E2F转录因子在细胞周期调控中作用的研究进展
作者：刘柏合 吴坤
单位：哈尔滨医科大学公共卫生学院，150001
关键词：
卫生毒理学杂志000120 目前研究表明多种细胞因子参与细胞周期调控，其中E2F转录因子家族已被证明是重要的调控环节之一[1]。它们通过调节控制细胞DNA合成及与细胞增殖有关的基因表达而起作用，同时其本身的活性又受另一些在细胞周期进程中有重要作用的蛋白所调控。这样调节E2F家族的蛋白，E2F转录因子及它们的靶基因就形成了一条对细胞增殖有调节作用的途径。现对E2F转录因子在细胞周期调控中的作用及E2F家族与细胞凋亡及肿瘤的关系进行综述。
1 E2F转录因子家族的组成
E2F转录因子最初作为腺病毒E2启动子的活化剂被发现[2]，目前已发现5个不同的E2F家族成员，从E2F-1到E2F-5。研究证明，E2F蛋白通过与DP基因家族编码的蛋白形成异源二聚体，来调节靶基因的转录，并已分离到两个DP基因，即DP-1和DP-2。所有这些E2F成员都具有几个高度同源区，包括DNA结合区、DP二聚体形成区和转活化结合区。但DP蛋白除DNA结合区和二聚体形成区外与E2F是没有同源性的[3]。而E2F本身在与转活化蛋白结合时也显示出高度特异性。其中E2F-1、E2F-2和E2F-3只与pRb结合，而E2F-4和E2F-5却与p107或p130蛋白结合[4]。目前在高等生物中为何多种E2F转录因子存在还不清楚。推测可能的原因是，虽然它们具有E2F的共同序列，但它们在与靶基因DNA结合的特异性上却有细微差别。因此它们可以调控不同的靶基因。
, 百拇医药
2 E2F调节的靶基因
作为转录因子，E2F蛋白通过结合到靶基因的启动子中特殊的DNA序列上来调节基因表达。研究表明E2F与靶基因启动子的5′-TTTSSCGC-3′(S=C或G)序列结合[5]，并且许多细胞基因在它们的启动子中都含有这个序列。E2F靶基因包括细胞DNA合成及细胞周期进程的限速调解剂、原癌基因及肿瘤抑制基因等，详见表1[6]。
E2F转录因子不仅调节靶基因的表达水平，而且能以细胞周期依赖方式确保靶基因最大程度地被转录。因此E2F的异常不仅能改变靶基因的表达水平，而且能通过细胞周期依赖表达方式的改变而使靶基因表达的方式改变，并可能对肿瘤发生起一定作用。
3 E2F转录因子对靶基因的调节
通过靶基因启动子的E2F结合位点突变实验证明，E2F蛋白既能作为靶基因的活化剂，又能作为靶基因的抑制剂。例如，在c-myc启动子中E2F结合位点缺失导致基因转录抑制[7]，表明E2F蛋白是c-myc基因的转录活化剂。而在B-myb启动子中E2F结合位点的突变却引起这个基因转录的增加[8]，表明E2F蛋白作为B-myb基因抑制剂起作用。这说明一些靶基因可专门被E2F活化，而另一些靶基因却专门被E2F所抑制。目前认为E2F活化或抑制靶基因转录是按照两种不同的方式来进行的。
, 百拇医药
表1 部分E2F的靶基因 靶基因的功能种类
特异基因
调节DNA合成/核苷酸代谢
氨甲酰磷酸天冬氨酸合酶
DNA聚合酶a
脱氧胞嘧啶激酶
二氢叶酸还原酶(DHFR)
增殖细胞核抗原(PCNA)
胸苷激酶
胸苷酸合成酶
拓扑异构酶Ⅰ
, http://www.100md.com 调节细胞周期进程
cdc2
周期蛋白A
周期蛋白D1
周期蛋白E
原癌基因
erb-B
胰岛素样生长因子1(IGF-1)
B-myb
c-myc
c-myb
N-myc
, 百拇医药 肿瘤抑制基因
Rb
P107
(1)靶基因转录被E2F转录因子活化的方式(图1a)：在细胞周期G1的早到中期和G0期细胞中，E2F蛋白与成视网膜母细胞瘤抑制基因家族蛋白(pRb,p107和p130)结合。E2F蛋白与这些蛋白的结合抑制了靶基因的活化。要活化靶基因，E2F必须要从与pRb等的结合中释放出来。当细胞接近细胞周期的G1末期时，pRb家族蛋白被细胞周期蛋白(cyclins)与周期蛋白依赖激酶(CDKs)构成的复合物磷酸化。从而引起与其结合的E2F释放，游离的E2F通过结合到靶基因启动子上来刺激靶基因转录。在细胞周期的S中期E2F活化靶基因后，E2F/DP复合物发生磷酸化，使E2F活性被抑制。另外，当细胞通过M期并进入到下一个细胞周期时，pRb去磷酸化，并再次结合到E2F上[9]。
, 百拇医药
(2)靶基因转录被E2F转录因子抑制的方式(图1b)：当E2F靶基因启动子的E2F结合位点下游存在被称作“细胞周期基因同源区(cell cycle genes homology region,CHR)”的DNA序列时，该靶基因转录可被E2F转录因子抑制。在细胞周期的M末期到G1中期E2F/pRb复合物与靶基因的启动子是结合的，并抑制其转录[10，11]。此时E2F作为纽带将pRb连接到靶基因的DNA上，使pRb靠近靶基因启动子的DNA，从而明显抑制了由其他蛋白因子所引起的转录，同时也抑制了E2F与其他转录因子的相互作用能力。当细胞周期接近G1晚期时，pRb被细胞周期蛋白/CDKs磷酸化，使E2F释放出来。当E2F缺乏时，靶基因转录便不再被抑制。研究表明CHR元件及结合到此序列的一种暂不了解的蛋白(在图1b中用CHRBP表示)对E2F抑制靶基因转录是必须的[12]，目前已在鼠B-myb等多个基因中发现了此序列[13]。
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图1 E2F活化(a)和抑制(b)靶基因转录的模型
4 细胞周期调控因子对E2F转录因子的作用
pRb家族作为E2F的直接调节者，其活性丧失(即磷酸化)可增加游离E2F水平，从而提高被E2F活化的靶基因的转录，并且也可提高被E2F抑制的靶基因的转录。Rb基因的直接上游调解者是周期蛋白和CDKs。例如，周期蛋白D1或CDK4增加都将会增加pRb的磷酸化，结果导致E2F的释放。周期蛋白和CDKs又受细胞周期依赖激酶抑制剂(CDKI)的蛋白所调控。这些蛋白通过直接抑制周期蛋白/CDKs活性而起作用，因此导致pRb蛋白磷酸化的降低。p16即是一种CDKI，它结合并抑制与D-型周期蛋白形成异源二聚体的CDKs(即CDK4和CDK6)及其他使pRb磷酸化的CDK。另一个重要的CKDI是p21，它能使CDK2、CDK4、CDK6失活[14]。CDKI活性丧失将导致周期蛋白/CDKs活性增加，提高pRb磷酸化和使E2F释放。p53肿瘤抑制蛋白是p21转录的活化剂。在恶性肿瘤中p53经常发生突变，而突变的p53使p21基因的转录降低，从而使周期蛋白/CDKs活性增加，再相继调控E2F转录因子的活性。
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5 E2F转录因子与细胞凋亡
培养成纤维细胞时在缺乏血清的条件下，当E2F-1高度表达时能诱导细胞进入细胞周期S期，并随后发生细胞凋亡[15]。同样有人在几个不同类型的细胞中企图建立E2F高度表达的稳定细胞系均失败了，这也表明高水平的E2F对许多细胞的存活是不利的[16]。最初研究认为E2F诱导细胞凋亡的能力是依赖细胞中野生型p53蛋白的存在[17]。但最近有研究报道缺失E2F-1功能的小鼠在出生1个月内胸腺和淋巴结明显增大，而这个增大显示是由于缺失正常的细胞凋亡途径所引起的[18]，这提示E2F-1可能具有类似p53肿瘤抑制蛋白的功能，在调节细胞凋亡中可直接发挥作用。因此推测E2F诱导细胞凋亡可能包括p53依赖和p53非依赖两种方式。尽管对于E2F诱导细胞凋亡的机制尚不清楚，但目前对E2F诱导细胞凋亡存在两种解释，一种解释是E2F可刺激具有诱导细胞凋亡能力的某些蛋白表达而产生细胞凋亡，另一种解释是在E2F诱导后可引起细胞不合适宜地进入S期而产生细胞凋亡[19]。
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6 E2F转录因子与肿瘤
在研究E2F转录因子调节细胞增殖作用的同时，人们也发现E2F转录因子与肿瘤形成有关。有研究报道E2F蛋白是可致癌的。例如：E2F-1高度表达可引起大鼠胚胎成纤维细胞转变成肿瘤细胞[20，21]。在这些实验中，这种转化是依赖E2F结合靶基因DNA和调节靶基因转录的能力来实现的。当E2F突变时，他们不再具有这种转化能力，这表明E2F作为一个癌基因起作用。但最近另有研究报道在缺失E2F-1功能的小鼠中，肿瘤的发生率明显增加[22]，说明在正常情况下E2F对肿瘤发生又有抑制作用。推测细胞所处的环境不同或品系的不同，E2F即可作为癌基因起作用，又可作为肿瘤抑制剂起作用，详细机制有待进一步探讨。
E2F转录因子家族已被证明在细胞周期调控中发挥重要作用，它们通过在细胞周期中调节靶基因的转录，来调控细胞的增殖。随着对E2F转录因子家族研究工作的深入，E2F转录因子的功能已同细胞凋亡和肿瘤形成联系起来。目前E2F诱导细胞凋亡的机制以及E2F在肿瘤形成中的作用尚不十分清楚，特别是E2F转录因子家族E2F-1以外其他成员的研究目前报道较少，尚有待进一步深入研究。
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Sherr CJ.Cancer cell cycles.Science,1996，274:1672-1677.
[2] Rovesdi I,Rcielel R,Novins JR.Identification of a cellular transcription factor involved ElA trans-activation.Cell,1986，45:219-228.
[3] Zhang Y,Chellappan SP.Cloning and characterization of human DP2,a novel dimerization partner of E2F.Oncogene,1995，10:2085-2093.
[4] Hijmans EM,Voorhove PM,Beijerbergen RL,et al.E2F-5,a new E2F family member that interacts with p130 in vivo.Mol Cell Biol,1995，15:3082-3089.
, 百拇医药
[5] Slansky JE,Farnham PJ.Introduction to the E2F family:protein structure and gene regulation.Curr Top Microbiol Immunol,1996，208:1-30.
[6] Hurford RK Jr,Cobrinik D,Lee MH,et al.pRB and p107/p130 are required for the regulation expression of different sets of E2F responsive genes.Genes Dev,1997，11:1447-1463.
[7] Moberg KH,Logan TJ,Tyndall WA,et al.Three distinct elements within the murine c-myc promoter are required for transcription.Oncogene,1992，7:411-412.
, http://www.100md.com
[8] Lam EW,Watson RJ.An E2F-binding site mediates cell-cycle regulated repression of mouse B-myb transcription.EMBO J,1993，12:2705-2713.
[9] Krek W,Ewen ME,Shirodkar S,et al.Negative regulation of the growth-promoting transcription fater E2F 1 by a stably bound cyclinA-dependent protein kinase.Cell,1994,78:161-172.
[10] Weintraub SJ,Chow KN,Luo RX,et al.Mechanism of active transcriptional repression by the retinoblastoma protein.Nature,1995,375:812-815.
, 百拇医药
[11] Zwicker J,Liu N,Engeland K,et al.Cell cycle regulation of E2F site occupation in vivo.Science,1996,271:1595-1597.
[12] Liu N,Lucibello FC.Cell cycle-regulated repression of B-myb transcription:cooperation of an E2F site with a continuous corepressor element.Nucleic Acids Res,1996,24:2905-2910.
[13] Zwicker J,Muller R.Cell-cycle regulation of gene expression by transcriptional repression.Trends Genet,1997,13:3-6.
, 百拇医药
[14] Harper JW,Elledge SL,Keyomarsi K,et al.Inhibition of cyclin-dependent kinases by p21.Mol Biol Cell,1995,6:387-400.
[15] Krek W,Xu G,Livingston D.CyclinA-kinase regulation of E2F-1 DNA binding fuction underlies suppression of an S phase checkpoint.Cell,1995,83:1149-1158.
[16] Beijersbergen RL,Bemards R.Cell cycle regulation by the retinoblastoma family of growth inhibitory proteins.Biochem Biophys Acta,1996,1287:103-120.
, 百拇医药
[17] Kowalik TF,DeGeregori J,Schwarz JK,et al.E2F-1 overexpression in quiescent fibroblasts leads to induction of cellular DNA synthesis and apoptosis.J Virol,1995,69:2491-2500.
[18] Seth JF,Fong-YT,Frank Kuo,et al.E2F-1 function in mice to promote apoptosis and suppress proliferation,Cell,1996,85:549-561.
[19] King KL,Cidlowski JA.Cell cycle regulation and apoptosis.Annu Rev Physiol,1998,60:601-617.
, 百拇医药
[20] Xu G,Livingston JA,Krek W.Multiple members of the E2F transcription factor family are the products of oncogenes.Proc Natl Acad Sci USA,1995;92:1357-1361
[21] Yang XH,SiadeK TL.Overexpression of the E2F-1 transcription factor gene mediates cell transformation.Gene Expr,1995,4:195-204.
[22] Yamasaki L,Jacks T,Bronson R,et al.Tumor induction and tissue atrophy in mice lacking E2F-.Cell,1996,85:537-548.
(收稿日期：1999-02-11), 百拇医药
单位：哈尔滨医科大学公共卫生学院，150001
关键词：
卫生毒理学杂志000120 目前研究表明多种细胞因子参与细胞周期调控，其中E2F转录因子家族已被证明是重要的调控环节之一[1]。它们通过调节控制细胞DNA合成及与细胞增殖有关的基因表达而起作用，同时其本身的活性又受另一些在细胞周期进程中有重要作用的蛋白所调控。这样调节E2F家族的蛋白，E2F转录因子及它们的靶基因就形成了一条对细胞增殖有调节作用的途径。现对E2F转录因子在细胞周期调控中的作用及E2F家族与细胞凋亡及肿瘤的关系进行综述。
1 E2F转录因子家族的组成
E2F转录因子最初作为腺病毒E2启动子的活化剂被发现[2]，目前已发现5个不同的E2F家族成员，从E2F-1到E2F-5。研究证明，E2F蛋白通过与DP基因家族编码的蛋白形成异源二聚体，来调节靶基因的转录，并已分离到两个DP基因，即DP-1和DP-2。所有这些E2F成员都具有几个高度同源区，包括DNA结合区、DP二聚体形成区和转活化结合区。但DP蛋白除DNA结合区和二聚体形成区外与E2F是没有同源性的[3]。而E2F本身在与转活化蛋白结合时也显示出高度特异性。其中E2F-1、E2F-2和E2F-3只与pRb结合，而E2F-4和E2F-5却与p107或p130蛋白结合[4]。目前在高等生物中为何多种E2F转录因子存在还不清楚。推测可能的原因是，虽然它们具有E2F的共同序列，但它们在与靶基因DNA结合的特异性上却有细微差别。因此它们可以调控不同的靶基因。
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2 E2F调节的靶基因
作为转录因子，E2F蛋白通过结合到靶基因的启动子中特殊的DNA序列上来调节基因表达。研究表明E2F与靶基因启动子的5′-TTTSSCGC-3′(S=C或G)序列结合[5]，并且许多细胞基因在它们的启动子中都含有这个序列。E2F靶基因包括细胞DNA合成及细胞周期进程的限速调解剂、原癌基因及肿瘤抑制基因等，详见表1[6]。
E2F转录因子不仅调节靶基因的表达水平，而且能以细胞周期依赖方式确保靶基因最大程度地被转录。因此E2F的异常不仅能改变靶基因的表达水平，而且能通过细胞周期依赖表达方式的改变而使靶基因表达的方式改变，并可能对肿瘤发生起一定作用。
3 E2F转录因子对靶基因的调节
通过靶基因启动子的E2F结合位点突变实验证明，E2F蛋白既能作为靶基因的活化剂，又能作为靶基因的抑制剂。例如，在c-myc启动子中E2F结合位点缺失导致基因转录抑制[7]，表明E2F蛋白是c-myc基因的转录活化剂。而在B-myb启动子中E2F结合位点的突变却引起这个基因转录的增加[8]，表明E2F蛋白作为B-myb基因抑制剂起作用。这说明一些靶基因可专门被E2F活化，而另一些靶基因却专门被E2F所抑制。目前认为E2F活化或抑制靶基因转录是按照两种不同的方式来进行的。
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表1 部分E2F的靶基因 靶基因的功能种类
特异基因
调节DNA合成/核苷酸代谢
氨甲酰磷酸天冬氨酸合酶
DNA聚合酶a
脱氧胞嘧啶激酶
二氢叶酸还原酶(DHFR)
增殖细胞核抗原(PCNA)
胸苷激酶
胸苷酸合成酶
拓扑异构酶Ⅰ
, http://www.100md.com 调节细胞周期进程
cdc2
周期蛋白A
周期蛋白D1
周期蛋白E
原癌基因
erb-B
胰岛素样生长因子1(IGF-1)
B-myb
c-myc
c-myb
N-myc
, 百拇医药 肿瘤抑制基因
Rb
P107
(1)靶基因转录被E2F转录因子活化的方式(图1a)：在细胞周期G1的早到中期和G0期细胞中，E2F蛋白与成视网膜母细胞瘤抑制基因家族蛋白(pRb,p107和p130)结合。E2F蛋白与这些蛋白的结合抑制了靶基因的活化。要活化靶基因，E2F必须要从与pRb等的结合中释放出来。当细胞接近细胞周期的G1末期时，pRb家族蛋白被细胞周期蛋白(cyclins)与周期蛋白依赖激酶(CDKs)构成的复合物磷酸化。从而引起与其结合的E2F释放，游离的E2F通过结合到靶基因启动子上来刺激靶基因转录。在细胞周期的S中期E2F活化靶基因后，E2F/DP复合物发生磷酸化，使E2F活性被抑制。另外，当细胞通过M期并进入到下一个细胞周期时，pRb去磷酸化，并再次结合到E2F上[9]。
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(2)靶基因转录被E2F转录因子抑制的方式(图1b)：当E2F靶基因启动子的E2F结合位点下游存在被称作“细胞周期基因同源区(cell cycle genes homology region,CHR)”的DNA序列时，该靶基因转录可被E2F转录因子抑制。在细胞周期的M末期到G1中期E2F/pRb复合物与靶基因的启动子是结合的，并抑制其转录[10，11]。此时E2F作为纽带将pRb连接到靶基因的DNA上，使pRb靠近靶基因启动子的DNA，从而明显抑制了由其他蛋白因子所引起的转录，同时也抑制了E2F与其他转录因子的相互作用能力。当细胞周期接近G1晚期时，pRb被细胞周期蛋白/CDKs磷酸化，使E2F释放出来。当E2F缺乏时，靶基因转录便不再被抑制。研究表明CHR元件及结合到此序列的一种暂不了解的蛋白(在图1b中用CHRBP表示)对E2F抑制靶基因转录是必须的[12]，目前已在鼠B-myb等多个基因中发现了此序列[13]。
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图1 E2F活化(a)和抑制(b)靶基因转录的模型
4 细胞周期调控因子对E2F转录因子的作用
pRb家族作为E2F的直接调节者，其活性丧失(即磷酸化)可增加游离E2F水平，从而提高被E2F活化的靶基因的转录，并且也可提高被E2F抑制的靶基因的转录。Rb基因的直接上游调解者是周期蛋白和CDKs。例如，周期蛋白D1或CDK4增加都将会增加pRb的磷酸化，结果导致E2F的释放。周期蛋白和CDKs又受细胞周期依赖激酶抑制剂(CDKI)的蛋白所调控。这些蛋白通过直接抑制周期蛋白/CDKs活性而起作用，因此导致pRb蛋白磷酸化的降低。p16即是一种CDKI，它结合并抑制与D-型周期蛋白形成异源二聚体的CDKs(即CDK4和CDK6)及其他使pRb磷酸化的CDK。另一个重要的CKDI是p21，它能使CDK2、CDK4、CDK6失活[14]。CDKI活性丧失将导致周期蛋白/CDKs活性增加，提高pRb磷酸化和使E2F释放。p53肿瘤抑制蛋白是p21转录的活化剂。在恶性肿瘤中p53经常发生突变，而突变的p53使p21基因的转录降低，从而使周期蛋白/CDKs活性增加，再相继调控E2F转录因子的活性。
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5 E2F转录因子与细胞凋亡
培养成纤维细胞时在缺乏血清的条件下，当E2F-1高度表达时能诱导细胞进入细胞周期S期，并随后发生细胞凋亡[15]。同样有人在几个不同类型的细胞中企图建立E2F高度表达的稳定细胞系均失败了，这也表明高水平的E2F对许多细胞的存活是不利的[16]。最初研究认为E2F诱导细胞凋亡的能力是依赖细胞中野生型p53蛋白的存在[17]。但最近有研究报道缺失E2F-1功能的小鼠在出生1个月内胸腺和淋巴结明显增大，而这个增大显示是由于缺失正常的细胞凋亡途径所引起的[18]，这提示E2F-1可能具有类似p53肿瘤抑制蛋白的功能，在调节细胞凋亡中可直接发挥作用。因此推测E2F诱导细胞凋亡可能包括p53依赖和p53非依赖两种方式。尽管对于E2F诱导细胞凋亡的机制尚不清楚，但目前对E2F诱导细胞凋亡存在两种解释，一种解释是E2F可刺激具有诱导细胞凋亡能力的某些蛋白表达而产生细胞凋亡，另一种解释是在E2F诱导后可引起细胞不合适宜地进入S期而产生细胞凋亡[19]。
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6 E2F转录因子与肿瘤
在研究E2F转录因子调节细胞增殖作用的同时，人们也发现E2F转录因子与肿瘤形成有关。有研究报道E2F蛋白是可致癌的。例如：E2F-1高度表达可引起大鼠胚胎成纤维细胞转变成肿瘤细胞[20，21]。在这些实验中，这种转化是依赖E2F结合靶基因DNA和调节靶基因转录的能力来实现的。当E2F突变时，他们不再具有这种转化能力，这表明E2F作为一个癌基因起作用。但最近另有研究报道在缺失E2F-1功能的小鼠中，肿瘤的发生率明显增加[22]，说明在正常情况下E2F对肿瘤发生又有抑制作用。推测细胞所处的环境不同或品系的不同，E2F即可作为癌基因起作用，又可作为肿瘤抑制剂起作用，详细机制有待进一步探讨。
E2F转录因子家族已被证明在细胞周期调控中发挥重要作用，它们通过在细胞周期中调节靶基因的转录，来调控细胞的增殖。随着对E2F转录因子家族研究工作的深入，E2F转录因子的功能已同细胞凋亡和肿瘤形成联系起来。目前E2F诱导细胞凋亡的机制以及E2F在肿瘤形成中的作用尚不十分清楚，特别是E2F转录因子家族E2F-1以外其他成员的研究目前报道较少，尚有待进一步深入研究。
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参考文献
[1] Sherr CJ.Cancer cell cycles.Science,1996，274:1672-1677.
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[4] Hijmans EM,Voorhove PM,Beijerbergen RL,et al.E2F-5,a new E2F family member that interacts with p130 in vivo.Mol Cell Biol,1995，15:3082-3089.
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[6] Hurford RK Jr,Cobrinik D,Lee MH,et al.pRB and p107/p130 are required for the regulation expression of different sets of E2F responsive genes.Genes Dev,1997，11:1447-1463.
[7] Moberg KH,Logan TJ,Tyndall WA,et al.Three distinct elements within the murine c-myc promoter are required for transcription.Oncogene,1992，7:411-412.
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[8] Lam EW,Watson RJ.An E2F-binding site mediates cell-cycle regulated repression of mouse B-myb transcription.EMBO J,1993，12:2705-2713.
[9] Krek W,Ewen ME,Shirodkar S,et al.Negative regulation of the growth-promoting transcription fater E2F 1 by a stably bound cyclinA-dependent protein kinase.Cell,1994,78:161-172.
[10] Weintraub SJ,Chow KN,Luo RX,et al.Mechanism of active transcriptional repression by the retinoblastoma protein.Nature,1995,375:812-815.
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[11] Zwicker J,Liu N,Engeland K,et al.Cell cycle regulation of E2F site occupation in vivo.Science,1996,271:1595-1597.
[12] Liu N,Lucibello FC.Cell cycle-regulated repression of B-myb transcription:cooperation of an E2F site with a continuous corepressor element.Nucleic Acids Res,1996,24:2905-2910.
[13] Zwicker J,Muller R.Cell-cycle regulation of gene expression by transcriptional repression.Trends Genet,1997,13:3-6.
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[14] Harper JW,Elledge SL,Keyomarsi K,et al.Inhibition of cyclin-dependent kinases by p21.Mol Biol Cell,1995,6:387-400.
[15] Krek W,Xu G,Livingston D.CyclinA-kinase regulation of E2F-1 DNA binding fuction underlies suppression of an S phase checkpoint.Cell,1995,83:1149-1158.
[16] Beijersbergen RL,Bemards R.Cell cycle regulation by the retinoblastoma family of growth inhibitory proteins.Biochem Biophys Acta,1996,1287:103-120.
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[17] Kowalik TF,DeGeregori J,Schwarz JK,et al.E2F-1 overexpression in quiescent fibroblasts leads to induction of cellular DNA synthesis and apoptosis.J Virol,1995,69:2491-2500.
[18] Seth JF,Fong-YT,Frank Kuo,et al.E2F-1 function in mice to promote apoptosis and suppress proliferation,Cell,1996,85:549-561.
[19] King KL,Cidlowski JA.Cell cycle regulation and apoptosis.Annu Rev Physiol,1998,60:601-617.
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[20] Xu G,Livingston JA,Krek W.Multiple members of the E2F transcription factor family are the products of oncogenes.Proc Natl Acad Sci USA,1995;92:1357-1361
[21] Yang XH,SiadeK TL.Overexpression of the E2F-1 transcription factor gene mediates cell transformation.Gene Expr,1995,4:195-204.
[22] Yamasaki L,Jacks T,Bronson R,et al.Tumor induction and tissue atrophy in mice lacking E2F-.Cell,1996,85:537-548.
(收稿日期：1999-02-11), 百拇医药