Valsartan对支架后新生内膜增生抑制作用的实验研究
作者：李春江 李耀平 张宏伟 乔延国 黄永麟
单位：李春江(博士后 解放军总医院老年心血管病研究所 110000)；李耀平(博士后 哈尔滨医科大学附属第一医院 150001)；张宏伟(博士后 中国预防医学科学院 110000)；乔延国(博士 武警总院，北京 110000)；黄永麟(博士导师 哈尔滨医科大学附属第一医院 150001)
关键词：NITI合金支架；缬沙坦；再狭窄
航空航天医药000101 【摘要】 目的：再狭窄是血管内支架的主要并发症，缬沙坦(Valsartan)作为新型的血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，可以特异阻断血管紧张素Ⅱ的促平滑肌分裂作用。本文通过动物实验来观察Valsartan对血管平滑肌细胞的抑制作用。方法：20只兔，造成动脉硬化模型后，随机分成Valsartan组和对照组，采用超弹性镍钛合金自膨胀网状支架，通过股动脉植入兔的腹主动脉，血管造影测量狭窄程度，光镜下测量支架处血管新生内膜和中膜的厚度。结果：20只兔共植入支架20个，支架植入后即可及二个月血管造影，支架处无明显的狭窄；光镜下测量：Valsartan组和对照组的新生内膜厚度分别为194.24±30.60um和232±33.02um，P<0.01。中膜的厚度分别为93.99±14.75um和73.00±17.78um，P<0.05。结论：Valsartan可以部分抑制支架后的平滑肌细胞增生，对减轻支架后的再狭窄有一定的作用。
, 百拇医药
The studies of preventing effects of Valsartan on preliferation ofneointimal
Li Chunjiang Li Yaoping Zhang Hongwei Qiao Yangou Huang Yonglin
LiaoNing general hospital of Police Army 110000.
【Abstract】 OBJECTIVE：Restenosis is the main complication of stent implantation. As a new type of angiotensin Ⅱ. The studies observed the inhibitive effects of vaslartan on smooth muscle cells after stenting.METHODS：NITI alloy supper elstic stent were made and implanted in the abdominal aorta in 20 atherosclerotic rabbits. The 20 rabbits we divided into 2 groups, valsartan group and control Angiograph was used to determine the stenosis of arteries. Microscope was used to measured the thickness of neointimal and mdia.RESULTS:Twenty stents were patent after stent implanted immediately and 2 months later. No stenosis were observed. Neointimal's thickness were 194.24±30.60um(valsartan) vs 232.00±33.02um(control)P<0.01. The media WERE 93.99±14.75um(valsartan) vs 73.00±17.78um(control),P<0.05.CONCLUSLON:Valsartan reduced the thickness of neointimal after stent implantation, it also inhinitedd the msgration of smooth muscle cells in media to intimal, this may an important role in preventiing restenosis after stenting.
, 百拇医药
【Key words】 stent restenosis valsartan
血管内支架的再狭窄率明显低于PTCA的再狭窄率，但支架植入后仍可刺激平滑肌细胞(SMC)增生，产生新的再狭窄(PS)[1]，RS的防治成为介入性治疗的主要难题之一。许多动物试验的研究结果显示了一些药物治疗可以部分降低再狭窄的发生率[2，5]，Valsartan作为一种新型的血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，可以抑制血管紧张素Ⅱ的促SMC分裂作用，有助于减少SMC的增生。本文以植入兔腹主动脉的镍钛合金(NITI)支架为观察对象，研究Valsartan对支架后新生内膜增生的抑制作用。
1 材料和方法
1.1 一般资料 动物分组及动脉硬化模型的建立：采用日本纯系大耳白兔20只，均为雄性，体重在2.3-3.0kg之间，随机分成Valsartan组和对照组。采用高脂饲料喂养并结合球囊拉伤造成动脉硬化模型。高脂饲料的比例为：基础饲料加入15%蛋黄，5%大油，0.5%胆固醇。
, 百拇医药
NITI合金支架的加工：采用NITI各占50%的超弹性丝，在特制工具上编织成单丝网状超弹性NITI合金支架，支架长10mm，展开外径3.5mm压缩外径小于1.5mm，在350℃高温下定型30分钟，冷却，酸洗抛光，消毒备用。
1.2 操作方法：①动脉硬化模型的建立：兔在高脂喂养7天后，耳缘静脉麻醉，切开动脉，在右侧股动脉插入5F的动脉鞘管，从鞘管导入3.5mm的PTCA球囊，反复拉伤腹主动脉，缝合皮肤，待动物清醒后送回动物室继续高脂饲养40天，造成动脉硬化模型。②支架的植入：动脉硬化模型饲养成功后，重复上述操作，在左侧股动脉插入5F动脉鞘管，导入造影导管，逆行动脉造影，确定狭窄部位，用导丝导入PTCA球囊(3.5mm，)于狭窄部位扩张三次，每次1分钟，6个气压。而后导入压缩于1.5mm外束博鞘内的NITI支架，达到狭窄部位，将支架推出束搏鞘，支架立即展开，造影及透视下见支架展开完全，退出导管，结扎动脉，待动物醒后送动物室喂养2个月。③在支架植入后的Valsartan组中，按3mg.kg/d的剂量将Valsartan，加入50ml水中，待动物饮完后再给常规水量以保证药物全部饮用。对照组中给常规自来水饮用。
, 百拇医药
统计学处理采用t检验。
Valsartan服用2个月，造影后将动物处死，留取标本作光镜检查，测定新生内膜及中膜的厚度。
2 结果
2.1 动物经高脂喂养后，血中胆固醇含量由19.15±8.75mg/dl，升至599.09±281.12mg/dl，p<0.01。
2.2 20例动物共放入20个3.5mm的NITI合金支架，支架均成功导入，支架放置前动脉狭窄程度为35.75±17.45%，n=20，支架放置后即刻造影狭窄消失，2个月后再次造影仍无可见的狭窄。
2.3 表示2个月时Valsartan组和对照组新生内膜的厚度，此时所有支架均被完整的新生内膜覆盖。血压值为颈动脉内直接测量。(见附表)
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附表 Valsartan和对照组支架部位的血管壁厚度、血压值 分 组
例 数
SBP
新生内膜厚度
中膜厚度
支架丝之间
最厚部位
支架丝之间
最厚部位
Valsar
10
88.50±10.91
, 百拇医药
131.28±22.68
194.24±30.60
93.99±14.75
36.64±6.24
对照组
10
116.50±11.84**
198.00±29.46
232.00±33.02**
73.00±17.78*
36.00±13.56
, 百拇医药
**P<0.01.**P<0.05. SBP：兔颈动脉血压。 Valsar：Valsartan组。
3 讨论
血管内支架植入后RS的影响因素很多[6，7]，其中的生物学事件包括内皮细胞脱落，内弹力层及中膜的断裂，血小板的粘附，纤维蛋白沉积，血栓形成，以及来源于血小板各种血细胞释放的丝裂原，趋化因子，血小板衍生的生长因子，纤维母细胞生长因子，表皮生长因子，转化因子等，导致了炎症反应，血管SMC的激活转化，迁移与异地增生，以及大量的结缔组织基质的合成与分泌，继之以内皮细胞的再生而告结束[8-10]。
目前为止，临床上大量的药物观察尚未发现任何一种药物能有效地防治RS[2]，其原因是经口服或静脉给药直接抑制SMC增生的失败，这种给药方法不能使受损的血管获得足够的药物浓度，但新型、特异性作用于血管平滑肌细胞的药物仍在研究中。
, 百拇医药
在SMC增生的刺激因素中，血管紧张素Ⅱ是SMC的丝裂原或协同分裂剂，抑制血管紧张素Ⅱ的作用可减低SMC的分裂，防止RS的发生，部分实验证实ACEI有防治RS的作用[11]。但也有认为无抗RS的作用，这中间可能与血管紧张素Ⅱ的受体分布有关，血管紧张素Ⅱ的受体分两型AT1和AT2或更多的Ⅲ型，AT1主要分布于血管，肾小球中，AT2主要分布于肾小囊中[11，12]。Losartsn和Valsartan是现在最强的可口服的血管紧张素ⅡAT1拮抗剂，而Valsartan对AT1的选择性更强，因此Valsartan可更多地作用于血管SMC。
我们在动脉硬化模型的腹主动脉行球囊扩张和支架植入后，给予Valsartan3mg.kg/d继续饲养2个月。结果在支架后即刻和支架后2个月的血管造影，均显示了支架处血管完全通畅，无可见的狭窄。对支架部位的新生内膜厚度进行测定，对照组和Valsartan组的新生内膜厚度分别为232.00±33.02和194.24±30.06，P<0.01；支架处血管中膜的厚度分别为73.00±17.78和93.99±14.75，P<0.05。提示Valsartan可以减缓支架处新生内膜的增生，从Valsartan组的中膜厚度降低少于对照组的结果看，Valsartan尚有助于减轻中膜的SMC的迁徙，该结果与Prescoff[13]报道的Losartan的研究结果相似。
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组织学观察，Valsartan组和对照组中均有SMC和结缔组织的增生。由于支架后继续采用高脂饲养，在两组中均观察到了典型的动脉粥样性改变，有富含脂质的泡沫细胞，该种细胞位于新生内膜和支架丝的周围，说明Valsartan对动脉粥样硬化的影响较小。
在剂量选择时，我们选择了3mg.kg/d单一剂量，在治疗组中，兔颈动脉的血压为88.50±10.91mmHg，而对照组为116.50±11.84，P<0.05，说明Valsartan已经达到了治疗剂量[14，16]，但更多的计量组有待于进一步观察研究。
总之，Valsartan在兔动脉硬化模型血管支架后，可以减少支架处平滑肌细胞的增生，减缓新生内膜的厚度，对中膜的平滑肌细胞迁徙有一定的抑制作用；Valsartan对动脉硬化过程无明显的影响，如结合降脂治疗，可能有助于降低RS的发生率。
参 考 文 献
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1，Bailey SR, Intravscular stent: Current applications.Curr.Proble. Cardiol.1995;9:618-617.
2，胡成林.经皮冠状动脉内成型术后再狭窄的分子生物学机制及基因治疗研究进展.〈心血管病学进展〉.1995；4：224-226.
3，Bonin PD, Singh JP, GammillRB,et al.Dipyridamole directly in vitro and vivoimplications in the treament of restenosis after angioplasty. J Am Coll Cardiol.1994:23:665-673.
4，Buchwald AB,Hammerschmidt S,Steveus J,et al.Inhibition of neointimal proliferation after coronary angioplasty by lowmolecular weight heperin(Clivarine) and polyethg leneylycolhirodin. J Cardio Vasc Pharmacol 1996;28:481-187.
, 百拇医药
5，Ali N, Mazur W, Kleiman NS, et al. Inhibition of coronary restenosis by antithrombin Ⅲ in atherosclerotic swine.Coron Artery Dis.1996;7:851-61.
6，郗永安.冠状动脉成型术后再狭窄的防治进展〈心血管病学进展〉.1996；17：200-203.
7，Strauss BH,Serruys PW, Bertrand ME et al.Quantitative angiographic follow-up of coronary wallstent in native vessel and bypass grafts(Earopean experience March 1986 to March 1990) Am J Cardiol 1992;69:475-81.
, 百拇医药
8，Newby Ac,Gergoe SJ.Proposed roles for growth factors in mediating smooth muscles proliferation in vascularpathologic. Cardiovascular Rescerch.1993;27:1173-1180
9，Wilcox JN.Molecular biology:insight into the cause and prevention.Am J Cardiol.1993;72:88E.
10，Muller DNM,Ellia SG,Topol.Experimental models of coronary artery restenosis. J Am Coll Cardiol 1992;19:418-25
11，Ernsherger P,Zhou J,Damon TH et al. Angiotensin Ⅱ recepter subtypes in cultured rat renal mesangial cells.Am J Physiol 1992;263:F441.
, 百拇医药
12，Herblin WF,Chiu AT:Mccall DE et al.Angiotensin Ⅱ receptor neterogeneity.Am J Hypertens. 1991;4:S299.
13，Preacott MF,Webb,Rl,eidy MA.Angiotensin-converting enzyme inhibitor versus angiotensin Ⅱ AT1 receptor antagonist:effects on smooth muscle cell migration and proliferation after baloon catheter injury. Am J Pathol.1991;139 129-134.
14，Hayashi N,Yamamofod S,Kometani M et al. Pharmacological profile of valsartan. A non-peptide angiotensin Ⅱ type 1 recepter antagonist.3rd commuications:hemodynamic effects of valsartan in rats and dog.Arzneimittelforschung 1997;47:620-625.
, 百拇医药
15，Kometani M,Hayashi N,Yamamoto s,et al.Pharmacological profile of Valsartan a non-peptide angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist 2nd communication: Valsartan prevent end-organ damage in spontaneously hypertensive strokeprone rats during 1-year treatment. Arzneimittelforschung.1997;47:613-619.
16，Yamamoto S, Hayashi N,Kometani M et al. Pharmacological profile of Valsartan.A non-peptide angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist.1st communication:antihypertensive effects of Valsartan in hypertension model.Arzneimittelforschung.1997;47:604-612.
(1999年12月收稿), http://www.100md.com
单位：李春江(博士后 解放军总医院老年心血管病研究所 110000)；李耀平(博士后 哈尔滨医科大学附属第一医院 150001)；张宏伟(博士后 中国预防医学科学院 110000)；乔延国(博士 武警总院，北京 110000)；黄永麟(博士导师 哈尔滨医科大学附属第一医院 150001)
关键词：NITI合金支架；缬沙坦；再狭窄
航空航天医药000101 【摘要】 目的：再狭窄是血管内支架的主要并发症，缬沙坦(Valsartan)作为新型的血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，可以特异阻断血管紧张素Ⅱ的促平滑肌分裂作用。本文通过动物实验来观察Valsartan对血管平滑肌细胞的抑制作用。方法：20只兔，造成动脉硬化模型后，随机分成Valsartan组和对照组，采用超弹性镍钛合金自膨胀网状支架，通过股动脉植入兔的腹主动脉，血管造影测量狭窄程度，光镜下测量支架处血管新生内膜和中膜的厚度。结果：20只兔共植入支架20个，支架植入后即可及二个月血管造影，支架处无明显的狭窄；光镜下测量：Valsartan组和对照组的新生内膜厚度分别为194.24±30.60um和232±33.02um，P<0.01。中膜的厚度分别为93.99±14.75um和73.00±17.78um，P<0.05。结论：Valsartan可以部分抑制支架后的平滑肌细胞增生，对减轻支架后的再狭窄有一定的作用。
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The studies of preventing effects of Valsartan on preliferation ofneointimal
Li Chunjiang Li Yaoping Zhang Hongwei Qiao Yangou Huang Yonglin
LiaoNing general hospital of Police Army 110000.
【Abstract】 OBJECTIVE：Restenosis is the main complication of stent implantation. As a new type of angiotensin Ⅱ. The studies observed the inhibitive effects of vaslartan on smooth muscle cells after stenting.METHODS：NITI alloy supper elstic stent were made and implanted in the abdominal aorta in 20 atherosclerotic rabbits. The 20 rabbits we divided into 2 groups, valsartan group and control Angiograph was used to determine the stenosis of arteries. Microscope was used to measured the thickness of neointimal and mdia.RESULTS:Twenty stents were patent after stent implanted immediately and 2 months later. No stenosis were observed. Neointimal's thickness were 194.24±30.60um(valsartan) vs 232.00±33.02um(control)P<0.01. The media WERE 93.99±14.75um(valsartan) vs 73.00±17.78um(control),P<0.05.CONCLUSLON:Valsartan reduced the thickness of neointimal after stent implantation, it also inhinitedd the msgration of smooth muscle cells in media to intimal, this may an important role in preventiing restenosis after stenting.
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【Key words】 stent restenosis valsartan
血管内支架的再狭窄率明显低于PTCA的再狭窄率，但支架植入后仍可刺激平滑肌细胞(SMC)增生，产生新的再狭窄(PS)[1]，RS的防治成为介入性治疗的主要难题之一。许多动物试验的研究结果显示了一些药物治疗可以部分降低再狭窄的发生率[2，5]，Valsartan作为一种新型的血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，可以抑制血管紧张素Ⅱ的促SMC分裂作用，有助于减少SMC的增生。本文以植入兔腹主动脉的镍钛合金(NITI)支架为观察对象，研究Valsartan对支架后新生内膜增生的抑制作用。
1 材料和方法
1.1 一般资料 动物分组及动脉硬化模型的建立：采用日本纯系大耳白兔20只，均为雄性，体重在2.3-3.0kg之间，随机分成Valsartan组和对照组。采用高脂饲料喂养并结合球囊拉伤造成动脉硬化模型。高脂饲料的比例为：基础饲料加入15%蛋黄，5%大油，0.5%胆固醇。
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NITI合金支架的加工：采用NITI各占50%的超弹性丝，在特制工具上编织成单丝网状超弹性NITI合金支架，支架长10mm，展开外径3.5mm压缩外径小于1.5mm，在350℃高温下定型30分钟，冷却，酸洗抛光，消毒备用。
1.2 操作方法：①动脉硬化模型的建立：兔在高脂喂养7天后，耳缘静脉麻醉，切开动脉，在右侧股动脉插入5F的动脉鞘管，从鞘管导入3.5mm的PTCA球囊，反复拉伤腹主动脉，缝合皮肤，待动物清醒后送回动物室继续高脂饲养40天，造成动脉硬化模型。②支架的植入：动脉硬化模型饲养成功后，重复上述操作，在左侧股动脉插入5F动脉鞘管，导入造影导管，逆行动脉造影，确定狭窄部位，用导丝导入PTCA球囊(3.5mm，)于狭窄部位扩张三次，每次1分钟，6个气压。而后导入压缩于1.5mm外束博鞘内的NITI支架，达到狭窄部位，将支架推出束搏鞘，支架立即展开，造影及透视下见支架展开完全，退出导管，结扎动脉，待动物醒后送动物室喂养2个月。③在支架植入后的Valsartan组中，按3mg.kg/d的剂量将Valsartan，加入50ml水中，待动物饮完后再给常规水量以保证药物全部饮用。对照组中给常规自来水饮用。
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统计学处理采用t检验。
Valsartan服用2个月，造影后将动物处死，留取标本作光镜检查，测定新生内膜及中膜的厚度。
2 结果
2.1 动物经高脂喂养后，血中胆固醇含量由19.15±8.75mg/dl，升至599.09±281.12mg/dl，p<0.01。
2.2 20例动物共放入20个3.5mm的NITI合金支架，支架均成功导入，支架放置前动脉狭窄程度为35.75±17.45%，n=20，支架放置后即刻造影狭窄消失，2个月后再次造影仍无可见的狭窄。
2.3 表示2个月时Valsartan组和对照组新生内膜的厚度，此时所有支架均被完整的新生内膜覆盖。血压值为颈动脉内直接测量。(见附表)
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附表 Valsartan和对照组支架部位的血管壁厚度、血压值 分 组
例 数
SBP
新生内膜厚度
中膜厚度
支架丝之间
最厚部位
支架丝之间
最厚部位
Valsar
10
88.50±10.91
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131.28±22.68
194.24±30.60
93.99±14.75
36.64±6.24
对照组
10
116.50±11.84**
198.00±29.46
232.00±33.02**
73.00±17.78*
36.00±13.56
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**P<0.01.**P<0.05. SBP：兔颈动脉血压。 Valsar：Valsartan组。
3 讨论
血管内支架植入后RS的影响因素很多[6，7]，其中的生物学事件包括内皮细胞脱落，内弹力层及中膜的断裂，血小板的粘附，纤维蛋白沉积，血栓形成，以及来源于血小板各种血细胞释放的丝裂原，趋化因子，血小板衍生的生长因子，纤维母细胞生长因子，表皮生长因子，转化因子等，导致了炎症反应，血管SMC的激活转化，迁移与异地增生，以及大量的结缔组织基质的合成与分泌，继之以内皮细胞的再生而告结束[8-10]。
目前为止，临床上大量的药物观察尚未发现任何一种药物能有效地防治RS[2]，其原因是经口服或静脉给药直接抑制SMC增生的失败，这种给药方法不能使受损的血管获得足够的药物浓度，但新型、特异性作用于血管平滑肌细胞的药物仍在研究中。
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在SMC增生的刺激因素中，血管紧张素Ⅱ是SMC的丝裂原或协同分裂剂，抑制血管紧张素Ⅱ的作用可减低SMC的分裂，防止RS的发生，部分实验证实ACEI有防治RS的作用[11]。但也有认为无抗RS的作用，这中间可能与血管紧张素Ⅱ的受体分布有关，血管紧张素Ⅱ的受体分两型AT1和AT2或更多的Ⅲ型，AT1主要分布于血管，肾小球中，AT2主要分布于肾小囊中[11，12]。Losartsn和Valsartan是现在最强的可口服的血管紧张素ⅡAT1拮抗剂，而Valsartan对AT1的选择性更强，因此Valsartan可更多地作用于血管SMC。
我们在动脉硬化模型的腹主动脉行球囊扩张和支架植入后，给予Valsartan3mg.kg/d继续饲养2个月。结果在支架后即刻和支架后2个月的血管造影，均显示了支架处血管完全通畅，无可见的狭窄。对支架部位的新生内膜厚度进行测定，对照组和Valsartan组的新生内膜厚度分别为232.00±33.02和194.24±30.06，P<0.01；支架处血管中膜的厚度分别为73.00±17.78和93.99±14.75，P<0.05。提示Valsartan可以减缓支架处新生内膜的增生，从Valsartan组的中膜厚度降低少于对照组的结果看，Valsartan尚有助于减轻中膜的SMC的迁徙，该结果与Prescoff[13]报道的Losartan的研究结果相似。
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组织学观察，Valsartan组和对照组中均有SMC和结缔组织的增生。由于支架后继续采用高脂饲养，在两组中均观察到了典型的动脉粥样性改变，有富含脂质的泡沫细胞，该种细胞位于新生内膜和支架丝的周围，说明Valsartan对动脉粥样硬化的影响较小。
在剂量选择时，我们选择了3mg.kg/d单一剂量，在治疗组中，兔颈动脉的血压为88.50±10.91mmHg，而对照组为116.50±11.84，P<0.05，说明Valsartan已经达到了治疗剂量[14，16]，但更多的计量组有待于进一步观察研究。
总之，Valsartan在兔动脉硬化模型血管支架后，可以减少支架处平滑肌细胞的增生，减缓新生内膜的厚度，对中膜的平滑肌细胞迁徙有一定的抑制作用；Valsartan对动脉硬化过程无明显的影响，如结合降脂治疗，可能有助于降低RS的发生率。
参 考 文 献
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1，Bailey SR, Intravscular stent: Current applications.Curr.Proble. Cardiol.1995;9:618-617.
2，胡成林.经皮冠状动脉内成型术后再狭窄的分子生物学机制及基因治疗研究进展.〈心血管病学进展〉.1995；4：224-226.
3，Bonin PD, Singh JP, GammillRB,et al.Dipyridamole directly in vitro and vivoimplications in the treament of restenosis after angioplasty. J Am Coll Cardiol.1994:23:665-673.
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5，Ali N, Mazur W, Kleiman NS, et al. Inhibition of coronary restenosis by antithrombin Ⅲ in atherosclerotic swine.Coron Artery Dis.1996;7:851-61.
6，郗永安.冠状动脉成型术后再狭窄的防治进展〈心血管病学进展〉.1996；17：200-203.
7，Strauss BH,Serruys PW, Bertrand ME et al.Quantitative angiographic follow-up of coronary wallstent in native vessel and bypass grafts(Earopean experience March 1986 to March 1990) Am J Cardiol 1992;69:475-81.
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8，Newby Ac,Gergoe SJ.Proposed roles for growth factors in mediating smooth muscles proliferation in vascularpathologic. Cardiovascular Rescerch.1993;27:1173-1180
9，Wilcox JN.Molecular biology:insight into the cause and prevention.Am J Cardiol.1993;72:88E.
10，Muller DNM,Ellia SG,Topol.Experimental models of coronary artery restenosis. J Am Coll Cardiol 1992;19:418-25
11，Ernsherger P,Zhou J,Damon TH et al. Angiotensin Ⅱ recepter subtypes in cultured rat renal mesangial cells.Am J Physiol 1992;263:F441.
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12，Herblin WF,Chiu AT:Mccall DE et al.Angiotensin Ⅱ receptor neterogeneity.Am J Hypertens. 1991;4:S299.
13，Preacott MF,Webb,Rl,eidy MA.Angiotensin-converting enzyme inhibitor versus angiotensin Ⅱ AT1 receptor antagonist:effects on smooth muscle cell migration and proliferation after baloon catheter injury. Am J Pathol.1991;139 129-134.
14，Hayashi N,Yamamofod S,Kometani M et al. Pharmacological profile of valsartan. A non-peptide angiotensin Ⅱ type 1 recepter antagonist.3rd commuications:hemodynamic effects of valsartan in rats and dog.Arzneimittelforschung 1997;47:620-625.
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15，Kometani M,Hayashi N,Yamamoto s,et al.Pharmacological profile of Valsartan a non-peptide angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist 2nd communication: Valsartan prevent end-organ damage in spontaneously hypertensive strokeprone rats during 1-year treatment. Arzneimittelforschung.1997;47:613-619.
16，Yamamoto S, Hayashi N,Kometani M et al. Pharmacological profile of Valsartan.A non-peptide angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist.1st communication:antihypertensive effects of Valsartan in hypertension model.Arzneimittelforschung.1997;47:604-612.
(1999年12月收稿), http://www.100md.com