头孢吡肟与其它广谱β-内酰胺类抗生素体外抗菌活性比较
作者：赵旺胜 朱蔚 童明庆
单位：南京医科大学第一附属医院， 南京210029
关键词：头孢吡肟；抗菌活性；最低抑菌浓度(MIC)；Etest
中国抗生素杂志000111 摘 要 测定头孢吡肟对100株临床分离菌的最低抑菌浓度(MIC)，并与头孢他啶、头孢曲松、亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦等广谱β-内酰胺类抗生素体外抗菌活性进行比较。结果：头孢吡肟对革兰氏阴性杆菌有良好抗菌活性；对铜绿假单胞菌亦有较强的抗菌活性，其MIC50为3mg/L，和头孢他啶相当；苯唑青霉素敏感的葡萄球菌对头孢吡肟也较敏感，MIC90≤4mg/L。表明头孢吡肟较第三代头孢菌素抗菌谱更广，抗菌活性更强。
Comparison of in vitro antimicrobial activity of cefepime with other broadspectrum beta-lactams
, http://www.100md.com
Zhao Wangsheng， Zhu Wei and Tong Mingqing
(The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029)
ABSTRACT The minimal inhibitory concentrations (MICs) of cefepime against 100 clinical isolates were determind by E-test and the antimicrobial activity of cefepime was compared with those of ceftazidime, ceftriaxone, imipenem, and CPZ/SB etc. Results indicate that the antimicrobial activities of cefepime against Pseudomonas aeruginosa (MIC50=3 mg/L. Comparable as ceftazidime). Staphylococci which are susceptible to oxacillin are also susceptible to cefepime (MIC90≤4mg/L). It is suggested that the antimicrobial spectrum of cefepime are more extend than the third generation cephalosporin and the antimicrobial activities are also higher.
, 百拇医药
KEY WORDS Cefepime； Antimicrobial activity； Minimal inhibitory concentrations； E-test
头孢吡肟(cefepime)是由Bristol-Myers Squibb公司开发的一种新型第四代头孢菌素，化学名称为：7-[2-α-(氨基噻唑基-4)-α-Z-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-(1-甲基吡咯烷基)-甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐[1]。目前，该药在国内尚未应用于临床。本文就头孢吡肟对临床上常见100株革兰阳性和阴性菌的体外抗菌活性进行研究，并与其它广谱β-内酰胺类抗生素抗菌活性进行了比较，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 菌种来源
100株细菌均分离自本院门诊、病房各种临床标本，共10种，其中革兰氏阳性菌20株，革兰氏阴性菌80株。分离菌鉴定均参照文献[2]，同时通过API微生物鉴定系统验证。
, http://www.100md.com
1.2 材料
7种抗菌药物的试纸条(Etest)，即头孢吡肟(Cefepime，CPM)、头孢他啶(Ceftazidime，CAZ)、头孢曲松(Cefriaxone，CRO)、亚胺培南(Imipenem，IPM)、头孢哌酮/舒巴坦(CPZ/SB)、哌拉西林(Piper-acillin，PIPC)和苯唑西林(Oxacillin，MPIPC)，为瑞典AB Biodisk公司出品。培养基采用Mueller-Hinton(MH)琼脂平板(150mm)，由美国IWOA大学提供。
1.3 方法
采用浓度梯度法(Etest)。将纯培养菌落制成菌悬液，1.5×108 cfu/ml，均匀涂布平皿，将各种抗生素Etest试纸条分别缓慢平放在平皿上，置35℃孵育18～24h，其中哌拉西林试纸条仅贴革兰氏阴性杆菌，苯唑西林试纸条贴革兰氏阳性球菌，按1997年NCCLS药敏法规介绍的标准判读结果。用金葡球菌ATCC29213、大肠埃希氏菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853作质量控制。
, 百拇医药
2 结果
2.1 头孢吡肟及其它广谱β-内酰胺类药物对100株临床分离菌体外抗菌活性比较(表1)。
表1 头孢吡肟及其它β-内酰胺类抗生素对100株临床分离菌体外抗菌活比较 菌名 (株数)
抗菌药
MIC (mg/L)
几何均数*
MIC范围
MIC50
MIC90
铜绿假单胞菌(10)
, http://www.100md.com
CPM
1.0～32
3
16
4.2
CAZ
1.5～8
2
6
2.6
CRO
24～>256
96
, http://www.100md.com
>256
79.9
IPM
2～12
4
8
3.7
CPZ/SB
3～128
8
32
9.8
PIPC
, 百拇医药
4～>256
12
48
15.3
克雷伯氏菌属(10)
CPM
0.094～48
0.19
32
0.56
CAZ
0.25～12
0.50
, 百拇医药
8
0.75
CRO
0.047～>256
0.094
>256
0.39
IPM
0.38～0.75
0.50
0.50
0.47
CPZ/SB
, 百拇医药
0.38～128
0.50
32
1.23
PIPC
8～256
96
>256
41.5
续表1 菌名 (株数)
抗菌药
MIC (mg/L)
几何均数*
, 百拇医药
MIC范围
MIC50
MIC90
肠杆菌属(10)
CPM
0.064～12
0.094
1.5
0.19
CAZ
0.25～8
0.50
, 百拇医药
2
0.71
CRO
0.064～>256
0.19
48
0.6
IPM
0.38～2
0.50
0.75
0.51
CPZ/SB
, 百拇医药
0.125～96
0.75
16
0.94
PIPC
2～>256
4
>256
9.96
弗氏柠檬酸杆菌(10)
CPM
0.064～24
0.75
, http://www.100md.com
2
0.41
CAZ
0.38～24
1.0
24
1.91
CRO
0.125～128
1.5
128
2.90
IPM
, 百拇医药
0.25～4
0.75
1.0
0.62
CPZ/SB
0.75～32
2
24
3.4
PIPC
>256
>256
>256
, 百拇医药
>256
大肠埃希氏菌(10)
CPM
0.047～4
0.25
4
0.17
CAZ
0.125～3
0.38
1.5
0.25
CRO
, 百拇医药
0.023～>256
0.094
32
0.26
IPM
0.25～0.5
0.38
0.5
0.45
CPZ/SB
0.125～24
3
8
, http://www.100md.com
1.99
PIPC
3～>256
>256
>256
98.1
不动杆菌(10)
CPM
2～>256
64
128
19.4
CAZ
, 百拇医药
3～>256
48
>256
29.3
CRO
2～>256
64
>256
47.9
IPM
0.38～>32
2
>32
, 百拇医药
1.16
CPZ/SB
1.0～48
6
32
8.1
PIPC
12～>256
>256
>256
52.6
普通变形杆菌(10)
CPM
, 百拇医药
0.19～0.25
0.25
0.25
0.22
CAZ
<0.016～0.25
0.25
0.25
0.16
CRO
<0.016～0.064
<0.016
, http://www.100md.com 0.032
0.02
IPM
0.19～3
1.0
3
0.83
CPZ/SB
0.023～3
1.5
2
0.99
PIPC
, http://www.100md.com
1.0～6
3
6
2.66
沙雷氏菌属(10)
CPM
0.094～24
0.75
1.5
0.47
CAZ
0.064～12
0.75
, 百拇医药
3
0.64
CRO
0.125～>256
0.75
>256
1.1
IPM
0.25～1.5
1.0
1.5
0.63
CPZ/SB
, http://www.100md.com
0.5～4
1.5
4
1.3
PIPC
2～>256
48
>256
25.8
苯唑西林敏感的金葡球菌(10)
CPM
2～4
3
, 百拇医药
3
2.6
CAZ
8～16
12
12
10.5
CRO
2～6
4
6
3.3
IPM
, 百拇医药 0.032～0.064
0.047
0.064
0.04
CPZ/SB
0.75～3
1.5
3
1.77
MPIPC
0.19～1
0.38
0.5
, 百拇医药
0.3
苯唑西林敏感的凝固酶阴性的
葡萄球菌(10)
CPM
1.0～8
1.5
4
2.07
CAZ
8～48
12
16
12.6
, 百拇医药
CRO
1.5～12
6
8
4.4
IPM
0.032～0.75
0.064
0.38
0.08
CPZ/SB
1.0～63
2
, 百拇医药
3
1.88
MPIPC
0.125～3
0.5
3
0.54
合计(100)#
CPM
0.047～>256
1.5
24
0.89
, http://www.100md.com
CAZ
<0.016～>256
1.5
16
1.74
CRO
<0.016～>256
0.5
256
1.71
IPM
0.032～>32
0.5
, http://www.100md.com
3
0.47
CPZ/SB
0.023～128
1
32
2.20
PIPC (80)
1.0～>256
32
>256
29.5
MPIPC (20)
, 百拇医药
0.125～3
0.38
2
0.41
* MIC几何均数计数中，若MIC>256mg/L以256计，MIC<0.016mg/L以0.016计；
# 与CPM组比较，CAZ(P<0.01)， CRO(P<0.05)， IPM(P<0.05)， CPZ/SB(P<0.02)。
头孢吡肟对肠杆菌科细菌如大肠埃希氏菌、沙雷氏菌属、弗氏柠檬酸杆菌、普通变形杆菌和肠杆菌属的MIC50均在0.094～0.75mg/L之间，MIC90在0.25～4mg/L之间；对铜绿假单胞菌的MIC均值为4.2mg/L；对不动杆菌的MIC均值为19.4mg/L；对于苯唑西林敏感的金葡球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌的MIC均值分别为2.6、2.07mg/L。
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3 讨论
3.1 从表1中可看出，头孢吡肟对革兰氏阴性杆菌表现出良好的抗菌活性，其对克雷伯氏菌属、肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、大肠埃希氏菌的MIC50分别为0.19、0.094、0.75、0.25mg/L，而第三代头孢菌素头孢他啶对上述几种菌的MIC50分别为0.50、0.50、1.0、0.38mg/L，头孢他啶的抗菌活性明显逊于头孢吡肟。第三代头孢菌素产生耐药的机制主要是药物通过革兰氏阴性细菌外膜的扩散程度缓慢，且对周质中的许多β-内酰胺酶有高的亲合性，而头孢吡肟透入到细胞内的速率较第三代头孢菌素提高5～7倍[2]，以及对酶的亲合性较低，酶水解速度很慢，故对β-内酰胺酶高度稳定。
3.2 头孢吡肟对革兰氏阴性菌具有良好活性的同时，也保持了对革兰氏阳性菌的抗菌作用。如表1中所示，头孢吡肟对苯唑西林敏感的金葡球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌的MIC均值分别为2.6、2.07mg/L；而头孢他啶对上述两种菌的MIC均值分别为10.5、12.6mg/L，两者相差4～5倍。第三代头孢菌素在抗菌谱方面有一定的局限，如头孢曲松对变形杆菌、葡萄球菌都有较强抗菌活性，但对铜绿假单胞菌的抗菌活性差，而头孢他啶有较强的抗铜绿假单胞菌活性，但对葡萄球菌的抗菌活性差。头孢吡肟则对革兰氏阳性和阴性菌均有较强抗菌活性。由此可见，与第三代头孢菌素相比，头孢吡肟显示了更广谱的抗菌活性。
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3.3 铜绿假单胞菌是引起医院内交叉感染的主要机会致病菌，对临床上很多药物显示低敏感性，特别容易使头孢菌素类药物失去活性。但从表1中可见，头孢吡肟对铜绿假单胞菌的MIC50为3mg/L和头孢他啶(MIC50 2mg/L)相近，也表现出较好的抗菌活性。这可能是头孢吡肟结构中包含了3位上季铵取代基及7β侧链上甲氧亚氨取代基，从而不易被铜绿假单胞菌的去阻遏前诱导性的β-内酰胺酶水解[3]。
3.4 从实验结果看出，头孢吡肟对100株菌的MIC均值为0.89mg/L、亚胺培南的MIC均值为0.47mg/L、头孢他啶为1.74mg/L、头孢曲松为1.71mg/L、头孢哌酮/舒巴坦为2.2mg/L，说明头孢吡肟抗菌活性明显强于第三代头孢菌素(P<0.01)，却次于亚胺培南(P<0.05)。尤其对不动杆菌和苯唑西林敏感的金葡球菌，头孢吡肟的MIC均值为19.4、2.6mg/L，亚胺培南为1.16、0.04mg/L；对肠杆菌科的大部分细菌，头孢吡肟MIC均值低于亚胺培南；对铜绿假单胞菌和大肠埃希氏菌，头孢吡肟和亚胺培南的MIC均值相差不大。因此，从总体来看，头孢吡肟抗菌活性略低于亚胺培南。这可能与头孢吡肟对PBP2亲合力较低[4]，而亚胺培南则具有优先与PBP2结合，从而导致细菌明显形态改变迅速杀灭的独特药理学特性有关。
, 百拇医药
3.5 本文所测菌中，肠杆菌科细菌95%的MIC均在8mg/L以下，但也有个别耐头孢吡肟菌株，如弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯氏菌，它们的MIC为24～48mg/L，大于头孢吡肟敏感的MIC转效点8mg/L。Okamoto等[4]报告大肠埃希氏菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌是对头孢吡肟最常见的耐药菌。
3.6 100株试验菌中，发现有一株液化沙雷氏菌，其对头孢他啶、头孢曲松的MIC均为24mg/L，而对头孢哌酮/舒巴坦的MIC为1.5mg/L，两者MIC值相差20倍，此结果说明，该菌株可能有超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。国外文献报道[5]ESBL最常见于肺炎克雷伯氏菌和大肠埃希氏菌，在沙雷氏菌中发现甚少。本文分离的这株沙雷氏菌来自呼吸道感染的病人，这可能与该病人长期使用第三代头孢菌素导致细菌经典的β-内酰胺酶上1～4个氨基酸发生突变，产生超广谱酶有关。目前在对待ESBL耐药性的问题上，除了合理使用第三代头孢菌素及β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合使用之外，可应用第四代头孢菌素及亚胺培南来治疗。我们分离的这株产ESBL沙雷氏菌对头孢吡肟和亚胺培南的MIC均为1.5mg/L，说明头孢吡肟对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)确有高度稳定性。
, 百拇医药
综上所述，头孢吡肟是一个抗菌活性较强、抗菌谱较广、耐β-内酰胺酶的新型第四代头孢菌素，在临床上可能有着广阔的应用前景。
赵旺胜，男，40岁，主管技师。
参考文献
1，邓国华，王爱霞. 新型头孢菌素Cefepime的药理与临床研究. 中国新药杂志，1993；2(2)：7
2，Hancock R E W, Bellido F. Factors involved in the enchanced efficacy against Gram-negative bacteria of fourth generation cephalosporins. J Antimicrob Chemother，1992；29(Suppl A)：1[国外医药抗生素分册1993；14(4)：283]
, http://www.100md.com
3，Watanable Noa-aki, Hiruma R, Katsu K. Comparative in vitro activities of newer cephalosporins cefclidin, cefepime, and cefpirome against ceftazidime or imipenem resistant Pseudomonsa aeruginoas. J Antimicrob Chemother，1992；30(5)：633[国外医药抗生素分册1994；15(1)：32]
4，周延安编译. 新的第四代头孢菌素头孢吡肟.国外医药抗生素分册，1995；16(5)：344
5，Pfaller M A, Jones R N, Doern G V. Multicenter evaluation of the antimicrobial activity for six broad spectrum beta-lactams in Venezuela using the E-test method. Diagn Micro-biol Infect Dis，1998；30(1)：45
1999年8月12日修回, http://www.100md.com
单位：南京医科大学第一附属医院， 南京210029
关键词：头孢吡肟；抗菌活性；最低抑菌浓度(MIC)；Etest
中国抗生素杂志000111 摘 要 测定头孢吡肟对100株临床分离菌的最低抑菌浓度(MIC)，并与头孢他啶、头孢曲松、亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦等广谱β-内酰胺类抗生素体外抗菌活性进行比较。结果：头孢吡肟对革兰氏阴性杆菌有良好抗菌活性；对铜绿假单胞菌亦有较强的抗菌活性，其MIC50为3mg/L，和头孢他啶相当；苯唑青霉素敏感的葡萄球菌对头孢吡肟也较敏感，MIC90≤4mg/L。表明头孢吡肟较第三代头孢菌素抗菌谱更广，抗菌活性更强。
Comparison of in vitro antimicrobial activity of cefepime with other broadspectrum beta-lactams
, http://www.100md.com
Zhao Wangsheng， Zhu Wei and Tong Mingqing
(The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029)
ABSTRACT The minimal inhibitory concentrations (MICs) of cefepime against 100 clinical isolates were determind by E-test and the antimicrobial activity of cefepime was compared with those of ceftazidime, ceftriaxone, imipenem, and CPZ/SB etc. Results indicate that the antimicrobial activities of cefepime against Pseudomonas aeruginosa (MIC50=3 mg/L. Comparable as ceftazidime). Staphylococci which are susceptible to oxacillin are also susceptible to cefepime (MIC90≤4mg/L). It is suggested that the antimicrobial spectrum of cefepime are more extend than the third generation cephalosporin and the antimicrobial activities are also higher.
, 百拇医药
KEY WORDS Cefepime； Antimicrobial activity； Minimal inhibitory concentrations； E-test
头孢吡肟(cefepime)是由Bristol-Myers Squibb公司开发的一种新型第四代头孢菌素，化学名称为：7-[2-α-(氨基噻唑基-4)-α-Z-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-(1-甲基吡咯烷基)-甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐[1]。目前，该药在国内尚未应用于临床。本文就头孢吡肟对临床上常见100株革兰阳性和阴性菌的体外抗菌活性进行研究，并与其它广谱β-内酰胺类抗生素抗菌活性进行了比较，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 菌种来源
100株细菌均分离自本院门诊、病房各种临床标本，共10种，其中革兰氏阳性菌20株，革兰氏阴性菌80株。分离菌鉴定均参照文献[2]，同时通过API微生物鉴定系统验证。
, http://www.100md.com
1.2 材料
7种抗菌药物的试纸条(Etest)，即头孢吡肟(Cefepime，CPM)、头孢他啶(Ceftazidime，CAZ)、头孢曲松(Cefriaxone，CRO)、亚胺培南(Imipenem，IPM)、头孢哌酮/舒巴坦(CPZ/SB)、哌拉西林(Piper-acillin，PIPC)和苯唑西林(Oxacillin，MPIPC)，为瑞典AB Biodisk公司出品。培养基采用Mueller-Hinton(MH)琼脂平板(150mm)，由美国IWOA大学提供。
1.3 方法
采用浓度梯度法(Etest)。将纯培养菌落制成菌悬液，1.5×108 cfu/ml，均匀涂布平皿，将各种抗生素Etest试纸条分别缓慢平放在平皿上，置35℃孵育18～24h，其中哌拉西林试纸条仅贴革兰氏阴性杆菌，苯唑西林试纸条贴革兰氏阳性球菌，按1997年NCCLS药敏法规介绍的标准判读结果。用金葡球菌ATCC29213、大肠埃希氏菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853作质量控制。
, 百拇医药
2 结果
2.1 头孢吡肟及其它广谱β-内酰胺类药物对100株临床分离菌体外抗菌活性比较(表1)。
表1 头孢吡肟及其它β-内酰胺类抗生素对100株临床分离菌体外抗菌活比较 菌名 (株数)
抗菌药
MIC (mg/L)
几何均数*
MIC范围
MIC50
MIC90
铜绿假单胞菌(10)
, http://www.100md.com
CPM
1.0～32
3
16
4.2
CAZ
1.5～8
2
6
2.6
CRO
24～>256
96
, http://www.100md.com
>256
79.9
IPM
2～12
4
8
3.7
CPZ/SB
3～128
8
32
9.8
PIPC
, 百拇医药
4～>256
12
48
15.3
克雷伯氏菌属(10)
CPM
0.094～48
0.19
32
0.56
CAZ
0.25～12
0.50
, 百拇医药
8
0.75
CRO
0.047～>256
0.094
>256
0.39
IPM
0.38～0.75
0.50
0.50
0.47
CPZ/SB
, 百拇医药
0.38～128
0.50
32
1.23
PIPC
8～256
96
>256
41.5
续表1 菌名 (株数)
抗菌药
MIC (mg/L)
几何均数*
, 百拇医药
MIC范围
MIC50
MIC90
肠杆菌属(10)
CPM
0.064～12
0.094
1.5
0.19
CAZ
0.25～8
0.50
, 百拇医药
2
0.71
CRO
0.064～>256
0.19
48
0.6
IPM
0.38～2
0.50
0.75
0.51
CPZ/SB
, 百拇医药
0.125～96
0.75
16
0.94
PIPC
2～>256
4
>256
9.96
弗氏柠檬酸杆菌(10)
CPM
0.064～24
0.75
, http://www.100md.com
2
0.41
CAZ
0.38～24
1.0
24
1.91
CRO
0.125～128
1.5
128
2.90
IPM
, 百拇医药
0.25～4
0.75
1.0
0.62
CPZ/SB
0.75～32
2
24
3.4
PIPC
>256
>256
>256
, 百拇医药
>256
大肠埃希氏菌(10)
CPM
0.047～4
0.25
4
0.17
CAZ
0.125～3
0.38
1.5
0.25
CRO
, 百拇医药
0.023～>256
0.094
32
0.26
IPM
0.25～0.5
0.38
0.5
0.45
CPZ/SB
0.125～24
3
8
, http://www.100md.com
1.99
PIPC
3～>256
>256
>256
98.1
不动杆菌(10)
CPM
2～>256
64
128
19.4
CAZ
, 百拇医药
3～>256
48
>256
29.3
CRO
2～>256
64
>256
47.9
IPM
0.38～>32
2
>32
, 百拇医药
1.16
CPZ/SB
1.0～48
6
32
8.1
PIPC
12～>256
>256
>256
52.6
普通变形杆菌(10)
CPM
, 百拇医药
0.19～0.25
0.25
0.25
0.22
CAZ
<0.016～0.25
0.25
0.25
0.16
CRO
<0.016～0.064
<0.016
, http://www.100md.com 0.032
0.02
IPM
0.19～3
1.0
3
0.83
CPZ/SB
0.023～3
1.5
2
0.99
PIPC
, http://www.100md.com
1.0～6
3
6
2.66
沙雷氏菌属(10)
CPM
0.094～24
0.75
1.5
0.47
CAZ
0.064～12
0.75
, 百拇医药
3
0.64
CRO
0.125～>256
0.75
>256
1.1
IPM
0.25～1.5
1.0
1.5
0.63
CPZ/SB
, http://www.100md.com
0.5～4
1.5
4
1.3
PIPC
2～>256
48
>256
25.8
苯唑西林敏感的金葡球菌(10)
CPM
2～4
3
, 百拇医药
3
2.6
CAZ
8～16
12
12
10.5
CRO
2～6
4
6
3.3
IPM
, 百拇医药 0.032～0.064
0.047
0.064
0.04
CPZ/SB
0.75～3
1.5
3
1.77
MPIPC
0.19～1
0.38
0.5
, 百拇医药
0.3
苯唑西林敏感的凝固酶阴性的
葡萄球菌(10)
CPM
1.0～8
1.5
4
2.07
CAZ
8～48
12
16
12.6
, 百拇医药
CRO
1.5～12
6
8
4.4
IPM
0.032～0.75
0.064
0.38
0.08
CPZ/SB
1.0～63
2
, 百拇医药
3
1.88
MPIPC
0.125～3
0.5
3
0.54
合计(100)#
CPM
0.047～>256
1.5
24
0.89
, http://www.100md.com
CAZ
<0.016～>256
1.5
16
1.74
CRO
<0.016～>256
0.5
256
1.71
IPM
0.032～>32
0.5
, http://www.100md.com
3
0.47
CPZ/SB
0.023～128
1
32
2.20
PIPC (80)
1.0～>256
32
>256
29.5
MPIPC (20)
, 百拇医药
0.125～3
0.38
2
0.41
* MIC几何均数计数中，若MIC>256mg/L以256计，MIC<0.016mg/L以0.016计；
# 与CPM组比较，CAZ(P<0.01)， CRO(P<0.05)， IPM(P<0.05)， CPZ/SB(P<0.02)。
头孢吡肟对肠杆菌科细菌如大肠埃希氏菌、沙雷氏菌属、弗氏柠檬酸杆菌、普通变形杆菌和肠杆菌属的MIC50均在0.094～0.75mg/L之间，MIC90在0.25～4mg/L之间；对铜绿假单胞菌的MIC均值为4.2mg/L；对不动杆菌的MIC均值为19.4mg/L；对于苯唑西林敏感的金葡球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌的MIC均值分别为2.6、2.07mg/L。
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3 讨论
3.1 从表1中可看出，头孢吡肟对革兰氏阴性杆菌表现出良好的抗菌活性，其对克雷伯氏菌属、肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、大肠埃希氏菌的MIC50分别为0.19、0.094、0.75、0.25mg/L，而第三代头孢菌素头孢他啶对上述几种菌的MIC50分别为0.50、0.50、1.0、0.38mg/L，头孢他啶的抗菌活性明显逊于头孢吡肟。第三代头孢菌素产生耐药的机制主要是药物通过革兰氏阴性细菌外膜的扩散程度缓慢，且对周质中的许多β-内酰胺酶有高的亲合性，而头孢吡肟透入到细胞内的速率较第三代头孢菌素提高5～7倍[2]，以及对酶的亲合性较低，酶水解速度很慢，故对β-内酰胺酶高度稳定。
3.2 头孢吡肟对革兰氏阴性菌具有良好活性的同时，也保持了对革兰氏阳性菌的抗菌作用。如表1中所示，头孢吡肟对苯唑西林敏感的金葡球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌的MIC均值分别为2.6、2.07mg/L；而头孢他啶对上述两种菌的MIC均值分别为10.5、12.6mg/L，两者相差4～5倍。第三代头孢菌素在抗菌谱方面有一定的局限，如头孢曲松对变形杆菌、葡萄球菌都有较强抗菌活性，但对铜绿假单胞菌的抗菌活性差，而头孢他啶有较强的抗铜绿假单胞菌活性，但对葡萄球菌的抗菌活性差。头孢吡肟则对革兰氏阳性和阴性菌均有较强抗菌活性。由此可见，与第三代头孢菌素相比，头孢吡肟显示了更广谱的抗菌活性。
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3.3 铜绿假单胞菌是引起医院内交叉感染的主要机会致病菌，对临床上很多药物显示低敏感性，特别容易使头孢菌素类药物失去活性。但从表1中可见，头孢吡肟对铜绿假单胞菌的MIC50为3mg/L和头孢他啶(MIC50 2mg/L)相近，也表现出较好的抗菌活性。这可能是头孢吡肟结构中包含了3位上季铵取代基及7β侧链上甲氧亚氨取代基，从而不易被铜绿假单胞菌的去阻遏前诱导性的β-内酰胺酶水解[3]。
3.4 从实验结果看出，头孢吡肟对100株菌的MIC均值为0.89mg/L、亚胺培南的MIC均值为0.47mg/L、头孢他啶为1.74mg/L、头孢曲松为1.71mg/L、头孢哌酮/舒巴坦为2.2mg/L，说明头孢吡肟抗菌活性明显强于第三代头孢菌素(P<0.01)，却次于亚胺培南(P<0.05)。尤其对不动杆菌和苯唑西林敏感的金葡球菌，头孢吡肟的MIC均值为19.4、2.6mg/L，亚胺培南为1.16、0.04mg/L；对肠杆菌科的大部分细菌，头孢吡肟MIC均值低于亚胺培南；对铜绿假单胞菌和大肠埃希氏菌，头孢吡肟和亚胺培南的MIC均值相差不大。因此，从总体来看，头孢吡肟抗菌活性略低于亚胺培南。这可能与头孢吡肟对PBP2亲合力较低[4]，而亚胺培南则具有优先与PBP2结合，从而导致细菌明显形态改变迅速杀灭的独特药理学特性有关。
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3.5 本文所测菌中，肠杆菌科细菌95%的MIC均在8mg/L以下，但也有个别耐头孢吡肟菌株，如弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯氏菌，它们的MIC为24～48mg/L，大于头孢吡肟敏感的MIC转效点8mg/L。Okamoto等[4]报告大肠埃希氏菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌是对头孢吡肟最常见的耐药菌。
3.6 100株试验菌中，发现有一株液化沙雷氏菌，其对头孢他啶、头孢曲松的MIC均为24mg/L，而对头孢哌酮/舒巴坦的MIC为1.5mg/L，两者MIC值相差20倍，此结果说明，该菌株可能有超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。国外文献报道[5]ESBL最常见于肺炎克雷伯氏菌和大肠埃希氏菌，在沙雷氏菌中发现甚少。本文分离的这株沙雷氏菌来自呼吸道感染的病人，这可能与该病人长期使用第三代头孢菌素导致细菌经典的β-内酰胺酶上1～4个氨基酸发生突变，产生超广谱酶有关。目前在对待ESBL耐药性的问题上，除了合理使用第三代头孢菌素及β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合使用之外，可应用第四代头孢菌素及亚胺培南来治疗。我们分离的这株产ESBL沙雷氏菌对头孢吡肟和亚胺培南的MIC均为1.5mg/L，说明头孢吡肟对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)确有高度稳定性。
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综上所述，头孢吡肟是一个抗菌活性较强、抗菌谱较广、耐β-内酰胺酶的新型第四代头孢菌素，在临床上可能有着广阔的应用前景。
赵旺胜，男，40岁，主管技师。
参考文献
1，邓国华，王爱霞. 新型头孢菌素Cefepime的药理与临床研究. 中国新药杂志，1993；2(2)：7
2，Hancock R E W, Bellido F. Factors involved in the enchanced efficacy against Gram-negative bacteria of fourth generation cephalosporins. J Antimicrob Chemother，1992；29(Suppl A)：1[国外医药抗生素分册1993；14(4)：283]
, http://www.100md.com
3，Watanable Noa-aki, Hiruma R, Katsu K. Comparative in vitro activities of newer cephalosporins cefclidin, cefepime, and cefpirome against ceftazidime or imipenem resistant Pseudomonsa aeruginoas. J Antimicrob Chemother，1992；30(5)：633[国外医药抗生素分册1994；15(1)：32]
4，周延安编译. 新的第四代头孢菌素头孢吡肟.国外医药抗生素分册，1995；16(5)：344
5，Pfaller M A, Jones R N, Doern G V. Multicenter evaluation of the antimicrobial activity for six broad spectrum beta-lactams in Venezuela using the E-test method. Diagn Micro-biol Infect Dis，1998；30(1)：45
1999年8月12日修回, http://www.100md.com