早期霍奇金病的治疗进展
作者：于大海 顾大中
单位：于大海(100021 北京,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)；顾大中(100021 北京,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)
关键词：
中华放射肿瘤学杂志000125 在伦琴发现X射线不久的1902年，Pusey用低千伏X射线治疗霍奇金病(HD)，治愈了极少数早期患者。本世纪30年代，Peter使用高千伏级X射线治疗早期HD的5年生存率达36%[1]。50～60年代，高能射线如60Co、加速器的使用，以及Kaplan教授累积了丰富的临床经验，总结出HD早期的转移规律是沿邻近淋巴管及淋巴结循序式的播散，从而提出对病灶周围进行预防照射，即次全或全淋巴结照射，使早期HD患者的生存率大幅度提高[1]。90年代，Ⅰ期HD 5年生存率达90%，因此认为HD是一种可以被治愈的疾病[2-5]。
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随着免疫学、遗传学和分子生物学的研究进展，各种新技术如免疫组织化学、免疫电镜、染色体分析和原位分子杂交等方法应用于恶性淋巴瘤研究已取得巨大进展。HD的病理分型由1965年Rye分型到1989年修订的欧美分型，越来越能真实地反应疾病的预后，从而指导临床工作[6]。1997年WHO在总结近一个世纪经验的基础上又提出的新分型草案(见文献[7])能更确切地反应预后，即：(1)结节性淋巴细胞为主型霍奇金病+/-弥漫性区域；(2)典型霍奇金病：①结节硬化性(Ⅰ和Ⅱ级)；②典型霍奇金病富于淋巴细胞；③混合细胞型；④具有霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤的恶性淋巴瘤，以前称为ALCL霍奇金样。
放射治疗在早期HD的治疗上取得了很好的疗效，但是由于近年来一些化疗新药的问世，部分早期HD患者经单纯化疗被治愈，于是有人提出用单纯化疗或以化疗为主、放射治疗为辅的方法来取替放射治疗。为此，国际上许多大的医疗机构和医疗协作组开展了一系列的临床研究，其焦点主要在于：(1)考查分层治疗的分组标准，即寻找与预后相关的因素，用其区分哪些患者可以单纯放射治疗，哪些患者必须进行放射治疗+化疗综合治疗，避免不必要的治疗，降低治疗强度；(2)筛选高效、低毒化疗方案，寻求最佳放射治疗+化疗联合治疗方案，以期进一步提高疗效，降低治疗副作用。
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本文将分4个部分，总结近年来膈上型早期HD的治疗进展。
1 预后因素
早在1966年，Kaplan和Rosenberg就曾讨论过各种预后因素和HD病变范围之间的重要关系[1]。正是对影响预后的各种有利因素和不利因素有了比较深入的认识，才会出现更具针对性的治疗策略，这也是近年来设计和研究各种分层治疗措施的基础。但是由于影响预后的各因素之间本身相互影响，加上各研究组之间采取的分组条件不一致，从而导致彼此之间研究结果不完全一致。1985年Tubiana等[8]通过多因素分析法对多个治疗中心的1139例早期HD进行了回顾性研究，将预后因素与复发率、死亡率之间的关系总结如下：
(1)全身症状(B症状)和红细胞沉降率(ESR)加快：B症状和ESR加快两者分别对预后有着显著影响，当两者同时出现时，其各自对预后的影响作用将会明显增强。该研究表明无B症状+ESR≥50mm/h或B症状+ESR≥30mm/h时其复发相对危险度为2.31，死亡相对危险度为1.55。但是对于ESR大于多少作为预后不利因素，各研究组的标准不甚一致，目前多数学者认为ESR≥30mm/1h者应列入预后不良组。
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(2)受累淋巴结数目：淋巴结受累数目较多时，预后较差，随着受累数目的不断增多，这种差异越来越明显。对于临床分期(CS)Ⅱ期的患者，淋巴结受侵数为2个者与受侵数≥3个者，给予次全淋巴结照射(STNI)时其预后有显著不同。
(3)病理类型：淋巴细胞为主型(LP)+结节硬化型(NS)与混合细胞型(MC)+淋巴细胞削减型(LD)两组对无复发生存率(RFS)影响无显著差别，但对总生存率影响有显著差别。在欧洲癌症放射治疗协会(EORTC)研究中所有病例均给予斗篷野治疗，MC+LD组邻近区域复发率明显增高，其复发部位多位于腹主动脉旁，再一次证实了Kaplan所说的“MC，LD更常见于病变广泛期”。
(4)纵隔受侵：有些研究报道纵隔受侵者预后差，此研究没有证实纵隔受侵和复发率、生存率之间有相关关系。但是，大纵隔(LMM，肿物横径与第5，6胸椎处胸廓横径的比值>0.33)病变单独放射治疗的复发率高达50%～74%。Stanford大学、Harvard大学及Fundaleu调查组均报道明显影响RFS，Fundaleu组LMM还明显影响生存率[9]。1998年，中国医学科学院肿瘤医院顾大中等[10]报道了99例纵隔大肿物单纯放射治疗其胸腔内复发率高达25%，总复发率为50%。从而说明大纵隔是影响预后的一个重要因素。
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(5)年龄：年龄因素对生存率有明显影响，年龄≥40岁的患者预后较差。此观点已被多数人所接受，这可能与机体免疫功能下降及复发后其挽救性化疗疗效较差有关。此外一般认为男性患者比女性患者预后差。
应当指出的是，各种预后因素之间是相互关联的。一种预后因素不仅独立影响着治疗疗效，还可能影响着另外一种预后因素的出现与否；两种因素对预后的影响，既可能是相加关系，也可能是相关关系。在临床研究中采用的入组条件不同、治疗方法不同都可能导致不同的、甚至相互矛盾的结果。通过综合分析各种因素，判断患者的复发风险及生存率情况，从而采取个体化治疗，这正是早期HD治疗的大趋势。
2 单纯化疗与单纯放射治疗的比较
早期HD传统的治疗方法为单纯放射治疗，通过对其次全或全淋巴结照射(STNI或TNI)，多数患者即可取得相当满意的疗效。中国医学科学院肿瘤医院自1972年开始采用扩大野照射(EF)来治疗HD，其5，10年生存率CS ⅡA期分别为76%，75%，CS ⅡB期分别为81.6%，66.6%[11]。上海中山医院扩大野照射的结果为CSⅠ期5，10年生存率分别为93.2%和87.5%，CSⅡ期分别为88.3%和78.6%，但其 ⅡB期患者联合使用了化疗[12]。Hartsell等[13]报道经斗篷野+上腹部预防照射，病理分期(PS)ⅠA期10年生存率为94%，无复发生存率为93%；PSⅡA期10年生存率为89%，无复发生存率为84%。部分早期HD单纯放射治疗疗的疗效报道见表1。
, 百拇医药
表1 单纯放射治疗早期HD的疗效 年份
作者
文献
临床分期
10年无复发生存率(%)
1993
Behar
[2]
Ⅰ， Ⅱ
84.88
1994
Cleary
, 百拇医药 [3]
Ⅰ， Ⅱ
80.00
1994
IDHL
[4]
Ⅰ， Ⅱ
78.67
1995
Barton
[5]
Ⅱ
79.63
, 百拇医药
为进一步缩小放射野，Carde等[14]将具有有利预后因素(NS,LP型、年龄<40岁、ESR<70、无纵隔受侵)的PSⅠ，Ⅱ期患者随机给予斗篷野或斗篷野+腹主动脉旁照射，其9年无复发生存率分别为69%和70%，生存率分别为94%和91%，两组间差异无显著性。说明对于PSⅠ，Ⅱ期患者，特别是具有利预后因素的患者，可以只给予斗篷野放射治疗，不需行腹主动脉旁淋巴结预防照射。另外对于病变<2cm的CS ⅠA期膈上型病变也可只予斗篷野放射治疗，膈下型病变只行倒Y野照射。
虽然早期HD经单纯放射治疗已取得比较满意的疗效，但是由于化疗新药的不断出现，特别是某些联合化疗，逐渐降低了其毒副作用，增加患者对化疗的耐受性。于是有人提出在早期HD治疗上能否用单纯化疗来取代放射治疗[15，16]。表2列举了两组单纯放射治疗与单纯化疗的随机分组研究结果。表2 单纯化疗和单纯放射治疗疗效比较 研究
单位
, 百拇医药
文献
病理
分期
MOPP①方案
STNI方法
例数
RFS
(%)
生存率④
(%)
例数
RFS
(%)
, 百拇医药
生存率④
(%)
NCI②
[15]
ⅠB, ⅡA, ⅡB
41
82
90
41
74
85
IPRS③
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[16]
ⅠA, ⅡA
44
64
56
45
76
93
注：①为盐酸氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松；②为National Cancer Institute；③为Italian Pros Randomized Study④为8年生存率
NCI的研究表明化疗和放射治疗对无病生存率和总生存率的影响无显著差别，但IPRS研究表明两组虽然RFS差异无显著意义，但单纯化疗组总生存率显著降低。其中的原因可能是单纯化疗组患者复发后其挽救性治疗疗效较差。国内学者研究结果显示HD经单纯化疗CR率为60%～80%，而放射治疗的局部未控率在3%左右[17]。由于单纯化疗的局控效果差，特别是肿物较大(>5cm)时，因此目前较少采用。
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此外对治疗后晚期并发症的研究表明，化疗后第2原发肿瘤特别是白血病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率明显增高。由于延长使用烷化剂，使HD疗后急性非淋巴细胞白血病(ANLL)10年累积发病率达10%～30%(单纯放射治疗为0%)；继发于HD疗后第2个常见恶性肿瘤NHL 10年累积危险率为4%～5%[4]。而1976年国际肿瘤中心公布正常人群患各型白血病的总发病率为1.7×10-5～9.3×10-5。另外烷化剂所致的不育，以及合并放射治疗后心、肺损伤加重也是不能忽略的。
虽然许多研究表明单纯化疗可以取得和放射治疗相似的效果，但是对于具有有利因素的早期HD患者，无论从患者的耐受程度上，还是从经济、并发症上考虑，放射治疗还应为首选，而单纯化疗可以用于不宜放射治疗者。
3 化疗和放射治疗结合治疗
由于单纯化疗的疗效不满意，人们又试采用化疗为主、放射治疗为辅(CT+RT)的方案治疗早期HD。Stanford所进行的PS ⅠA，ⅡA期患者累及野放射治疗(IF)+MOPP方案化疗(36例)与STNI或TNI治疗(35例)疗效显示，RFS分别为83%和66%，总生存率分别为84%和91%[18]。Chris
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tie对PSⅠ，Ⅱ期患者采用的斗篷野照射+MVPP(M：盐酸氮芥；V：长春花碱；P：甲基苄肼；P：强的松)方案化疗(59例)与斗篷野照射(56例)结果显示，RFS分别为91%和67%(P<0.05)，总生存率分别为95%和90%[19]。SWOG开展的PSⅠ，Ⅱ期患者IF+MOPP方案化疗(120例)与STNI治疗(115例)结果中RFS分别为82%和71%，总生存率分别为82%和86%[12]。EORTC对CSⅠ，Ⅱ期患者的MOPP方案+STNI或TNI治疗(125例)与TNI治疗(144例)中发现，其RFS分别为83%和66%(P<0.05)，总生存率分别为88%和73%[21]。从以上结果不难看出放射治疗+化疗结合组的RFS均高于放射治疗组，[其中两组差异有显著意义(P<0.05)]，而总生存率的差异均无显著意义。为什么RFS提高没能表现出生存率的提高，一般有以下几种解释：(1)随访时间不够长，也许随着时间的延长，这种RFS的提高最终将表现为生存率的不同，并会达到统计学差异；(2)有效的挽救性化疗减弱了由于RFS升高对生存率的影响，或者是由于治疗造成的死亡缩小了两种方法间的差距；(3)每组中的病例数太少，不能使两者间的差异表现在统计学上有意义。
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以上研究的化疗多采用MOPP方案，在早期HD的治疗上未能取得令人满意的结果。同时由于其严重的毒副作用，使人们开始探索更有效、低毒的化疗方案。1980年Stanford大学推出一种所谓的无毒化疗方案VBM(V：长春新碱；B：博来霉素；M：甲氨蝶呤)。首先设计了C1-C3试验(见文献[22])：PSⅠ，ⅡA，ⅡB期及部分预后好的ⅢA期患者随机接受单纯放射治疗(STNI或TNI)或累及野放射治疗(IFRT)+VBM化疗6个周期，其结果如图1、图2所示。
图1 放射治疗+化疗与单纯放射治疗无复发率曲线
图2 放射治疗+化疗与单纯放射治疗生存率曲线
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IFRT+VBM的5年RFS为98%，而单纯放射治疗组仅78%，其生存率差异无显著意义(P>0.05)。VBM不仅明确地提高了疗效，而且毒副作用较轻(对生育无明显影响，无明确心脏毒性)，博来霉素的肺毒性多在1年后能部分恢复[23]。接着Stanford大学设计了G1研究：对CS为Ⅰ，ⅡA期的患者进行了分组，分别接受STNI(TNI)和IFRT+VBM治疗。4年随访结果为STNI(TNI)组和IFRT+VBM组RFS分别为92%，87%(P=0.75)，未能重复C1-C3研究中VBM的疗效。G1研究中患者没有进行脾切除并不能作为合适的解释理由，因为4例复发的患者中3例都发生在膈上。更难解释的是，由于本组患者均没有进行开腹探查，其上腹部潜在受侵的可能性为30%；而C1-C3研究中全部患者进行了开腹探查，所以G1组患者的盆腔复发率在理论上应比C1-C3组高，但结果恰恰相反。
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化疗加累及野放射治疗在早期HD的治疗上已取得较好的疗效，但目前随访时间短，其远期疗效、潜在的肺毒性及第2肿瘤的发生率尚不能准确预测，所以并不主张所有病例首选化疗(特别是当估计预后较好，患者生存时间较长时)。对于具有不利预后因素的病例应积极给予化疗，辅以累及野放射治疗，以降低复发率。传统的MOPP方案副作用较大，对于年轻及估计生存时间较长的患者最好选用ABVD(A：阿霉素；B：博来霉素；V：长春新碱；D：氮烯咪氨)，VBM(V：长春新碱；B：博来霉素；M：甲氨蝶呤)，OEPA(O：长春花碱；E：依托泊甙；P：甲基苄肼；A：阿霉素)等低毒方案。此外还有许多新的化疗方案仍在摸索之中。
4 总结
通过以上讨论可以大致得出以下结论：具有有利预后因素的PS ⅠA,ⅡA期的患者给予斗篷野照射；CS ⅠA，ⅡA期的患者给予斗篷野+上腹部预防照射；病变<2cm的CS ⅠA期膈上型病变给予斗篷野照射；膈下型病变只行倒Y野照射；其均能取得满意的疗效。但对于有着不利预后因素的患者，如：有B症状、病理类型为具有霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤的恶性淋巴瘤、大纵隔、ESR加快、受累淋巴结较多时可予先化疗，后予次全淋巴结或累及野照射，以降低邻近区域复发率。但化疗究竟用几个周期为宜仍须进一步探讨。多数的研究结果表明：化疗+放射治疗虽然不能肯定提高总生存率，但却能降低复发率，从而提高无病生存率。但是同时还应看到由于增加了治疗的强度，则不可避免地要增加治疗并发症，进而影响了部分患者的生存质量。国外一些研究表明6个周期化疗加小野放射治疗对早期HD患者也能达到比较满意的疗效，而且近期并发症较轻。但6个周期的化疗治疗强度仍较大，我国部分患者恐难以耐受，从而不得不减量治疗，最终导致生存率下降。此外目前多数研究随访时间短，对于长期生存率及晚期并发症的观察尚需10～15年或更长时间才能定论。现在有些机构正在探讨使用较少化疗周期(4个周期)加累及野照射来治疗早期HD，这尚需进一步随机分组研究和积累更多临床经验。
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(收稿日期：1999-09-07), 百拇医药
单位：于大海(100021 北京,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)；顾大中(100021 北京,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)
关键词：
中华放射肿瘤学杂志000125 在伦琴发现X射线不久的1902年，Pusey用低千伏X射线治疗霍奇金病(HD)，治愈了极少数早期患者。本世纪30年代，Peter使用高千伏级X射线治疗早期HD的5年生存率达36%[1]。50～60年代，高能射线如60Co、加速器的使用，以及Kaplan教授累积了丰富的临床经验，总结出HD早期的转移规律是沿邻近淋巴管及淋巴结循序式的播散，从而提出对病灶周围进行预防照射，即次全或全淋巴结照射，使早期HD患者的生存率大幅度提高[1]。90年代，Ⅰ期HD 5年生存率达90%，因此认为HD是一种可以被治愈的疾病[2-5]。
, 百拇医药
随着免疫学、遗传学和分子生物学的研究进展，各种新技术如免疫组织化学、免疫电镜、染色体分析和原位分子杂交等方法应用于恶性淋巴瘤研究已取得巨大进展。HD的病理分型由1965年Rye分型到1989年修订的欧美分型，越来越能真实地反应疾病的预后，从而指导临床工作[6]。1997年WHO在总结近一个世纪经验的基础上又提出的新分型草案(见文献[7])能更确切地反应预后，即：(1)结节性淋巴细胞为主型霍奇金病+/-弥漫性区域；(2)典型霍奇金病：①结节硬化性(Ⅰ和Ⅱ级)；②典型霍奇金病富于淋巴细胞；③混合细胞型；④具有霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤的恶性淋巴瘤，以前称为ALCL霍奇金样。
放射治疗在早期HD的治疗上取得了很好的疗效，但是由于近年来一些化疗新药的问世，部分早期HD患者经单纯化疗被治愈，于是有人提出用单纯化疗或以化疗为主、放射治疗为辅的方法来取替放射治疗。为此，国际上许多大的医疗机构和医疗协作组开展了一系列的临床研究，其焦点主要在于：(1)考查分层治疗的分组标准，即寻找与预后相关的因素，用其区分哪些患者可以单纯放射治疗，哪些患者必须进行放射治疗+化疗综合治疗，避免不必要的治疗，降低治疗强度；(2)筛选高效、低毒化疗方案，寻求最佳放射治疗+化疗联合治疗方案，以期进一步提高疗效，降低治疗副作用。
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本文将分4个部分，总结近年来膈上型早期HD的治疗进展。
1 预后因素
早在1966年，Kaplan和Rosenberg就曾讨论过各种预后因素和HD病变范围之间的重要关系[1]。正是对影响预后的各种有利因素和不利因素有了比较深入的认识，才会出现更具针对性的治疗策略，这也是近年来设计和研究各种分层治疗措施的基础。但是由于影响预后的各因素之间本身相互影响，加上各研究组之间采取的分组条件不一致，从而导致彼此之间研究结果不完全一致。1985年Tubiana等[8]通过多因素分析法对多个治疗中心的1139例早期HD进行了回顾性研究，将预后因素与复发率、死亡率之间的关系总结如下：
(1)全身症状(B症状)和红细胞沉降率(ESR)加快：B症状和ESR加快两者分别对预后有着显著影响，当两者同时出现时，其各自对预后的影响作用将会明显增强。该研究表明无B症状+ESR≥50mm/h或B症状+ESR≥30mm/h时其复发相对危险度为2.31，死亡相对危险度为1.55。但是对于ESR大于多少作为预后不利因素，各研究组的标准不甚一致，目前多数学者认为ESR≥30mm/1h者应列入预后不良组。
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(2)受累淋巴结数目：淋巴结受累数目较多时，预后较差，随着受累数目的不断增多，这种差异越来越明显。对于临床分期(CS)Ⅱ期的患者，淋巴结受侵数为2个者与受侵数≥3个者，给予次全淋巴结照射(STNI)时其预后有显著不同。
(3)病理类型：淋巴细胞为主型(LP)+结节硬化型(NS)与混合细胞型(MC)+淋巴细胞削减型(LD)两组对无复发生存率(RFS)影响无显著差别，但对总生存率影响有显著差别。在欧洲癌症放射治疗协会(EORTC)研究中所有病例均给予斗篷野治疗，MC+LD组邻近区域复发率明显增高，其复发部位多位于腹主动脉旁，再一次证实了Kaplan所说的“MC，LD更常见于病变广泛期”。
(4)纵隔受侵：有些研究报道纵隔受侵者预后差，此研究没有证实纵隔受侵和复发率、生存率之间有相关关系。但是，大纵隔(LMM，肿物横径与第5，6胸椎处胸廓横径的比值>0.33)病变单独放射治疗的复发率高达50%～74%。Stanford大学、Harvard大学及Fundaleu调查组均报道明显影响RFS，Fundaleu组LMM还明显影响生存率[9]。1998年，中国医学科学院肿瘤医院顾大中等[10]报道了99例纵隔大肿物单纯放射治疗其胸腔内复发率高达25%，总复发率为50%。从而说明大纵隔是影响预后的一个重要因素。
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(5)年龄：年龄因素对生存率有明显影响，年龄≥40岁的患者预后较差。此观点已被多数人所接受，这可能与机体免疫功能下降及复发后其挽救性化疗疗效较差有关。此外一般认为男性患者比女性患者预后差。
应当指出的是，各种预后因素之间是相互关联的。一种预后因素不仅独立影响着治疗疗效，还可能影响着另外一种预后因素的出现与否；两种因素对预后的影响，既可能是相加关系，也可能是相关关系。在临床研究中采用的入组条件不同、治疗方法不同都可能导致不同的、甚至相互矛盾的结果。通过综合分析各种因素，判断患者的复发风险及生存率情况，从而采取个体化治疗，这正是早期HD治疗的大趋势。
2 单纯化疗与单纯放射治疗的比较
早期HD传统的治疗方法为单纯放射治疗，通过对其次全或全淋巴结照射(STNI或TNI)，多数患者即可取得相当满意的疗效。中国医学科学院肿瘤医院自1972年开始采用扩大野照射(EF)来治疗HD，其5，10年生存率CS ⅡA期分别为76%，75%，CS ⅡB期分别为81.6%，66.6%[11]。上海中山医院扩大野照射的结果为CSⅠ期5，10年生存率分别为93.2%和87.5%，CSⅡ期分别为88.3%和78.6%，但其 ⅡB期患者联合使用了化疗[12]。Hartsell等[13]报道经斗篷野+上腹部预防照射，病理分期(PS)ⅠA期10年生存率为94%，无复发生存率为93%；PSⅡA期10年生存率为89%，无复发生存率为84%。部分早期HD单纯放射治疗疗的疗效报道见表1。
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表1 单纯放射治疗早期HD的疗效 年份
作者
文献
临床分期
10年无复发生存率(%)
1993
Behar
[2]
Ⅰ， Ⅱ
84.88
1994
Cleary
, 百拇医药 [3]
Ⅰ， Ⅱ
80.00
1994
IDHL
[4]
Ⅰ， Ⅱ
78.67
1995
Barton
[5]
Ⅱ
79.63
, 百拇医药
为进一步缩小放射野，Carde等[14]将具有有利预后因素(NS,LP型、年龄<40岁、ESR<70、无纵隔受侵)的PSⅠ，Ⅱ期患者随机给予斗篷野或斗篷野+腹主动脉旁照射，其9年无复发生存率分别为69%和70%，生存率分别为94%和91%，两组间差异无显著性。说明对于PSⅠ，Ⅱ期患者，特别是具有利预后因素的患者，可以只给予斗篷野放射治疗，不需行腹主动脉旁淋巴结预防照射。另外对于病变<2cm的CS ⅠA期膈上型病变也可只予斗篷野放射治疗，膈下型病变只行倒Y野照射。
虽然早期HD经单纯放射治疗已取得比较满意的疗效，但是由于化疗新药的不断出现，特别是某些联合化疗，逐渐降低了其毒副作用，增加患者对化疗的耐受性。于是有人提出在早期HD治疗上能否用单纯化疗来取代放射治疗[15，16]。表2列举了两组单纯放射治疗与单纯化疗的随机分组研究结果。表2 单纯化疗和单纯放射治疗疗效比较 研究
单位
, 百拇医药
文献
病理
分期
MOPP①方案
STNI方法
例数
RFS
(%)
生存率④
(%)
例数
RFS
(%)
, 百拇医药
生存率④
(%)
NCI②
[15]
ⅠB, ⅡA, ⅡB
41
82
90
41
74
85
IPRS③
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[16]
ⅠA, ⅡA
44
64
56
45
76
93
注：①为盐酸氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松；②为National Cancer Institute；③为Italian Pros Randomized Study④为8年生存率
NCI的研究表明化疗和放射治疗对无病生存率和总生存率的影响无显著差别，但IPRS研究表明两组虽然RFS差异无显著意义，但单纯化疗组总生存率显著降低。其中的原因可能是单纯化疗组患者复发后其挽救性治疗疗效较差。国内学者研究结果显示HD经单纯化疗CR率为60%～80%，而放射治疗的局部未控率在3%左右[17]。由于单纯化疗的局控效果差，特别是肿物较大(>5cm)时，因此目前较少采用。
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此外对治疗后晚期并发症的研究表明，化疗后第2原发肿瘤特别是白血病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率明显增高。由于延长使用烷化剂，使HD疗后急性非淋巴细胞白血病(ANLL)10年累积发病率达10%～30%(单纯放射治疗为0%)；继发于HD疗后第2个常见恶性肿瘤NHL 10年累积危险率为4%～5%[4]。而1976年国际肿瘤中心公布正常人群患各型白血病的总发病率为1.7×10-5～9.3×10-5。另外烷化剂所致的不育，以及合并放射治疗后心、肺损伤加重也是不能忽略的。
虽然许多研究表明单纯化疗可以取得和放射治疗相似的效果，但是对于具有有利因素的早期HD患者，无论从患者的耐受程度上，还是从经济、并发症上考虑，放射治疗还应为首选，而单纯化疗可以用于不宜放射治疗者。
3 化疗和放射治疗结合治疗
由于单纯化疗的疗效不满意，人们又试采用化疗为主、放射治疗为辅(CT+RT)的方案治疗早期HD。Stanford所进行的PS ⅠA，ⅡA期患者累及野放射治疗(IF)+MOPP方案化疗(36例)与STNI或TNI治疗(35例)疗效显示，RFS分别为83%和66%，总生存率分别为84%和91%[18]。Chris
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tie对PSⅠ，Ⅱ期患者采用的斗篷野照射+MVPP(M：盐酸氮芥；V：长春花碱；P：甲基苄肼；P：强的松)方案化疗(59例)与斗篷野照射(56例)结果显示，RFS分别为91%和67%(P<0.05)，总生存率分别为95%和90%[19]。SWOG开展的PSⅠ，Ⅱ期患者IF+MOPP方案化疗(120例)与STNI治疗(115例)结果中RFS分别为82%和71%，总生存率分别为82%和86%[12]。EORTC对CSⅠ，Ⅱ期患者的MOPP方案+STNI或TNI治疗(125例)与TNI治疗(144例)中发现，其RFS分别为83%和66%(P<0.05)，总生存率分别为88%和73%[21]。从以上结果不难看出放射治疗+化疗结合组的RFS均高于放射治疗组，[其中两组差异有显著意义(P<0.05)]，而总生存率的差异均无显著意义。为什么RFS提高没能表现出生存率的提高，一般有以下几种解释：(1)随访时间不够长，也许随着时间的延长，这种RFS的提高最终将表现为生存率的不同，并会达到统计学差异；(2)有效的挽救性化疗减弱了由于RFS升高对生存率的影响，或者是由于治疗造成的死亡缩小了两种方法间的差距；(3)每组中的病例数太少，不能使两者间的差异表现在统计学上有意义。
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以上研究的化疗多采用MOPP方案，在早期HD的治疗上未能取得令人满意的结果。同时由于其严重的毒副作用，使人们开始探索更有效、低毒的化疗方案。1980年Stanford大学推出一种所谓的无毒化疗方案VBM(V：长春新碱；B：博来霉素；M：甲氨蝶呤)。首先设计了C1-C3试验(见文献[22])：PSⅠ，ⅡA，ⅡB期及部分预后好的ⅢA期患者随机接受单纯放射治疗(STNI或TNI)或累及野放射治疗(IFRT)+VBM化疗6个周期，其结果如图1、图2所示。
图1 放射治疗+化疗与单纯放射治疗无复发率曲线
图2 放射治疗+化疗与单纯放射治疗生存率曲线
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IFRT+VBM的5年RFS为98%，而单纯放射治疗组仅78%，其生存率差异无显著意义(P>0.05)。VBM不仅明确地提高了疗效，而且毒副作用较轻(对生育无明显影响，无明确心脏毒性)，博来霉素的肺毒性多在1年后能部分恢复[23]。接着Stanford大学设计了G1研究：对CS为Ⅰ，ⅡA期的患者进行了分组，分别接受STNI(TNI)和IFRT+VBM治疗。4年随访结果为STNI(TNI)组和IFRT+VBM组RFS分别为92%，87%(P=0.75)，未能重复C1-C3研究中VBM的疗效。G1研究中患者没有进行脾切除并不能作为合适的解释理由，因为4例复发的患者中3例都发生在膈上。更难解释的是，由于本组患者均没有进行开腹探查，其上腹部潜在受侵的可能性为30%；而C1-C3研究中全部患者进行了开腹探查，所以G1组患者的盆腔复发率在理论上应比C1-C3组高，但结果恰恰相反。
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化疗加累及野放射治疗在早期HD的治疗上已取得较好的疗效，但目前随访时间短，其远期疗效、潜在的肺毒性及第2肿瘤的发生率尚不能准确预测，所以并不主张所有病例首选化疗(特别是当估计预后较好，患者生存时间较长时)。对于具有不利预后因素的病例应积极给予化疗，辅以累及野放射治疗，以降低复发率。传统的MOPP方案副作用较大，对于年轻及估计生存时间较长的患者最好选用ABVD(A：阿霉素；B：博来霉素；V：长春新碱；D：氮烯咪氨)，VBM(V：长春新碱；B：博来霉素；M：甲氨蝶呤)，OEPA(O：长春花碱；E：依托泊甙；P：甲基苄肼；A：阿霉素)等低毒方案。此外还有许多新的化疗方案仍在摸索之中。
4 总结
通过以上讨论可以大致得出以下结论：具有有利预后因素的PS ⅠA,ⅡA期的患者给予斗篷野照射；CS ⅠA，ⅡA期的患者给予斗篷野+上腹部预防照射；病变<2cm的CS ⅠA期膈上型病变给予斗篷野照射；膈下型病变只行倒Y野照射；其均能取得满意的疗效。但对于有着不利预后因素的患者，如：有B症状、病理类型为具有霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤的恶性淋巴瘤、大纵隔、ESR加快、受累淋巴结较多时可予先化疗，后予次全淋巴结或累及野照射，以降低邻近区域复发率。但化疗究竟用几个周期为宜仍须进一步探讨。多数的研究结果表明：化疗+放射治疗虽然不能肯定提高总生存率，但却能降低复发率，从而提高无病生存率。但是同时还应看到由于增加了治疗的强度，则不可避免地要增加治疗并发症，进而影响了部分患者的生存质量。国外一些研究表明6个周期化疗加小野放射治疗对早期HD患者也能达到比较满意的疗效，而且近期并发症较轻。但6个周期的化疗治疗强度仍较大，我国部分患者恐难以耐受，从而不得不减量治疗，最终导致生存率下降。此外目前多数研究随访时间短，对于长期生存率及晚期并发症的观察尚需10～15年或更长时间才能定论。现在有些机构正在探讨使用较少化疗周期(4个周期)加累及野照射来治疗早期HD，这尚需进一步随机分组研究和积累更多临床经验。
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(收稿日期：1999-09-07), 百拇医药