51.5 g，收率：56.5%.元素分析C21H25ClN2O3。2HCl，计算值(%)：C 54.62，H 5.89，N 6.07；实测值(%)：C 54.34，H 5.92，N 5.99.
：3044(C—H)，2949(C—H)，2380(N—H)，1741(CO)，1496(CC)，1435(CN)，1138(COC).■, http://www.100md.com
参考文献：
[1]Cossement E,Gobert J,Bodson G.Process for the preparation of cetirizine and its dihydrochloride via etherification with haloacetates.Brit UK Pat Appl.GB 2225320.1990-05-30(CA 1990，113：191395s)
[2]Cossement E, Motte G， Bodson G, et al. Process for
preparation of cetirizine,its dihydrochloride and optical isomers via hydrolysis and corresponding nitriles.Brit UK Pat Appl.GB 2225321.1990-08-30(CA 1990，113：191396t)
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[3]Baltes E,De Lannoy J,Rodriguez L.2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]acetic acids and their amides and pharmaceutical compositions.Eur Pat Appl.EP 58146.1982-08-18(CA 1983，98：34599r)
[4]Yung DK,Gilroy ML,Mahony DE.Synthesis and quantitative structure-activity relationships of antibacterial 1-(substituted benzhydryl-4-(5-nitro-2-furfurylideneamino)piperazines.J Pharm Sci,1978，67(7)：900～905
[5]Staab HA,Jost E.Synthesis of ketones from inidazolides with Grignard reagents.Ann,1962，655：90～94(CA 1962，57:15091i)
[6]Roben HB, Boren EL. Catalysis with(-)- aluminum 2-
methybutoxide.J Am Chem Soc,1949，71(2)：1399～1401
收稿日期：1999-08-03, http://www.100md.com