青光眼药物治疗及研究进展
作者：钟一声 王康孙 蒋幼芹
单位：钟一声 王康孙(上海第二医科大学瑞金医院眼科中心，上海 200025)；蒋幼芹(湖南医科大学附属第二医院眼科，长沙 410011)
关键词：
咸宁医学院学报000143 中图分类号 R775 文献标识码 C 文章编号 1008-0635(2000)01-0067-05
青光眼是一常见的不可逆性致盲眼病。随着眼科学和相关科学的发展，抗青光眼的药物研究取得了瞩目的成果，许多更安全、更有效的降眼压药物不断涌现并应用于临床，本文就近年来青光眼药物治疗进展情况介绍如下。
1 降眼压药物
1.1阿拉佰可乐定(Apraclonidin)
, 百拇医药
阿拉佰可乐定是最新的拟α2-肾上腺素受体剂，其结构与抗高血压药物可乐定密切相关，与可乐定相比，无降低血压的作用。此药无扩瞳作用，适用于哮喘及房室传导阻滞的患者，此外还因其属α2-受体激活剂，可以24小时持续有效。开始应用于临床的阿拉佰可乐定浓度为1%，但由于患者易产生耐药性，且长期应用产生过敏反应，故目前临床上常用0.5%浓度[1]。0.5%阿拉佰可乐定单独应用时其降压效果与0.5%Timilol相似，且它与β-受体阻滞剂具有协同降压作用。它主要适用于[2～4]：①防治氩激光小梁成形术术后的一过性眼压升高；②YAG激光后囊切除术后的一过性眼压升高；③其它药物不能控制的开角型青光眼，在术前暂时降眼压。大约40%患者应用0.5%阿拉佰可乐定能明显降低眼压，30%患者对该药无反应或仅有轻微的降压作用，20%～30%患者长期应用后出现过敏反应，因此多采用间歇性用药，如每天或隔天点1～2滴，持续几月，对一些患者能降低眼压，避免长期连续应用的并发症[5]。
, 百拇医药
1.2 贝特舒(Betoptic，Betaxolol)
贝特舒是选择性β1-受体阻滞剂。人眼虹膜、睫状体、脉络膜、视网膜、视乳头及前部视神经的血管内皮，均含有以β2-受体为主的β-受体，刺激β2-受体可引起血管扩张[6]。非选择性β-受体阻滞剂对眼组织的血管具有更强的阻滞作用，而致眼灌注压下降。贝特舒仅阻滞β1-受体而对眼β2-受体无影响，因而它具有舒张眼部血管的作用，同时它还可抑制钙离子的细胞膜内流。Cupta等应用激光多普勒测速和眼底照相发现，应用0.5%贝特舒2小时后视网膜血流增加15%，灌注压增加16.9%，因此贝特舒在降低眼压的同时可升高眼灌注压，从而促进视网膜血流的增加。贝特舒的降眼压效果不及0.5%Timolol，两者相差2～2.5mmHg，但并不是眼压下降越多，对视野的保存与扩大作用愈大。虽然0.5%Timolol的降压作用较大，但由于贝特舒能增加眼灌注压，其对视野的保存作用较0.5%Timolol大。贝特舒的副作用较Timolol轻，对具有阻塞性呼吸道疾病的患者(如哮喘、肺气肿等)仍可安全应用[7]。
, 百拇医药
1.3 Dorzolamide (2% Trusopt)
碳酸苷酶抑制剂自本世纪50年代开始就应用于青光眼的治疗，长期全身应用碳酸苷酶抑制剂可导致恶心、胃肠道紊乱、多尿、烦躁、疲劳、持续手脚麻木、口腔苦味和金属味，严重者可致代谢性酸中毒和肾结石形成，少数患者可发生骨髓抑制和再生障碍性贫血等严重并发症，因此研究有效的、局部应用的碳酸苷酶抑制剂对青光眼的治疗具有重要意义。Dorzolamide (商品名Trusopt)为人类最有效的局部碳酸苷酶抑制剂，其浓度为2%，1995年开始在美国上市并应用于临床[5,8,9]。它具有亲水性和亲脂性二重特点，极易穿透角膜到达睫状体而发挥抑制房水生成的功能。Strahlman等[10]研究发现2%Dorzolamide与0.5%Timolol和0.5%贝特舒的降眼压作用相似，并且它可增加β-受体阻滞剂的降压作用，治疗后2小时眼压开始下降，可持续2～5小时，高峰时眼压下降20%左右，三种药物的副作用亦相似。4%～6%的患者应用Dorzolamide后由于结膜和眼睑反应而停药，27%的患者治疗后口腔出现苦味，但患者可以耐受。
, 百拇医药
1.4 Latanoprost (Xalatan，PhXA41)
前列腺素F2a(PGF2a)初始升高眼压致使其降压作用不稳定，可致结膜充血和瞳孔缩小，研究发现PGF2a的这些作用与其药物浓度有关，在药物浓度≥0.1%时才出现。本世纪80年代发现PGF2a在药物浓度极低时具有明显的降眼压作用[5]。Latanoprost是PGF2a的衍生物之一，其降眼压的药物浓度为0.005%，商品名为Xalatan或PhXA41[11,12]。Latanoprost每日2次1月用于正常人或青光眼患者，24小时后眼压下降20%～40%。将0.005%Latanoprost 每日1次与0.5%Timolol 每日2次滴用6个月治疗高眼压症，结果发现Latanoprost降压效果明显比Timolol好，降眼压效力约100倍，眼压下降25%～30%，同时夜间1次的降眼压效果比日间高，这对青光眼治疗有重要意义[5,13]。通过猴实验证明Latanoprost能使睫状肌松弛，增加房水的脉络膜巩膜外引流而降低眼压，近年来临床研究表明该药对房水生成无影响，对房水正常引流影响也很轻微，一般不引起眼部烧灼感、视物模糊、眼痒、异物感或眼痛，未出现心率减慢及全身副作用，对血-房水屏障亦无影响，但有些患者可有轻微结膜充血和虹膜色素增加。其治疗青光眼的安全性和有效性尚有待于进一步研究
, 百拇医药
2 保护视神经药物
2.1视神经损伤拮抗剂
自本世纪70年代Bassett等发现苯妥英钠能改善神经缺血缺氧，缓解青光眼视神经损害以来，有关视神经损伤拮抗剂的研究逐渐增多，大致可分为下列四类：
2.1.1 NMDA受体拮抗剂
持续缺血、缺氧能导致视神经释放谷氨酸、D-天门冬氨酸等兴奋性神经递质，它们通过激活兴奋性氨基酸受体，结合后能引起Ca2+大量内流，同时神经营养蛋白的轴浆流受阻，致使细胞DNA裂解，节细胞发生凋亡和死亡[14]。兴奋性氨基酸受体主要为N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methy1-D-aspartate,NMDA)受体、AMPA及KA三种受体亚型，与内源性和外源性的NMDA受体激活剂结合后都能引起广泛的神经病变。NMDA受体拮抗剂能成功地使轴突切断后视网膜神经节细胞死亡率明显下降[15]，这些拮抗剂有苯环利啶、MK801、DNQX和CNQX等。在急性眼压升高引起兔视网膜卒中的缺血模型上，预先给予MK801能使视网膜电图b波波幅恢复并减轻组织损害。许多NMDA受体损坏抗剂能使人产生拟精神症状，其副作用限制了这些药物在临床上的应用。
, 百拇医药
2.1.2 NO合成酶抑制剂
一氧化氮(NO)可能是NMDA受体诱发的毒性作用的细胞内介质[16]。NMDA诱发的损伤不仅NMDA受体拮抗剂可减轻其症状，NO合成酶抑制剂硝基精氨酸(L-NAME)也能起到同样的作用[15,16]，这说明干预兴奋性毒素途径的后续反应亦能保护细胞免于损伤。
2.1.3 钙离子通道阻滞剂
钙离子通道阻滞剂在慢性青光眼的临床应用刚刚开始探索。Verapamil(异搏定)在浓度较低时(0.125%或0.25%)局部应用2小时后眼压开始下降，下降幅度达12%，同时它还能降低视网膜中央动脉血管阻力指数，增加舒张末期血流速度，这些作用以0.125%Verapamil最明显[17]，另外还能抑制成纤维细胞增殖，有利于增加滤过性手术的成功率；nifedipine为研究较多的钙离子通道阻滞剂，能改善青光眼患者的视野、降低眼压和增加对比敏感度，但其长期疗效尚有待于进一步研究，nifedipine治疗正常眼压性青光眼(NTG)的疗效不肯定，Harris等对21例NTG患者应用nifedipine 60mg/天，持续6～12月，结果发现其无明显改善眼局部血液循环和降低眼压的功能，但它能明显改善对比敏感度。
, 百拇医药
2.1.4 自由基清除剂和抗氧化剂
视网膜是全身需氧最多的组织，急性高眼压下可产生大量的自由基，消耗抗氧化酶[18]。自由基不仅直接诱导细胞DNA损伤，而且能影响细胞内其它靶分子，通过调节第二信使而诱导细胞发生凋亡[19]。因此，自由基清除剂和抗氧化剂应用于青光眼的治疗是可行的，治疗前短期应用超氧化物歧化酶抑制剂，可激活治疗过程中超氧化物歧化酶的充分表达，降低慢性持续缺血的损害。
2.2 神经生长因子
神经生长因子在视网膜神经节细胞的发育、分化、生长和轴突再生中具有重要作用。脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)等神经营养因子能促进轴突切断和视网膜缺血后视网膜神经节细胞的存活和轴突生长，因此它可望成为一种治疗青光眼的新治疗剂[20,21]。Mansour-Robaey等[22]发现鼠眼内注射BDNF能明显促进轴突切断后神经节细胞的存活，且注射部位不同，对节细胞的作用程度不同，经角巩膜缘和损伤虹膜注射BDNF促节细胞存活效果最好，明显好于经巩膜和视网膜注射，这可能是由于损伤的虹膜是内源性节细胞营养因子的主要来源之故。神经营养因子分子量大，难以通过血-视网膜屏障，采用玻璃体内反复注射的治疗方法，可致眼内感染及其它严重并发症发生，不适合于临床应用。如何将神经营养因子输送到视网膜组织是急需解决的问题。
, 百拇医药
2.3 中药
国内采用传统的祖国医学治疗青光眼取得了可喜的成果。目前应用于临床的药物有下列中成药[23～26]。①丹参：作用机理是通过改善微循环，促进轴浆流运输，保护或减轻青光眼患者视功能损害；②益脉康(青光康)：主要成份为灯盏细辛，作用机理是通过提高视网膜神经节细胞细胞色素氧化酶活性，清除视网膜中因高眼压而产生的自由基，保护视网膜神经节细胞免于凋亡。临床上应用灯盏细辛能明显改善眼压己控制的晚期青光眼患者的视功能，具有良好的临床应用前景；③川芎嗪：作用机理类似钙离子通道阻滞剂，作用效果相当于地尔硫卓的1/20和异搏定的1/10。它具有扩张血管，降低外周血管阻力，改善微循环的作用。临床上应用川芎嗪能保持扩大青光眼患者视野；④红花：具有拮抗兴奋性氨基酸的作用，使视神经免受损害，其临床应用效果尚待进一步研究。
3 增加滤过性手术成功率药物
临床上用用5-氟尿嘧啶(5-Fu)和丝裂霉素C(MMC)抑制Tenons囊成纤维细胞增殖，明显提高了难治性青光眼滤过术的成功率，但常出现角膜上皮糜烂和伤口渗漏，甚至眼内感染、长期低眼压等严重并发症，因此寻求更安全、有效的抗代谢药物是需探索的课题。
, http://www.100md.com
3.1 D-青霉胺和β-氨基丙晴
抑制组织纤维化的有效方法之一是干扰胶原的交联键。D-青霉胺(d-penicillamine)和β-氨基丙晴(β-aminopropionitrile)均能通过不同机制抑制胶原交联键的酶促反应[27]。β-氨基丙晴在兔眼中可减轻化学烧伤后所致的结膜过早短缩，抑制眼球穿通伤后所致玻璃体内细胞增殖。D-青霉胺可抑制成纤维细胞增殖。在猴眼用激光诱导青光眼后行巩膜灼滤术，术后使用这两种药物，均能显著延长滤过口的开放时间。目前正在进行多中心试验评价β-氨基丙晴对滤过术的作用。
3.2 干扰素[27,28]
干扰素是最有希望的青光眼滤过手术的辅助药物，其抗纤维化的作用如下：①抑制纤维母细胞增殖，干扰素-a(INF-a)和干扰素-γ(INF-γ)在纤维母细胞增殖的G1期起阻断作用；②影响纤维母细胞合成细胞外基质，降低纤维母细胞胶原合成，其抑制胶原产生与降低Ⅰ、Ⅲ型前胶原α链mRNA的水平有关。同时干扰素能刺激胶原酶产生，加速胶原降解。另外干扰素γ能抑制胶原合成所需的脯氨酸羟化酶的产生。干扰素对人Tenons囊成纤维细胞的抑制表现在转录水平上调节胶原合成，可选择性地抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原RNA合成，其抑制程度呈时间依赖性；③抑制纤维母细胞与细胞外基质的作用，干扰素γ能降低纤维母细胞对细胞外间质的粘附力，将纤维母细胞在三维胶原网中培养，三种干扰素均能抑制纤维母细胞与细胞外间质相互作用引起的胶原网收缩。④与其它细胞因子协同作用，干扰素能抑制TGF-β引起的纤维母细胞前α2胶原启动子活化。干扰素α、β、γ均表现出广谱的抗纤维化作用，己有动物实验证实干扰素α-2b在青光眼术后有抗纤维化作用，其临床应用仍待进一步研究。
, 百拇医药
3.3 其它抗代谢药物[28]
争光霉素(bleomycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、阿霉素(doxorubicin)等均能抑制成纤维细胞增殖；微管代谢抑制剂—秋水仙碱(colchicine)能抑制成纤维细胞移行和增殖；调节骨细胞组成的红豆杉醇(taxol)可抑制Tenons囊成纤维细胞增殖与收缩，它有可能成为一种用于滤过性手术的辅助药物。
参考文献
1，Robin AL,Ritch R,Shin DH,et al.Short-term efficacy of apraclonidine hydrochloride added to maximum-tolerated medical therapy for glaucoma.Am J Ophthalmol,1995；120(4):423
, 百拇医药
2，Robin AI,Pollack IP,House B,et al.Effects of ALO 2145 on intraocular pressure following argon laser trabeculoplasty.Arch Ophthalmol,1987；105:646
3，Holmwood PC,Chase RD,Krupin T,et al.Apraclonidine and argon laser trabeculoplasty.Am J Ophthalmol,1992；114(1):19
4，Silverstone DE,Brint SF,Olander KW,et al.Prophlactic use of apraclonidine for intraocular pressure increase after Nd: YAG capsulotomies.Am J Ophthalmol,1992；113(4):401
, 百拇医药
5，Drake MV.New medical therapies for glaucoma.Int Ophthalmol Clin,1996；36:53
6，Caldwell DR.Effects of topical betaxolol in ocular hypertensive patients.Arch Ophthalmol,1984；102:539
7，Van Buskirk EM.Betaxolol in patients with glaucoma and asthma.Am J Ophthalmol,1989；101:531
8，Shapiro S,Fraunfelder TF.Acute acetazolamide aplastic anenia.Am J Ophthalmol,1992；113:328
, 百拇医药
9，Kess MA.Topical carbonic anhydrase inhibitors.Am J Ophthalmol,1989；107:280
10，Strahlman E,Tipping R,Vogel R.A double-masked,randomized 1-year study comparing dorzolamide(Trusopt),timolol and betaxolol.International dorzolamide study group.Arch Ophthalmol,1995；113(8):1009
11，Ziai N,Dolan JW,Kacere RD,et al.The effects on aqueous dynamics of PhXA41,a new prostaglandin F2-a analogue,after topical application in normal and ocular hypertensive human eyes.Arch Ophthalmol,1993；111:1351
, http://www.100md.com
12，Racz P,Ruzsonyi MR,Nagy NT,et al.Maintained intraocular pressure reduction with once-a-day application of a new prostaglandin F2-a analogue (PhXA41).an in hospital,placebo-controlled study.Arch Ophthalmol,1993；111:657
13，Alm A,Stjernchantz J.The Scandinavian Latanoprost Study Group.Effects on intraocular pressure and slide effects of 0.005% Latanoprost applied once daily,evening or morning.Ophthalmol,1995；102:1743
14，Rothe T,Bigl V,Grantyn R.Potentiating and depressant effects of metabotropic glutamate receptor agonists on high-voltage activated calcium currents in cultured retinal ganglion neurons from postnatal mice.Pflugers Arch,1994；426(1～2):161
, 百拇医药
15，Cui Q,Harvey AR.At least two mechanisms are involved in the death of retinal ganglion cells following target abltion in neonatal rats.J Neurosel,1995；15(12):8143
16，Nichol KA,Schulz MN,Bennett MR.Nitric oxide-mediated death of cultured neonatal retinal ganglion cells:neuroprotective properties of glutamate and chondroitin sulfate proteoglycan.Brain Res,1995；697(1-2):1
17，Netland PA,Grosskreutz CL,Feke GT,et al.Color doppler ultrasound analysis of ocular circulation after topical calcium channel blocker.Am J Ophthalmol,1995；119:694
, 百拇医药
18，孙为荣，赵桂秋.急性眼高压视网膜自由基的损伤及自由基清除剂的作用.中国实用眼科杂志，1995；13：293
19，Wood KA.Apoptosis and free radicals.Ann NY Acad Sci,1994；17:400
20，Peinado RP,Salvador M,Villegas MP,et al.Effects of axotomy and intraocular administtration of NT-4,NT-3 and brain-derived neurotrophic factor on the survival of adult rat retinal ganglion cells.A quantitative in vivo study.Invest Ophthalmol Vis Sci,1996；37(4):489
21，Sawai H,Clarke DB,Kittlerova P,et al.Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-4/5 stimulate growth of axonal branches from regenerating retinal ganglion cells.J Neurosci,1996；16(12):3887
, http://www.100md.com
22，Mansour RS,Clarke DB,Wang YC,et al.Effects of ocular injury and administration of brain-derived neurotrophic factor on survival and regrowth of axotomized retinal ganglion cells.Proc Natl Acad Sci USA,1994；91:1632
23，蒋幼芹，吴振中，莫杏君.眼压已控制的晚期青光眼治疗的探讨.眼科研究，1991；9：229
24，贾莉君，蒋幼芹，吴振中.青光康片对眼压己控制的原发性晚期青光眼临床疗效观察.实用眼科杂志，1994；12：269
25，贾莉君，刘忠浩，罗学港，等.青光康注射液对急性实验性高眼压大鼠视网膜神经节细胞代谢的作用.中华眼科杂志，1995；31：129
26，李麟仙.灯盏素83101对家兔大脑微循环障碍的保护反应.昆明医学院学报，1985；6：62
27，迟蕙，费兴波，赖炽香.干扰素对兔眼小梁切除术后滤过泡的影响.中华眼科杂志，1995；31(3)：218
28，余克明译.细胞因子、纤维化与青光眼滤过术的失败.国外医学眼科学分册，1993，17：27
(收稿：1999-08-02), 百拇医药
单位：钟一声 王康孙(上海第二医科大学瑞金医院眼科中心，上海 200025)；蒋幼芹(湖南医科大学附属第二医院眼科，长沙 410011)
关键词：
咸宁医学院学报000143 中图分类号 R775 文献标识码 C 文章编号 1008-0635(2000)01-0067-05
青光眼是一常见的不可逆性致盲眼病。随着眼科学和相关科学的发展，抗青光眼的药物研究取得了瞩目的成果，许多更安全、更有效的降眼压药物不断涌现并应用于临床，本文就近年来青光眼药物治疗进展情况介绍如下。
1 降眼压药物
1.1阿拉佰可乐定(Apraclonidin)
, 百拇医药
阿拉佰可乐定是最新的拟α2-肾上腺素受体剂，其结构与抗高血压药物可乐定密切相关，与可乐定相比，无降低血压的作用。此药无扩瞳作用，适用于哮喘及房室传导阻滞的患者，此外还因其属α2-受体激活剂，可以24小时持续有效。开始应用于临床的阿拉佰可乐定浓度为1%，但由于患者易产生耐药性，且长期应用产生过敏反应，故目前临床上常用0.5%浓度[1]。0.5%阿拉佰可乐定单独应用时其降压效果与0.5%Timilol相似，且它与β-受体阻滞剂具有协同降压作用。它主要适用于[2～4]：①防治氩激光小梁成形术术后的一过性眼压升高；②YAG激光后囊切除术后的一过性眼压升高；③其它药物不能控制的开角型青光眼，在术前暂时降眼压。大约40%患者应用0.5%阿拉佰可乐定能明显降低眼压，30%患者对该药无反应或仅有轻微的降压作用，20%～30%患者长期应用后出现过敏反应，因此多采用间歇性用药，如每天或隔天点1～2滴，持续几月，对一些患者能降低眼压，避免长期连续应用的并发症[5]。
, 百拇医药
1.2 贝特舒(Betoptic，Betaxolol)
贝特舒是选择性β1-受体阻滞剂。人眼虹膜、睫状体、脉络膜、视网膜、视乳头及前部视神经的血管内皮，均含有以β2-受体为主的β-受体，刺激β2-受体可引起血管扩张[6]。非选择性β-受体阻滞剂对眼组织的血管具有更强的阻滞作用，而致眼灌注压下降。贝特舒仅阻滞β1-受体而对眼β2-受体无影响，因而它具有舒张眼部血管的作用，同时它还可抑制钙离子的细胞膜内流。Cupta等应用激光多普勒测速和眼底照相发现，应用0.5%贝特舒2小时后视网膜血流增加15%，灌注压增加16.9%，因此贝特舒在降低眼压的同时可升高眼灌注压，从而促进视网膜血流的增加。贝特舒的降眼压效果不及0.5%Timolol，两者相差2～2.5mmHg，但并不是眼压下降越多，对视野的保存与扩大作用愈大。虽然0.5%Timolol的降压作用较大，但由于贝特舒能增加眼灌注压，其对视野的保存作用较0.5%Timolol大。贝特舒的副作用较Timolol轻，对具有阻塞性呼吸道疾病的患者(如哮喘、肺气肿等)仍可安全应用[7]。
, 百拇医药
1.3 Dorzolamide (2% Trusopt)
碳酸苷酶抑制剂自本世纪50年代开始就应用于青光眼的治疗，长期全身应用碳酸苷酶抑制剂可导致恶心、胃肠道紊乱、多尿、烦躁、疲劳、持续手脚麻木、口腔苦味和金属味，严重者可致代谢性酸中毒和肾结石形成，少数患者可发生骨髓抑制和再生障碍性贫血等严重并发症，因此研究有效的、局部应用的碳酸苷酶抑制剂对青光眼的治疗具有重要意义。Dorzolamide (商品名Trusopt)为人类最有效的局部碳酸苷酶抑制剂，其浓度为2%，1995年开始在美国上市并应用于临床[5,8,9]。它具有亲水性和亲脂性二重特点，极易穿透角膜到达睫状体而发挥抑制房水生成的功能。Strahlman等[10]研究发现2%Dorzolamide与0.5%Timolol和0.5%贝特舒的降眼压作用相似，并且它可增加β-受体阻滞剂的降压作用，治疗后2小时眼压开始下降，可持续2～5小时，高峰时眼压下降20%左右，三种药物的副作用亦相似。4%～6%的患者应用Dorzolamide后由于结膜和眼睑反应而停药，27%的患者治疗后口腔出现苦味，但患者可以耐受。
, 百拇医药
1.4 Latanoprost (Xalatan，PhXA41)
前列腺素F2a(PGF2a)初始升高眼压致使其降压作用不稳定，可致结膜充血和瞳孔缩小，研究发现PGF2a的这些作用与其药物浓度有关，在药物浓度≥0.1%时才出现。本世纪80年代发现PGF2a在药物浓度极低时具有明显的降眼压作用[5]。Latanoprost是PGF2a的衍生物之一，其降眼压的药物浓度为0.005%，商品名为Xalatan或PhXA41[11,12]。Latanoprost每日2次1月用于正常人或青光眼患者，24小时后眼压下降20%～40%。将0.005%Latanoprost 每日1次与0.5%Timolol 每日2次滴用6个月治疗高眼压症，结果发现Latanoprost降压效果明显比Timolol好，降眼压效力约100倍，眼压下降25%～30%，同时夜间1次的降眼压效果比日间高，这对青光眼治疗有重要意义[5,13]。通过猴实验证明Latanoprost能使睫状肌松弛，增加房水的脉络膜巩膜外引流而降低眼压，近年来临床研究表明该药对房水生成无影响，对房水正常引流影响也很轻微，一般不引起眼部烧灼感、视物模糊、眼痒、异物感或眼痛，未出现心率减慢及全身副作用，对血-房水屏障亦无影响，但有些患者可有轻微结膜充血和虹膜色素增加。其治疗青光眼的安全性和有效性尚有待于进一步研究
, 百拇医药
2 保护视神经药物
2.1视神经损伤拮抗剂
自本世纪70年代Bassett等发现苯妥英钠能改善神经缺血缺氧，缓解青光眼视神经损害以来，有关视神经损伤拮抗剂的研究逐渐增多，大致可分为下列四类：
2.1.1 NMDA受体拮抗剂
持续缺血、缺氧能导致视神经释放谷氨酸、D-天门冬氨酸等兴奋性神经递质，它们通过激活兴奋性氨基酸受体，结合后能引起Ca2+大量内流，同时神经营养蛋白的轴浆流受阻，致使细胞DNA裂解，节细胞发生凋亡和死亡[14]。兴奋性氨基酸受体主要为N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methy1-D-aspartate,NMDA)受体、AMPA及KA三种受体亚型，与内源性和外源性的NMDA受体激活剂结合后都能引起广泛的神经病变。NMDA受体拮抗剂能成功地使轴突切断后视网膜神经节细胞死亡率明显下降[15]，这些拮抗剂有苯环利啶、MK801、DNQX和CNQX等。在急性眼压升高引起兔视网膜卒中的缺血模型上，预先给予MK801能使视网膜电图b波波幅恢复并减轻组织损害。许多NMDA受体损坏抗剂能使人产生拟精神症状，其副作用限制了这些药物在临床上的应用。
, 百拇医药
2.1.2 NO合成酶抑制剂
一氧化氮(NO)可能是NMDA受体诱发的毒性作用的细胞内介质[16]。NMDA诱发的损伤不仅NMDA受体拮抗剂可减轻其症状，NO合成酶抑制剂硝基精氨酸(L-NAME)也能起到同样的作用[15,16]，这说明干预兴奋性毒素途径的后续反应亦能保护细胞免于损伤。
2.1.3 钙离子通道阻滞剂
钙离子通道阻滞剂在慢性青光眼的临床应用刚刚开始探索。Verapamil(异搏定)在浓度较低时(0.125%或0.25%)局部应用2小时后眼压开始下降，下降幅度达12%，同时它还能降低视网膜中央动脉血管阻力指数，增加舒张末期血流速度，这些作用以0.125%Verapamil最明显[17]，另外还能抑制成纤维细胞增殖，有利于增加滤过性手术的成功率；nifedipine为研究较多的钙离子通道阻滞剂，能改善青光眼患者的视野、降低眼压和增加对比敏感度，但其长期疗效尚有待于进一步研究，nifedipine治疗正常眼压性青光眼(NTG)的疗效不肯定，Harris等对21例NTG患者应用nifedipine 60mg/天，持续6～12月，结果发现其无明显改善眼局部血液循环和降低眼压的功能，但它能明显改善对比敏感度。
, 百拇医药
2.1.4 自由基清除剂和抗氧化剂
视网膜是全身需氧最多的组织，急性高眼压下可产生大量的自由基，消耗抗氧化酶[18]。自由基不仅直接诱导细胞DNA损伤，而且能影响细胞内其它靶分子，通过调节第二信使而诱导细胞发生凋亡[19]。因此，自由基清除剂和抗氧化剂应用于青光眼的治疗是可行的，治疗前短期应用超氧化物歧化酶抑制剂，可激活治疗过程中超氧化物歧化酶的充分表达，降低慢性持续缺血的损害。
2.2 神经生长因子
神经生长因子在视网膜神经节细胞的发育、分化、生长和轴突再生中具有重要作用。脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)等神经营养因子能促进轴突切断和视网膜缺血后视网膜神经节细胞的存活和轴突生长，因此它可望成为一种治疗青光眼的新治疗剂[20,21]。Mansour-Robaey等[22]发现鼠眼内注射BDNF能明显促进轴突切断后神经节细胞的存活，且注射部位不同，对节细胞的作用程度不同，经角巩膜缘和损伤虹膜注射BDNF促节细胞存活效果最好，明显好于经巩膜和视网膜注射，这可能是由于损伤的虹膜是内源性节细胞营养因子的主要来源之故。神经营养因子分子量大，难以通过血-视网膜屏障，采用玻璃体内反复注射的治疗方法，可致眼内感染及其它严重并发症发生，不适合于临床应用。如何将神经营养因子输送到视网膜组织是急需解决的问题。
, 百拇医药
2.3 中药
国内采用传统的祖国医学治疗青光眼取得了可喜的成果。目前应用于临床的药物有下列中成药[23～26]。①丹参：作用机理是通过改善微循环，促进轴浆流运输，保护或减轻青光眼患者视功能损害；②益脉康(青光康)：主要成份为灯盏细辛，作用机理是通过提高视网膜神经节细胞细胞色素氧化酶活性，清除视网膜中因高眼压而产生的自由基，保护视网膜神经节细胞免于凋亡。临床上应用灯盏细辛能明显改善眼压己控制的晚期青光眼患者的视功能，具有良好的临床应用前景；③川芎嗪：作用机理类似钙离子通道阻滞剂，作用效果相当于地尔硫卓的1/20和异搏定的1/10。它具有扩张血管，降低外周血管阻力，改善微循环的作用。临床上应用川芎嗪能保持扩大青光眼患者视野；④红花：具有拮抗兴奋性氨基酸的作用，使视神经免受损害，其临床应用效果尚待进一步研究。
3 增加滤过性手术成功率药物
临床上用用5-氟尿嘧啶(5-Fu)和丝裂霉素C(MMC)抑制Tenons囊成纤维细胞增殖，明显提高了难治性青光眼滤过术的成功率，但常出现角膜上皮糜烂和伤口渗漏，甚至眼内感染、长期低眼压等严重并发症，因此寻求更安全、有效的抗代谢药物是需探索的课题。
, http://www.100md.com
3.1 D-青霉胺和β-氨基丙晴
抑制组织纤维化的有效方法之一是干扰胶原的交联键。D-青霉胺(d-penicillamine)和β-氨基丙晴(β-aminopropionitrile)均能通过不同机制抑制胶原交联键的酶促反应[27]。β-氨基丙晴在兔眼中可减轻化学烧伤后所致的结膜过早短缩，抑制眼球穿通伤后所致玻璃体内细胞增殖。D-青霉胺可抑制成纤维细胞增殖。在猴眼用激光诱导青光眼后行巩膜灼滤术，术后使用这两种药物，均能显著延长滤过口的开放时间。目前正在进行多中心试验评价β-氨基丙晴对滤过术的作用。
3.2 干扰素[27,28]
干扰素是最有希望的青光眼滤过手术的辅助药物，其抗纤维化的作用如下：①抑制纤维母细胞增殖，干扰素-a(INF-a)和干扰素-γ(INF-γ)在纤维母细胞增殖的G1期起阻断作用；②影响纤维母细胞合成细胞外基质，降低纤维母细胞胶原合成，其抑制胶原产生与降低Ⅰ、Ⅲ型前胶原α链mRNA的水平有关。同时干扰素能刺激胶原酶产生，加速胶原降解。另外干扰素γ能抑制胶原合成所需的脯氨酸羟化酶的产生。干扰素对人Tenons囊成纤维细胞的抑制表现在转录水平上调节胶原合成，可选择性地抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原RNA合成，其抑制程度呈时间依赖性；③抑制纤维母细胞与细胞外基质的作用，干扰素γ能降低纤维母细胞对细胞外间质的粘附力，将纤维母细胞在三维胶原网中培养，三种干扰素均能抑制纤维母细胞与细胞外间质相互作用引起的胶原网收缩。④与其它细胞因子协同作用，干扰素能抑制TGF-β引起的纤维母细胞前α2胶原启动子活化。干扰素α、β、γ均表现出广谱的抗纤维化作用，己有动物实验证实干扰素α-2b在青光眼术后有抗纤维化作用，其临床应用仍待进一步研究。
, 百拇医药
3.3 其它抗代谢药物[28]
争光霉素(bleomycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、阿霉素(doxorubicin)等均能抑制成纤维细胞增殖；微管代谢抑制剂—秋水仙碱(colchicine)能抑制成纤维细胞移行和增殖；调节骨细胞组成的红豆杉醇(taxol)可抑制Tenons囊成纤维细胞增殖与收缩，它有可能成为一种用于滤过性手术的辅助药物。
参考文献
1，Robin AL,Ritch R,Shin DH,et al.Short-term efficacy of apraclonidine hydrochloride added to maximum-tolerated medical therapy for glaucoma.Am J Ophthalmol,1995；120(4):423
, 百拇医药
2，Robin AI,Pollack IP,House B,et al.Effects of ALO 2145 on intraocular pressure following argon laser trabeculoplasty.Arch Ophthalmol,1987；105:646
3，Holmwood PC,Chase RD,Krupin T,et al.Apraclonidine and argon laser trabeculoplasty.Am J Ophthalmol,1992；114(1):19
4，Silverstone DE,Brint SF,Olander KW,et al.Prophlactic use of apraclonidine for intraocular pressure increase after Nd: YAG capsulotomies.Am J Ophthalmol,1992；113(4):401
, 百拇医药
5，Drake MV.New medical therapies for glaucoma.Int Ophthalmol Clin,1996；36:53
6，Caldwell DR.Effects of topical betaxolol in ocular hypertensive patients.Arch Ophthalmol,1984；102:539
7，Van Buskirk EM.Betaxolol in patients with glaucoma and asthma.Am J Ophthalmol,1989；101:531
8，Shapiro S,Fraunfelder TF.Acute acetazolamide aplastic anenia.Am J Ophthalmol,1992；113:328
, 百拇医药
9，Kess MA.Topical carbonic anhydrase inhibitors.Am J Ophthalmol,1989；107:280
10，Strahlman E,Tipping R,Vogel R.A double-masked,randomized 1-year study comparing dorzolamide(Trusopt),timolol and betaxolol.International dorzolamide study group.Arch Ophthalmol,1995；113(8):1009
11，Ziai N,Dolan JW,Kacere RD,et al.The effects on aqueous dynamics of PhXA41,a new prostaglandin F2-a analogue,after topical application in normal and ocular hypertensive human eyes.Arch Ophthalmol,1993；111:1351
, http://www.100md.com
12，Racz P,Ruzsonyi MR,Nagy NT,et al.Maintained intraocular pressure reduction with once-a-day application of a new prostaglandin F2-a analogue (PhXA41).an in hospital,placebo-controlled study.Arch Ophthalmol,1993；111:657
13，Alm A,Stjernchantz J.The Scandinavian Latanoprost Study Group.Effects on intraocular pressure and slide effects of 0.005% Latanoprost applied once daily,evening or morning.Ophthalmol,1995；102:1743
14，Rothe T,Bigl V,Grantyn R.Potentiating and depressant effects of metabotropic glutamate receptor agonists on high-voltage activated calcium currents in cultured retinal ganglion neurons from postnatal mice.Pflugers Arch,1994；426(1～2):161
, 百拇医药
15，Cui Q,Harvey AR.At least two mechanisms are involved in the death of retinal ganglion cells following target abltion in neonatal rats.J Neurosel,1995；15(12):8143
16，Nichol KA,Schulz MN,Bennett MR.Nitric oxide-mediated death of cultured neonatal retinal ganglion cells:neuroprotective properties of glutamate and chondroitin sulfate proteoglycan.Brain Res,1995；697(1-2):1
17，Netland PA,Grosskreutz CL,Feke GT,et al.Color doppler ultrasound analysis of ocular circulation after topical calcium channel blocker.Am J Ophthalmol,1995；119:694
, 百拇医药
18，孙为荣，赵桂秋.急性眼高压视网膜自由基的损伤及自由基清除剂的作用.中国实用眼科杂志，1995；13：293
19，Wood KA.Apoptosis and free radicals.Ann NY Acad Sci,1994；17:400
20，Peinado RP,Salvador M,Villegas MP,et al.Effects of axotomy and intraocular administtration of NT-4,NT-3 and brain-derived neurotrophic factor on the survival of adult rat retinal ganglion cells.A quantitative in vivo study.Invest Ophthalmol Vis Sci,1996；37(4):489
21，Sawai H,Clarke DB,Kittlerova P,et al.Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-4/5 stimulate growth of axonal branches from regenerating retinal ganglion cells.J Neurosci,1996；16(12):3887
, http://www.100md.com
22，Mansour RS,Clarke DB,Wang YC,et al.Effects of ocular injury and administration of brain-derived neurotrophic factor on survival and regrowth of axotomized retinal ganglion cells.Proc Natl Acad Sci USA,1994；91:1632
23，蒋幼芹，吴振中，莫杏君.眼压已控制的晚期青光眼治疗的探讨.眼科研究，1991；9：229
24，贾莉君，蒋幼芹，吴振中.青光康片对眼压己控制的原发性晚期青光眼临床疗效观察.实用眼科杂志，1994；12：269
25，贾莉君，刘忠浩，罗学港，等.青光康注射液对急性实验性高眼压大鼠视网膜神经节细胞代谢的作用.中华眼科杂志，1995；31：129
26，李麟仙.灯盏素83101对家兔大脑微循环障碍的保护反应.昆明医学院学报，1985；6：62
27，迟蕙，费兴波，赖炽香.干扰素对兔眼小梁切除术后滤过泡的影响.中华眼科杂志，1995；31(3)：218
28，余克明译.细胞因子、纤维化与青光眼滤过术的失败.国外医学眼科学分册，1993，17：27
(收稿：1999-08-02), 百拇医药