变异型心绞痛的现代概念
作者：严子才 傅向阳
单位：(第一军医大学珠江医院心内科，广东 广州 510282)
关键词：
心血管病学杂志000103分类号： R541.4 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)01-0007-04
Modern View of Variant Angina
YAN Zi-cai,FU Xiang-yang
(Department of Cardiology of Zhujiang Hospital,First Military Med ical University, Guangdong Guangzhou 510282)▲
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变异型心绞痛(Variant angina;VA)也称血管痉挛性心绞痛(Vasospastic angina;VSA) ，它的本质是冠脉痉挛，其发病机理尚不明确，自主神经张力的异常改变和冠脉内皮细胞功 能失调是发病机理的两个重要方面。对冠脉痉挛的细胞内机制的深入研究将有助于发病机理 的阐明。1959年，Prinzmetal描述一种心绞痛，其特点是心绞痛发作在午夜或静息状态下， 心电图ST段上移，认为可能的原因是冠脉痉挛，这类心绞痛后来称为变异型心绞痛，冠脉痉 挛也在临床和科研工作中得到证实。近二十余年，有关VA的研究很多，但是，发病机理仍然 是不确定的[1]。自主神经张力的异常改变以及冠脉内皮细胞功能失调都有不一致 甚至矛盾的结论。新近，对冠脉痉挛的细胞内机制也进行了研究。
1 自主神经张力的异常改变
交感神经活动增强的作用。冷加压试验是一种交感神经反射性刺激因素，能促发冠脉痉挛[2]。Raizner等[2]选择35位胸痛综合征的病人接受冠脉造影并作冷加压试 验，在一分钟的冷加压刺激中，主动脉收缩压升高而心率并无有意义改变，痉挛和非痉挛患 者之间，对于冷加压刺激的基本参数、血流动力学反应无明显差别。冠脉造影的定量分析显 示，对冷加压试验的反应，每组病人正常冠脉各段的管腔直径明显缩小，但VA患者最明显， 在一些患者中，冷加压试验能激发局部冠脉痉挛。Suematsu等[3]报道VSA患者全天 的血浆去甲肾上腺素浓度比对照组高，在0：00～12：00点钟之间尤其高，这可能意味着VSA 患者夜间交感神经活动的水平比对照组高。
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心率质谱分析已被用作分析自主神经活动的无创性手段[4，5]。心率质谱分为两个 成份，低频成分(LF)作为随着迷走神经调节的交感神经活动的指数，高频成份(HF)是作为副 交感神经活动的特异性指数。Yoshio等[4]用该方法分析37个病人和11个对照，所 有患者经冠脉造影未显示器质性狭窄。从每次心绞痛发作前30分钟到发作，每隔5分钟计算 一次低频对数值和高频对数值，结果，从5到0分钟之间低频对数值比其它间隔大，而10到5 分钟及5到0分钟之间的高频对数值均比30到25分钟的值大。这些数据表明，在夜间变异型心 绞痛发作前10分钟，副交感神经活动增加，而随着迷走神经调节，在发作前5分钟，交感神 经活动增加，也就是说，交感神经的高反应性可能触发了冠脉痉挛。同样，Yamasaki等 [5]的研究结果显示，VSA患者和正常对照之间心率变异性的HF无显著差异，也就是说， VSA患者可能和正常人一样，24小时副交感神经活动相同。Hayano等[6]研究了冠状 动脉疾病的质谱分析，随着冠脉造影所见的冠脉狭窄的严重程度增加，HF -CCV减少，说明冠状动脉疾病与迷走神经活动有联系。而VSA患者的心脏副交感神经活动 则 与正常人没有不同，表明VSA患者的自主神经活动不同于器质性冠脉狭窄的病人，因而，交 感神经张力增高以及交感神经优势可能在VSA的发病机理中起重要作用。在夜间容易发作VA ，实际上可能是在REM睡眠期间，通过短暂的肾上腺素能激动而触发[7]。在有冠状动脉狭窄的动物，REM睡眠能引起冠脉血流的进一步减少，可能这一睡眠 期间交感神经活动增加，在正常人，REM睡眠与交感神经活动的加深相联系，同时伴有肌肉 张力的改变。
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交感神经的活动性增高虽然在VSA的发病机理中起作用，但另一些研究认为，副交感神经的 活动性增高以及交感-副交感的平衡失调可能在VSA的发病机理上起重要作用。乙酰胆碱(Ac h )是副交感神经的神经递质，冠脉内注入Ach引起冠脉痉挛甚至发生在明显血流动力学变化的 情况下，而血流动力学变化很明显时，对侧冠状动脉也不发生痉挛，这表明，冠状动脉痉挛 是直接由Ach的胆碱能效应引起的[8]。冠脉内注入酚妥拉明(一种α肾上腺素能阻 滞剂)，并不抑制Ach诱导的冠脉痉挛，而先给予阿托品(一种抗胆碱能药)的病人，冠脉内注 入Ach则不能诱导冠脉痉挛。Lanza等[9]通过心脏质谱分析发现，在VA患者心肌缺 血的心电图表现前2分钟，HF减少，提示迷走神经活动减少，这或许是触发自发性冠脉痉挛 的机制的一部分，或许是由其它缩血管因子诱发痉挛的一个条件。这与Yoshio等[4] 的研究结果不同，即在ST段抬高之前数分钟，LF、HF成份均增加。尽管ST段上升的峰水平， 迷走神经的活动最可能继发于缺血诱导的机械和化学性刺激，但仍不排除这样的可能，即在 ST段抬高期间观察到的肾上腺素能激动可能与缺血相联系，至少是部分有因果联系，而不仅 仅继发于缺血。因而，该研究认为，对心脏迷走神经驱动的减少以及相联系的交感神经激动 的结合，可能是诱发冠脉痉挛的最终机制。
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心脏自主神经活动改变作为VSA的发病机理已经提出多年，确切机制仍有待阐明。放射性核 素心肌显像对于研究VSA的自主神经活动有重要价值。123I标记的邻碘苯甲基胍( 123I-MIBG)是一种去甲肾上腺素的类似物，通过123I-MIBG单光子发射计算 机成像术(SPECT)可观察到VSA患者的局部心肌交感神经异常分布的存在。在VSA患者，123I-MIBG摄取减少或完全没有，而201铊(201Tl)的摄取则完全正 常 [10]，这种摄取的不一致是一个特异的发现，而且，交感神经异常分布的区域也总 是存在于冠状动脉内注入Ach后发生痉挛的部位。123I-MIBG诊断冠脉痉挛的敏感性 及特异性分别为92%和88%。但交感神经活动的特点如何?Sakata等[11]研究显示， 与正常对照相比，VSA患者的没有痉挛的冠状动脉节段123I-MIBG的局部洗脱率明显 降低，然而，在没有冠脉痉挛的临床表现而Ach诱导的冠脉收缩(不能定义为冠脉痉挛)的患 者，并未发现洗脱率减少，这表明VSA患者的交感神经活动受抑制很可能由于副交感神经活 动增强的缘故。考虑到心室胆碱能神经分布不均匀引起了局部交感神经活动增强。有必要作 进一步研究来阐明VSA患者副交感神经的分布及局部活动。另外，是否交感神经异常分布是 由于冠脉痉挛所致的心肌缺血引起，抑或是冠脉痉挛的原因仍不清楚。如果交感神经的重新 分布由心肌缺血引起，那么，经过有效的治疗后交感神经异常分布可能减轻。随访研究将有 助于这一问题的解决。
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2 内皮细胞功能失调
冠状动脉内皮细胞功能失调被认为是VSA的发病机理的一个重要方面。在正常的血管内皮细 胞，血管张力要靠缩血管因子和舒血管因子之间的平衡来维护。缩血管因子主要有内皮素、 血管紧张素II等，舒血管因子主要有内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)及前列环素(PGI2)。当 血管 内皮细胞受损时，内皮细胞衍生收缩因子(EDCF)及其它局部因子如白介素、血清素和Ach增 加，而EDRF及PGI2减少，从而平衡失调，引起冠脉痉挛。最重要且研究较多的是EDRF。
现已证实，EDRF就是NO及相关物质。NO是通过NO合成酶(NOS)从左旋精氨酸产生而来。动脉 内皮细胞能不断产生NO以维持人和动物的基础血管张力。NO的基础释放就是在缺乏外来因素 刺激的条件下，NO仍不断由内皮细胞产生，它的主要动力来自血流的剪切力。在冠脉内皮细 胞完整时，Ach引起冠脉舒张是由于触发了内皮细胞释放NO，而当内皮细胞受损后，Ach通过 对血管平滑肌的直接作用而引起血管收缩。但在VA患者的痉挛部位仍保留对Ach、P物质以及 缓激肽的内皮依赖性血管扩张反应[12]。然而，在痉挛部位NO的基础产生和释放是否有改变呢?左旋精氨酸的类似物如NG-单甲基左旋精氨酸(L-NMMA)能抑制Ach刺激条件下以及无刺激状态下NO的合成，因而，冠脉内注入L-NMMA能诱导心表面大冠状动脉的收缩反应 ，同时也表明在冠脉张力的维持方面，NO起重要作用[13]。Egashira等[12 ]的发现是，VA患者及冠脉正常的患者，冠脉内注入L-NMMA后未改变动脉压及心率，但痉挛和非痉挛部位的冠脉直径明显减小，而且L-NMMA在痉挛部位比在非痉挛部位引起更大的 收 缩反应，而非痉挛部位的收缩反应与正常对照相类似。这个结果表明，VA患者痉挛部位NO的基础释放可能并未减少。有报道，在动物的动脉粥样硬化血管，内皮组成性NOS的RNA的表达及NO蛋白生成增强，本研究同样提示，在冠脉痉挛部位NO生成能力可能是增加的。然而，另一些研究结果[14，15]则与此不一样。Kugiyama等[15]研究显示，冠脉中注入L-NMMA，痉挛冠脉的腔径没有明显影响，但对非VSA患者，则能明显减小冠脉腔径，而冠脉内注入L-精氨酸，上述两组患者的冠脉直径均没有明显影响，对于硝酸甘油的扩张反应 ，痉挛冠脉明显超过非痉挛冠脉。这个结果表明，在VSA患者的痉挛冠脉中，内皮NO生物活 性缺乏，而且可能是由内皮基础NOS活性缺乏所致，因而，内皮NO生物活性缺乏在冠脉痉挛 的发病机理中起重要作用，而内皮NO介导的流量依赖性冠脉扩张(Flow-dependent dilation)的损害是影响VSA患者冠脉痉挛病理生理的重要方面。上述两种研究结果的差异的原因有待 进一步研究。流量依赖性扩张及NO生物活性由于出现冠心病危险因素而受损，维生素E缺乏 、低密度脂蛋白(LDL)的氧化等使平滑肌细胞增生，从而形成动脉粥样硬化，损害内皮依赖性冠脉扩张[16]。
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3 冠脉痉挛的细胞内机制
蛋白激酶C(PKC)介导的途径和Ca2+从肌浆网的释放是血管平滑肌收缩的重要的细胞内 机制。白细胞介素-1β(IL-1β)是在动脉粥样硬化部位发现的一种主要的炎症性细胞因 子。Kadokami等 [17]将IL-1β慢性作用于猪的局部冠状动脉的表面，造成一个局部炎症性、增生性病 变 ，自体物质作用于冠脉可引起冠脉痉挛，且痉挛活动可持续重复一年以上。其发现是：(1)P DBu，一种PKC激动性醋酸弗波酯，在IL-1β处理的炎症性、增生性病变部位，能诱导出冠 脉 痉挛，此外，5-羟色胺(5-HT)和组胺也能诱导。(2)Bay K 8644，一种二氢吡啶敏感性L型 钙 通道促效药，也能在该部位诱导出冠脉痉挛。(3)两种类型的PKC抑制剂，Staurosporine和 神经鞘氨醇，能抑制由5-HT，组胺、PDBu以及Bay K 8644所诱导的冠脉痉挛，但对于前 列 腺素F2α(PGF2α)诱导的血管收缩无作用。(4)ryanodine， 一 种Ca2+诱导的Ca2+释放的抑制剂，以及thapsigargin，一种 肌浆网Ca2+-ATP酶的抑制剂，并不能抑制由5-HT、组胺、PDBu或Bay K 8644所诱 导 的冠脉痉挛，但能抑制由PGF2α诱导的冠脉收缩。(5)心痛定，一种二氢吡啶敏感性L 型钙通道抑制剂，能抑制上述药物引起的冠脉收缩。这些结果表明，在该模型中，PKC介导 的途径确实参与了在炎症性、增生性病变部位的冠脉痉挛的发病机理，而Ca2+从肌浆 网释放到胞浆在冠脉痉挛的发病机理中可能不起主要作用。增强的PKC介导的途径在多大程 度上参与了VA患者长期局部高反应性是值得研究的。由于该冠脉痉挛模型显示了与人类冠脉 痉挛的相似之处，因而，冠脉的炎症性增生性病变可能在冠脉痉挛的发生上起重要作用，至 少部分起作用。
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4 基础冠脉张力
关于基础冠脉张力的改变，研究结果并不完全一致[18]。Hill等报道VA患者痉挛部 位的基础冠脉张力比非痉挛部位高，而Hoshio等证实了这一结论，并报道非痉挛部位的基础 冠脉张力比对照组高。但另一些研究则观察到，在VA患者的痉挛和非痉挛部位，基础冠脉张 力没有明显差异。Park等[18]报道，以小剂量Ach或Erg(ergonovine)诱发的VA患者 ，在痉挛相关冠脉的痉挛和非痉挛部位，基础冠脉张力比大剂量诱发者高，在非痉挛相关冠 脉也是如此，但以大剂量诱发的VA患者与对照组相比，痉挛和非痉挛部位的基础冠脉张力并 未升高，而且以小剂量诱发者，混合病变、多支痉挛、心绞痛发作的发生率均高。
5 变异型心绞痛与冠脉病变的关系
冠脉痉挛的发病与动脉粥样硬化的进展密切相关[12]。在猪和人的冠脉痉挛模型中 ，造影看到的冠脉痉挛部位往往有内膜增厚的组织学证据，因而，即使造影未看到动脉粥样 硬化，仍可能有动脉粥样硬化的病理改变。Rovai等[19]报道了162例VA患者，正常 冠脉及单支病变者78例，多支冠脉狭窄84例，平均随访82个月。造影见，冠脉正常者11例， 占全部VA患者的7%，59例单支冠脉狭窄，管腔内径较住院时有不同程度减小，多支冠脉狭 窄者5年生成率较冠脉正常及单支病变者低。可见冠脉粥样硬化见于VA患者的多数，且随时 间逐渐进展。Bory等[20]报道277例VA患者，冠脉造影均无有意义狭窄(狭窄<50%) ，中期随访8～9个月，最后有19例发展为有意义狭窄，也说明VA患者动脉粥样硬化是逐步进 展的。
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综上所述，关于VA的研究虽然很多，但结果并不完全一致，不只一种机理能 引起冠脉收缩甚至典型的冠脉痉挛，建立一元化的发病机理的假说看来是不实际的，各种VA 患者是有差别的。发病机理的深入研究，将对治疗有指导作用。一般来说，钙通道阻滞剂和 长效硝酸盐类是VA的常规治疗，但Bory等[20]报道，尽管用钙阻滞剂治疗，持续性 或反复性心绞痛发作仍很常见，这似乎是证实了Kadokami等[17]的研究，即Ca 2+从肌浆网释放可能在冠脉痉挛的发病机理中不起主要作用。有关VA的研究仍将继续下去 。■
作者简介：严子才 综述 傅向阳 审校
参考文献：
[1]Maseri A,Kaski JC.Pathogenetic mechanisms of coronary artery spasm [J].J Am Coll Cardiol,1989,14:610-612
, 百拇医药
[2]Raizner AE,Chahine RA,Ishimori T,et al.Provocation of coronary artery spasm by the cold pressor test[J].Circulation,1980,62:925-932
[3]Suematsu M,Ito Y,Fukuzaki H.The role of parasympathetic nerve acti vity in the pathogenesis of coronary vasospasm[J].Jpn Heart J,1987,28:649
[4]Yoshio H,Shimizu M,Sugihara N,et al.Assessment of autonomic nervous activity by heart rate spectral analysis in patients with variant angina[J]. Am Heart J,1993,125;324-329
, 百拇医药
[5]Yamasaki F,Sato T,Takata J,et al.Sympathetic Hyperactivity in patients with vasospastic angina-Assessment by spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities[J].Jpn Circulation J,1996,60:10-16
[6]Hayano J,Sakakibara Y,Yamada M,et al.Decreased magnitude of heart rate spectral components in coronary artery disease[J].Circulation,1990,81:12 17-1224
[7]Somers VK,Dyken ME,Mark AL,et al.Sympathetic nerve activity during sleep in normal subjects[J].N Engl J Med,1993,328:303-307
, 百拇医药
[8]Yasue H,Horio Y,Nakamura N,et al.Induction of coronary artery spas m by acetyl choline in patients with variant angina:possible role of the para sy mpathetic nervous system in the pathogenesis of coronary artery spasm[J].Circu lation,1986,74:955-963
[9]Lanza GA,Pedrotti P,Pasceri V,et al.Autonomic changes associated with spontaneous coronary spasm in patients with variant angina[J].J Am Coll Cardiol,1996,28;1249-1256
[10]Takano H,Nakamura T,Satou T,et al.Regional myocardial sympathetic dysinnervation in patients with coronary vasospasm[J].Am J Cardiol,1995,75:324-329
, 百拇医药
[11]Sakata K,Miura F,Sugino H,et al.Assessment of regional sympathetic nerve activity in vasospastic angina:Analysis of iodine 123-labeled metaiodobenzylguanidine scintigraphy[J].Am Heart J,1997,133:484-489
[12]Egashira K,Katsuda Y,Mohri M,et al.Basal Release of endothelium-de-rived nitric oxide at site of spasm in patients with variant angina[J].J Am Coll Cardiol,1996,27;1444-1449
[13]Guyyumi AA,Dakak N,Andrews NP,et al.Nitric oxide activity in the human coronary circulation:Impact of risk factors for coronary atheroslerosis[J].J Clin Invest,1995,95:1747-1755
, 百拇医药
[14]Kugiyama K,Yasue H,Okumura K,et al.Nitric oxide activity is defic ient in spasm arteries of patients with coronary spastic angina[J].Circulation ,1996,94:266-272
[15]Kugiyama K,Ohgushi M,Motoyama T,et al.Nitric oxide-mediated flow-dependent dilation in impaired in coronary arteries in patients with coronary spastic angina[J].J Am Coll Cardiol,1997,30:920-926
[16]Miwa K,Miyagi Y,Igawa A,et al.Vitamin E deficiency in variant angina[J].Circulation,1996,94:14-18
, http://www.100md.com
[17]Kadokami T,Shimokawa H,Fukumoto Y,et al.Coronary artery spasm does not depend on the intracellular calcium store but is substantially mediated by the protein kinase C-mediated pathway in a swine model with interleukin-1 β in vivo[J].Circulation,1996,94:190-196
[18]Park SJ,Park SW,Kim JJ,et al.Increased basal tone and hyper-respo nsiveness to acetylcholine and ergonovine in spasm related coronary arteries in patients with variant angina[J].J Korean Med Sci,1996,11:17-25
, 百拇医药
[19]Rovai D,Bianchi M,Baratto M,et al.Organic coronary stenosis in Prinzmetal's variant angina[J].J Cardiol,1997,30:299-305
[20]Bory M,Pierron F,Panagides D,et al.Coronary avtery spasm in patients with normal or near nomal coronary arteries.Long term follow-up of 277 patients[see comments][J].Eur Heart J,1996,17;1015-1021
收稿日期：1998-10-20, 百拇医药
单位：(第一军医大学珠江医院心内科，广东 广州 510282)
关键词：
心血管病学杂志000103分类号： R541.4 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)01-0007-04
Modern View of Variant Angina
YAN Zi-cai,FU Xiang-yang
(Department of Cardiology of Zhujiang Hospital,First Military Med ical University, Guangdong Guangzhou 510282)▲
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变异型心绞痛(Variant angina;VA)也称血管痉挛性心绞痛(Vasospastic angina;VSA) ，它的本质是冠脉痉挛，其发病机理尚不明确，自主神经张力的异常改变和冠脉内皮细胞功 能失调是发病机理的两个重要方面。对冠脉痉挛的细胞内机制的深入研究将有助于发病机理 的阐明。1959年，Prinzmetal描述一种心绞痛，其特点是心绞痛发作在午夜或静息状态下， 心电图ST段上移，认为可能的原因是冠脉痉挛，这类心绞痛后来称为变异型心绞痛，冠脉痉 挛也在临床和科研工作中得到证实。近二十余年，有关VA的研究很多，但是，发病机理仍然 是不确定的[1]。自主神经张力的异常改变以及冠脉内皮细胞功能失调都有不一致 甚至矛盾的结论。新近，对冠脉痉挛的细胞内机制也进行了研究。
1 自主神经张力的异常改变
交感神经活动增强的作用。冷加压试验是一种交感神经反射性刺激因素，能促发冠脉痉挛[2]。Raizner等[2]选择35位胸痛综合征的病人接受冠脉造影并作冷加压试 验，在一分钟的冷加压刺激中，主动脉收缩压升高而心率并无有意义改变，痉挛和非痉挛患 者之间，对于冷加压刺激的基本参数、血流动力学反应无明显差别。冠脉造影的定量分析显 示，对冷加压试验的反应，每组病人正常冠脉各段的管腔直径明显缩小，但VA患者最明显， 在一些患者中，冷加压试验能激发局部冠脉痉挛。Suematsu等[3]报道VSA患者全天 的血浆去甲肾上腺素浓度比对照组高，在0：00～12：00点钟之间尤其高，这可能意味着VSA 患者夜间交感神经活动的水平比对照组高。
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心率质谱分析已被用作分析自主神经活动的无创性手段[4，5]。心率质谱分为两个 成份，低频成分(LF)作为随着迷走神经调节的交感神经活动的指数，高频成份(HF)是作为副 交感神经活动的特异性指数。Yoshio等[4]用该方法分析37个病人和11个对照，所 有患者经冠脉造影未显示器质性狭窄。从每次心绞痛发作前30分钟到发作，每隔5分钟计算 一次低频对数值和高频对数值，结果，从5到0分钟之间低频对数值比其它间隔大，而10到5 分钟及5到0分钟之间的高频对数值均比30到25分钟的值大。这些数据表明，在夜间变异型心 绞痛发作前10分钟，副交感神经活动增加，而随着迷走神经调节，在发作前5分钟，交感神 经活动增加，也就是说，交感神经的高反应性可能触发了冠脉痉挛。同样，Yamasaki等 [5]的研究结果显示，VSA患者和正常对照之间心率变异性的HF无显著差异，也就是说， VSA患者可能和正常人一样，24小时副交感神经活动相同。Hayano等[6]研究了冠状 动脉疾病的质谱分析，随着冠脉造影所见的冠脉狭窄的严重程度增加，HF -CCV减少，说明冠状动脉疾病与迷走神经活动有联系。而VSA患者的心脏副交感神经活动 则 与正常人没有不同，表明VSA患者的自主神经活动不同于器质性冠脉狭窄的病人，因而，交 感神经张力增高以及交感神经优势可能在VSA的发病机理中起重要作用。在夜间容易发作VA ，实际上可能是在REM睡眠期间，通过短暂的肾上腺素能激动而触发[7]。在有冠状动脉狭窄的动物，REM睡眠能引起冠脉血流的进一步减少，可能这一睡眠 期间交感神经活动增加，在正常人，REM睡眠与交感神经活动的加深相联系，同时伴有肌肉 张力的改变。
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交感神经的活动性增高虽然在VSA的发病机理中起作用，但另一些研究认为，副交感神经的 活动性增高以及交感-副交感的平衡失调可能在VSA的发病机理上起重要作用。乙酰胆碱(Ac h )是副交感神经的神经递质，冠脉内注入Ach引起冠脉痉挛甚至发生在明显血流动力学变化的 情况下，而血流动力学变化很明显时，对侧冠状动脉也不发生痉挛，这表明，冠状动脉痉挛 是直接由Ach的胆碱能效应引起的[8]。冠脉内注入酚妥拉明(一种α肾上腺素能阻 滞剂)，并不抑制Ach诱导的冠脉痉挛，而先给予阿托品(一种抗胆碱能药)的病人，冠脉内注 入Ach则不能诱导冠脉痉挛。Lanza等[9]通过心脏质谱分析发现，在VA患者心肌缺 血的心电图表现前2分钟，HF减少，提示迷走神经活动减少，这或许是触发自发性冠脉痉挛 的机制的一部分，或许是由其它缩血管因子诱发痉挛的一个条件。这与Yoshio等[4] 的研究结果不同，即在ST段抬高之前数分钟，LF、HF成份均增加。尽管ST段上升的峰水平， 迷走神经的活动最可能继发于缺血诱导的机械和化学性刺激，但仍不排除这样的可能，即在 ST段抬高期间观察到的肾上腺素能激动可能与缺血相联系，至少是部分有因果联系，而不仅 仅继发于缺血。因而，该研究认为，对心脏迷走神经驱动的减少以及相联系的交感神经激动 的结合，可能是诱发冠脉痉挛的最终机制。
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心脏自主神经活动改变作为VSA的发病机理已经提出多年，确切机制仍有待阐明。放射性核 素心肌显像对于研究VSA的自主神经活动有重要价值。123I标记的邻碘苯甲基胍( 123I-MIBG)是一种去甲肾上腺素的类似物，通过123I-MIBG单光子发射计算 机成像术(SPECT)可观察到VSA患者的局部心肌交感神经异常分布的存在。在VSA患者，123I-MIBG摄取减少或完全没有，而201铊(201Tl)的摄取则完全正 常 [10]，这种摄取的不一致是一个特异的发现，而且，交感神经异常分布的区域也总 是存在于冠状动脉内注入Ach后发生痉挛的部位。123I-MIBG诊断冠脉痉挛的敏感性 及特异性分别为92%和88%。但交感神经活动的特点如何?Sakata等[11]研究显示， 与正常对照相比，VSA患者的没有痉挛的冠状动脉节段123I-MIBG的局部洗脱率明显 降低，然而，在没有冠脉痉挛的临床表现而Ach诱导的冠脉收缩(不能定义为冠脉痉挛)的患 者，并未发现洗脱率减少，这表明VSA患者的交感神经活动受抑制很可能由于副交感神经活 动增强的缘故。考虑到心室胆碱能神经分布不均匀引起了局部交感神经活动增强。有必要作 进一步研究来阐明VSA患者副交感神经的分布及局部活动。另外，是否交感神经异常分布是 由于冠脉痉挛所致的心肌缺血引起，抑或是冠脉痉挛的原因仍不清楚。如果交感神经的重新 分布由心肌缺血引起，那么，经过有效的治疗后交感神经异常分布可能减轻。随访研究将有 助于这一问题的解决。
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2 内皮细胞功能失调
冠状动脉内皮细胞功能失调被认为是VSA的发病机理的一个重要方面。在正常的血管内皮细 胞，血管张力要靠缩血管因子和舒血管因子之间的平衡来维护。缩血管因子主要有内皮素、 血管紧张素II等，舒血管因子主要有内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)及前列环素(PGI2)。当 血管 内皮细胞受损时，内皮细胞衍生收缩因子(EDCF)及其它局部因子如白介素、血清素和Ach增 加，而EDRF及PGI2减少，从而平衡失调，引起冠脉痉挛。最重要且研究较多的是EDRF。
现已证实，EDRF就是NO及相关物质。NO是通过NO合成酶(NOS)从左旋精氨酸产生而来。动脉 内皮细胞能不断产生NO以维持人和动物的基础血管张力。NO的基础释放就是在缺乏外来因素 刺激的条件下，NO仍不断由内皮细胞产生，它的主要动力来自血流的剪切力。在冠脉内皮细 胞完整时，Ach引起冠脉舒张是由于触发了内皮细胞释放NO，而当内皮细胞受损后，Ach通过 对血管平滑肌的直接作用而引起血管收缩。但在VA患者的痉挛部位仍保留对Ach、P物质以及 缓激肽的内皮依赖性血管扩张反应[12]。然而，在痉挛部位NO的基础产生和释放是否有改变呢?左旋精氨酸的类似物如NG-单甲基左旋精氨酸(L-NMMA)能抑制Ach刺激条件下以及无刺激状态下NO的合成，因而，冠脉内注入L-NMMA能诱导心表面大冠状动脉的收缩反应 ，同时也表明在冠脉张力的维持方面，NO起重要作用[13]。Egashira等[12 ]的发现是，VA患者及冠脉正常的患者，冠脉内注入L-NMMA后未改变动脉压及心率，但痉挛和非痉挛部位的冠脉直径明显减小，而且L-NMMA在痉挛部位比在非痉挛部位引起更大的 收 缩反应，而非痉挛部位的收缩反应与正常对照相类似。这个结果表明，VA患者痉挛部位NO的基础释放可能并未减少。有报道，在动物的动脉粥样硬化血管，内皮组成性NOS的RNA的表达及NO蛋白生成增强，本研究同样提示，在冠脉痉挛部位NO生成能力可能是增加的。然而，另一些研究结果[14，15]则与此不一样。Kugiyama等[15]研究显示，冠脉中注入L-NMMA，痉挛冠脉的腔径没有明显影响，但对非VSA患者，则能明显减小冠脉腔径，而冠脉内注入L-精氨酸，上述两组患者的冠脉直径均没有明显影响，对于硝酸甘油的扩张反应 ，痉挛冠脉明显超过非痉挛冠脉。这个结果表明，在VSA患者的痉挛冠脉中，内皮NO生物活 性缺乏，而且可能是由内皮基础NOS活性缺乏所致，因而，内皮NO生物活性缺乏在冠脉痉挛 的发病机理中起重要作用，而内皮NO介导的流量依赖性冠脉扩张(Flow-dependent dilation)的损害是影响VSA患者冠脉痉挛病理生理的重要方面。上述两种研究结果的差异的原因有待 进一步研究。流量依赖性扩张及NO生物活性由于出现冠心病危险因素而受损，维生素E缺乏 、低密度脂蛋白(LDL)的氧化等使平滑肌细胞增生，从而形成动脉粥样硬化，损害内皮依赖性冠脉扩张[16]。
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3 冠脉痉挛的细胞内机制
蛋白激酶C(PKC)介导的途径和Ca2+从肌浆网的释放是血管平滑肌收缩的重要的细胞内 机制。白细胞介素-1β(IL-1β)是在动脉粥样硬化部位发现的一种主要的炎症性细胞因 子。Kadokami等 [17]将IL-1β慢性作用于猪的局部冠状动脉的表面，造成一个局部炎症性、增生性病 变 ，自体物质作用于冠脉可引起冠脉痉挛，且痉挛活动可持续重复一年以上。其发现是：(1)P DBu，一种PKC激动性醋酸弗波酯，在IL-1β处理的炎症性、增生性病变部位，能诱导出冠 脉 痉挛，此外，5-羟色胺(5-HT)和组胺也能诱导。(2)Bay K 8644，一种二氢吡啶敏感性L型 钙 通道促效药，也能在该部位诱导出冠脉痉挛。(3)两种类型的PKC抑制剂，Staurosporine和 神经鞘氨醇，能抑制由5-HT，组胺、PDBu以及Bay K 8644所诱导的冠脉痉挛，但对于前 列 腺素F2α(PGF2α)诱导的血管收缩无作用。(4)ryanodine， 一 种Ca2+诱导的Ca2+释放的抑制剂，以及thapsigargin，一种 肌浆网Ca2+-ATP酶的抑制剂，并不能抑制由5-HT、组胺、PDBu或Bay K 8644所诱 导 的冠脉痉挛，但能抑制由PGF2α诱导的冠脉收缩。(5)心痛定，一种二氢吡啶敏感性L 型钙通道抑制剂，能抑制上述药物引起的冠脉收缩。这些结果表明，在该模型中，PKC介导 的途径确实参与了在炎症性、增生性病变部位的冠脉痉挛的发病机理，而Ca2+从肌浆 网释放到胞浆在冠脉痉挛的发病机理中可能不起主要作用。增强的PKC介导的途径在多大程 度上参与了VA患者长期局部高反应性是值得研究的。由于该冠脉痉挛模型显示了与人类冠脉 痉挛的相似之处，因而，冠脉的炎症性增生性病变可能在冠脉痉挛的发生上起重要作用，至 少部分起作用。
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4 基础冠脉张力
关于基础冠脉张力的改变，研究结果并不完全一致[18]。Hill等报道VA患者痉挛部 位的基础冠脉张力比非痉挛部位高，而Hoshio等证实了这一结论，并报道非痉挛部位的基础 冠脉张力比对照组高。但另一些研究则观察到，在VA患者的痉挛和非痉挛部位，基础冠脉张 力没有明显差异。Park等[18]报道，以小剂量Ach或Erg(ergonovine)诱发的VA患者 ，在痉挛相关冠脉的痉挛和非痉挛部位，基础冠脉张力比大剂量诱发者高，在非痉挛相关冠 脉也是如此，但以大剂量诱发的VA患者与对照组相比，痉挛和非痉挛部位的基础冠脉张力并 未升高，而且以小剂量诱发者，混合病变、多支痉挛、心绞痛发作的发生率均高。
5 变异型心绞痛与冠脉病变的关系
冠脉痉挛的发病与动脉粥样硬化的进展密切相关[12]。在猪和人的冠脉痉挛模型中 ，造影看到的冠脉痉挛部位往往有内膜增厚的组织学证据，因而，即使造影未看到动脉粥样 硬化，仍可能有动脉粥样硬化的病理改变。Rovai等[19]报道了162例VA患者，正常 冠脉及单支病变者78例，多支冠脉狭窄84例，平均随访82个月。造影见，冠脉正常者11例， 占全部VA患者的7%，59例单支冠脉狭窄，管腔内径较住院时有不同程度减小，多支冠脉狭 窄者5年生成率较冠脉正常及单支病变者低。可见冠脉粥样硬化见于VA患者的多数，且随时 间逐渐进展。Bory等[20]报道277例VA患者，冠脉造影均无有意义狭窄(狭窄<50%) ，中期随访8～9个月，最后有19例发展为有意义狭窄，也说明VA患者动脉粥样硬化是逐步进 展的。
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综上所述，关于VA的研究虽然很多，但结果并不完全一致，不只一种机理能 引起冠脉收缩甚至典型的冠脉痉挛，建立一元化的发病机理的假说看来是不实际的，各种VA 患者是有差别的。发病机理的深入研究，将对治疗有指导作用。一般来说，钙通道阻滞剂和 长效硝酸盐类是VA的常规治疗，但Bory等[20]报道，尽管用钙阻滞剂治疗，持续性 或反复性心绞痛发作仍很常见，这似乎是证实了Kadokami等[17]的研究，即Ca 2+从肌浆网释放可能在冠脉痉挛的发病机理中不起主要作用。有关VA的研究仍将继续下去 。■
作者简介：严子才 综述 傅向阳 审校
参考文献：
[1]Maseri A,Kaski JC.Pathogenetic mechanisms of coronary artery spasm [J].J Am Coll Cardiol,1989,14:610-612
, 百拇医药
[2]Raizner AE,Chahine RA,Ishimori T,et al.Provocation of coronary artery spasm by the cold pressor test[J].Circulation,1980,62:925-932
[3]Suematsu M,Ito Y,Fukuzaki H.The role of parasympathetic nerve acti vity in the pathogenesis of coronary vasospasm[J].Jpn Heart J,1987,28:649
[4]Yoshio H,Shimizu M,Sugihara N,et al.Assessment of autonomic nervous activity by heart rate spectral analysis in patients with variant angina[J]. Am Heart J,1993,125;324-329
, 百拇医药
[5]Yamasaki F,Sato T,Takata J,et al.Sympathetic Hyperactivity in patients with vasospastic angina-Assessment by spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities[J].Jpn Circulation J,1996,60:10-16
[6]Hayano J,Sakakibara Y,Yamada M,et al.Decreased magnitude of heart rate spectral components in coronary artery disease[J].Circulation,1990,81:12 17-1224
[7]Somers VK,Dyken ME,Mark AL,et al.Sympathetic nerve activity during sleep in normal subjects[J].N Engl J Med,1993,328:303-307
, 百拇医药
[8]Yasue H,Horio Y,Nakamura N,et al.Induction of coronary artery spas m by acetyl choline in patients with variant angina:possible role of the para sy mpathetic nervous system in the pathogenesis of coronary artery spasm[J].Circu lation,1986,74:955-963
[9]Lanza GA,Pedrotti P,Pasceri V,et al.Autonomic changes associated with spontaneous coronary spasm in patients with variant angina[J].J Am Coll Cardiol,1996,28;1249-1256
[10]Takano H,Nakamura T,Satou T,et al.Regional myocardial sympathetic dysinnervation in patients with coronary vasospasm[J].Am J Cardiol,1995,75:324-329
, 百拇医药
[11]Sakata K,Miura F,Sugino H,et al.Assessment of regional sympathetic nerve activity in vasospastic angina:Analysis of iodine 123-labeled metaiodobenzylguanidine scintigraphy[J].Am Heart J,1997,133:484-489
[12]Egashira K,Katsuda Y,Mohri M,et al.Basal Release of endothelium-de-rived nitric oxide at site of spasm in patients with variant angina[J].J Am Coll Cardiol,1996,27;1444-1449
[13]Guyyumi AA,Dakak N,Andrews NP,et al.Nitric oxide activity in the human coronary circulation:Impact of risk factors for coronary atheroslerosis[J].J Clin Invest,1995,95:1747-1755
, 百拇医药
[14]Kugiyama K,Yasue H,Okumura K,et al.Nitric oxide activity is defic ient in spasm arteries of patients with coronary spastic angina[J].Circulation ,1996,94:266-272
[15]Kugiyama K,Ohgushi M,Motoyama T,et al.Nitric oxide-mediated flow-dependent dilation in impaired in coronary arteries in patients with coronary spastic angina[J].J Am Coll Cardiol,1997,30:920-926
[16]Miwa K,Miyagi Y,Igawa A,et al.Vitamin E deficiency in variant angina[J].Circulation,1996,94:14-18
, http://www.100md.com
[17]Kadokami T,Shimokawa H,Fukumoto Y,et al.Coronary artery spasm does not depend on the intracellular calcium store but is substantially mediated by the protein kinase C-mediated pathway in a swine model with interleukin-1 β in vivo[J].Circulation,1996,94:190-196
[18]Park SJ,Park SW,Kim JJ,et al.Increased basal tone and hyper-respo nsiveness to acetylcholine and ergonovine in spasm related coronary arteries in patients with variant angina[J].J Korean Med Sci,1996,11:17-25
, 百拇医药
[19]Rovai D,Bianchi M,Baratto M,et al.Organic coronary stenosis in Prinzmetal's variant angina[J].J Cardiol,1997,30:299-305
[20]Bory M,Pierron F,Panagides D,et al.Coronary avtery spasm in patients with normal or near nomal coronary arteries.Long term follow-up of 277 patients[see comments][J].Eur Heart J,1996,17;1015-1021
收稿日期：1998-10-20, 百拇医药