中国放射肿瘤学的发展
作者：刘泰福
单位：刘泰福(200032 上海医科大学肿瘤医院放射治疗科)
关键词：
中华放射肿瘤学杂志000101 中国的放射治疗事业实际上是从解放后才正式发展起来的：上海镭锭医院放射治疗设备的发展过程或许能代表当时的国内情况，因为1949年全国的放射治疗单位除上海外可能只有北京和广州。最早的深部X线机是2台球管暴露式的机器(Deman,Gaiffe)，而后是200kV全封闭的X线机(Keleket)，再是60Co外照射机(E1 Dorado)。最近几年发展比较快的是直线加速器，有些单位也开始有了更高性能的立体外放射、多叶准直器和适形放射治疗等新设备。可见放射治疗的物理条件越来越好，这是有利放射治疗事业的发展的。当然，新一代的设备要求具备新的物理知识：立体定向放射治疗和适形放射治疗比过去常规放射治疗的处理要复杂得多。要充分发挥这些新型设备除物理方面的问题外，必须懂得新条件下的生物效应的不同点。为此，要了解：(1)物理剂量与生物剂量的关系；(2)高剂量率后装近距离放射治疗的生物学；(3)立体定向放射治疗和术中放射治疗的生物学；(4)适形放射治疗靶体积的生物学。这些并非什么新问题，而是将原来用于常规放射治疗的概念适应现代的放射治疗技术。首先是任何新的放射治疗技术需提高治疗比(therapeutic ratio,TR)或者治疗获得系数(treatment gain factor,TGF)，现在又有更时髦的肿瘤控制概率(TCP)对正常组织并发症概率(NTCP)之比。不论何种提法，对肿瘤生物效应要求达到大于对周围正常组织效应。
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1 物理剂量与生物效应剂量
在单野下的等剂量曲线，实际生物效应剂量(Gy)与物理剂量并不一致。这是由于随着每次剂量的大小，生物效应也发生变化。根据Fowler公式，每次剂量越大，生物效应越大，尤其是晚期反应组织；相反也如此。例如，100cGy的照射剂量时，70%物理剂量(70cGy)按Fowler的公式计算，其生物剂量是74.2cGy，而50%处的生物剂量(50cGy)就变成40.5cGy。此事实导致照射1个野与每天照射所有野的差别，这种差别在物理剂量图上是看不出来的(如图1)。前者的皮下生物剂量是110%，而后者为70%，与物理剂量相符(见图2，图3)。
图1 4MV X射线3野照射的物理剂量分布
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图2 每天照射1个野的生物剂量分布
图3 每天照射3个野的生物剂量分布
由于现代的放射治疗技术要求除提高生存率外，还要求患者能活得更好些(QOL生活质量)，所以对放射肿瘤学家本人的技术要求也提高了。这实际上是指要更注意晚期反应组织，否则可能导致对患者生活有较严重影响的后遗症。
放射治疗的物理条件在临床上实施时，不能忽视生物学上的一些问题：(1)延长疗程以保护早期反应组织；(2)缩短疗程来限制肿瘤细胞再增殖；(3)多分割照射允许肿瘤内的细胞再氧合及减少对晚期反应组织的后遗症。要注意肿瘤的加速增殖在一定时间后才开始，而由此实际疗效每天损失45～60cGy，或每天损失0.5%～2.0%的局控率。干细胞的倍增时间放射治疗前一般为45～60d，但是放射治疗开始后大约4周，倍增时间缩短至4d左右。
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Fowler的公式说明随着每次分割剂量的增大，晚期反应组织的相对生物效应比早期反应组织的增大要快得多。那么相反地，每次剂量越小，晚期反应组织的反应越轻。所以近年来，开始考虑将常规每天照射2Gy的方法改变为更小的分割剂量，对晚期反应组织的损伤就会更少。结合上述放射治疗后再增殖推迟的概念，上海医科大学肿瘤医院参考美国MD Anderson肿瘤中心的超分割同时追加剂量法应用了后程加速超分割放射治疗(具体方法已在中华放射肿瘤学杂志发表)，并在鼻咽癌、食管癌和肺癌进行了研究，获得了很好的疗效，5年生存率分别为62%，34%和28%。
2 近距离放射治疗
近距离放射治疗是在物理上减少肿瘤周围正常组织剂量的一种方法。过去应用镭疗对如子宫颈癌、鼻咽癌和舌癌积累了丰富的经验，疗效也非常好。但是由于镭疗中的放射防护比较困难，所以国内外都已经放弃差不多15年。最近几年，由于后装设备和技术的发展和完善，近距离放射治疗得到复兴。但是必须注意的是，由于国内基本上都应用了高剂量率(HDR)技术，生物学上与镭疗低剂量率(LDR)是不同的。从物理剂量分布上看，HDR近距离放射治疗近似适形放射治疗，但是有效范围很有限，一般的剂量参考点处在距放射源1cm的距离。从生物学上，HDR近距离放射治疗更接近外放射，所以有每次分割剂量的大小问题。目前，外照射常规技术为每次2Gy，1周剂量为10Gy。根据近年的临床经验，并且由于有效剂量范围很有限，所以HDR的腔内放射治疗每周剂量可达7～8Gy。
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3 立体定向放射治疗
立体定向放射治疗最近发展比较快，但是在定义上可能有必要加以澄清。γ刀(SRS)是用201个小60Co源的γ射线以球形的方式集中到一个中心，其照射的肿瘤直径一般不宜超过3cm，用单次大剂量(≤50Gy)，X线刀也相似；立体定向放射治疗(SRT)是用直线加速器，采用几次分割的照射；适形放射治疗(CRT)采用多次分割照射。
“刀”是一个外科概念，用这种方式照射时，没有利用放射治疗的生物学特性：(1)没有延长疗程以保护正常组织；(2)绝对的短疗程以大剂量来“烧死”肿瘤细胞；(3)不考虑再氧合及晚期反应组织的后遗症。
术中放射治疗的目的也是为了尽可能将剂量集中到肿瘤内，而周围正常组织在放射野之外。然而，至今还没有随机分组研究的资料来确切地证明术中放射治疗的价值。从生物学的角度来看，由于也是一种单次照射的疗法，所以电子线剂量一般限制在15Gy到20Gy。这种剂量水平只能起辅助作用，必须补充外照射。从技术上讲比较复杂，要一整套外科、麻醉科和放射治疗科人员的配合，患者要接受一次剖腹(胸)手术；从成本至效益来说，也不理想。现代的适形放射治疗，尤其是调强放射治疗，基本上都能达到术中放射治疗的要求。
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4 适形放射治疗
适形放射治疗的特点，是使放射治疗的剂量分布能适合肿瘤范围，以使肿瘤剂量明显大于周围正常组织。为此，就需要有正常解剖结构和肿瘤形态的三维图像，就需要用计算机优化剂量分布。
在常规放射治疗的年代(二维的)，就已经有了立体概念，即除中心平面外要了解该平面上面和下面的剂量分布。现代的三维放射治疗中，最重要的概念是靶体积。UICC第50号的内容是以矩形照射野为基础的，但是适形放射治疗中的照射野是不规则的。虽然靶体积的定义与原来相似，但是实际内容已经有些不同。
GTV是以临床所能看到或摸到的肿瘤体积，以及通过CT，MRI，PET，SPECT等所能显示的肿瘤范围。但是要确定GTV的实际边缘往往很困难，目前的CT和MRI还无法区别肿瘤边缘的变化是局部反应或炎症还是肿瘤侵犯。要注意的是，GTV的很小放宽会导致靶体积的较大变化，详见表1所示。常规放射治疗放宽照射野时对体积增大的程度要比适形放射治疗大得多。因此，如果用大野来包括两个病灶，还不如采用两个GTV。
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表1 放宽GTV▲的体积变化 类 别
治疗体积(cm3)
正常组织(cm3)
常规放宽
3cm
512
478
1cm
216
182
适形放宽
3cm
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268
234
1cm
113
79
注：▲：GTV以4cm的球形肿瘤为例子，体积34cm3
使问题复杂化的另一个因素是GTV的不均质性。往往会发现，一个离体肿瘤的实验存活曲线与体内的曲线不同，后者所需的剂量比前者大。这是由于患者的GTV内结构比较复杂：内在敏感性不同，供氧程度不同，细胞营养、细胞密度、干细胞数、增殖时相的分布等都不同。
CTV在适形放射治疗中与常规放射治疗基本相似，即GTV+亚临床病灶。CTV根据不同肿瘤(病理、部位和临床特性)来确定。在这个问题上各位医生可能会有不同意见，尤其对适形放射治疗的不规则野。某些病例要根据复发病例的经验来研究出最常见的亚临床范围，例如鼻咽癌适形放射治疗的CTV。以往，常以肿瘤的病理类型来确定CTV的大小，例如分化好的肿瘤可以小一点，分化差的或淋巴肉瘤要宽一点。但是在适形放射治疗中，放得过宽，就会丧失其应用意义。ICRU第50号中也曾建议，必要时可能采用内外圈两个CTV，实际上也就是缩野照射法的依据。
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PTV就是CTV+照射部位的活动度，包括脏器的运动和患者身体的移动及摆位时的误差。用高速CT检测体内脏器的运动说明：腹腔内肝脏的活动度为1.7～3.9cm；盆腔内前列腺、膀胱和直肠的>1cm。Royal Marsden医院对前列腺癌适形放射治疗的试验中发现常规放射治疗与适形放射治疗相比，后者的受照体积要明显小于常规的，详见表2。
表2 英国RMH前列腺癌适形与常规放射治疗
时相关体积比较 受检类别
平均体积(cm3)
差异(%)
平均增益(%)
常规
适形
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直肠
37
19
49
54
大肠
127
91
28
45
小肠
111
62
44
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57
膀胱
88
54
39
41
前列腺癌
1059
632
40
39
因此，可以认为只要把握好病灶的GTV，CTV和PTV，是可以明显地缩小照射体积，达到提高肿瘤剂量和减少正常组织剂量的目的。
在即将来临的21世纪里，预祝中国的放射肿瘤学事业继续取得更大的成就，并希望在利用国外先进技术和经验的同时加以调整，使其适应本国的特定条件，创出中国自己的现代化放射肿瘤学。 (收稿日期：1999-12-09), 百拇医药
单位：刘泰福(200032 上海医科大学肿瘤医院放射治疗科)
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中华放射肿瘤学杂志000101 中国的放射治疗事业实际上是从解放后才正式发展起来的：上海镭锭医院放射治疗设备的发展过程或许能代表当时的国内情况，因为1949年全国的放射治疗单位除上海外可能只有北京和广州。最早的深部X线机是2台球管暴露式的机器(Deman,Gaiffe)，而后是200kV全封闭的X线机(Keleket)，再是60Co外照射机(E1 Dorado)。最近几年发展比较快的是直线加速器，有些单位也开始有了更高性能的立体外放射、多叶准直器和适形放射治疗等新设备。可见放射治疗的物理条件越来越好，这是有利放射治疗事业的发展的。当然，新一代的设备要求具备新的物理知识：立体定向放射治疗和适形放射治疗比过去常规放射治疗的处理要复杂得多。要充分发挥这些新型设备除物理方面的问题外，必须懂得新条件下的生物效应的不同点。为此，要了解：(1)物理剂量与生物剂量的关系；(2)高剂量率后装近距离放射治疗的生物学；(3)立体定向放射治疗和术中放射治疗的生物学；(4)适形放射治疗靶体积的生物学。这些并非什么新问题，而是将原来用于常规放射治疗的概念适应现代的放射治疗技术。首先是任何新的放射治疗技术需提高治疗比(therapeutic ratio,TR)或者治疗获得系数(treatment gain factor,TGF)，现在又有更时髦的肿瘤控制概率(TCP)对正常组织并发症概率(NTCP)之比。不论何种提法，对肿瘤生物效应要求达到大于对周围正常组织效应。
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1 物理剂量与生物效应剂量
在单野下的等剂量曲线，实际生物效应剂量(Gy)与物理剂量并不一致。这是由于随着每次剂量的大小，生物效应也发生变化。根据Fowler公式，每次剂量越大，生物效应越大，尤其是晚期反应组织；相反也如此。例如，100cGy的照射剂量时，70%物理剂量(70cGy)按Fowler的公式计算，其生物剂量是74.2cGy，而50%处的生物剂量(50cGy)就变成40.5cGy。此事实导致照射1个野与每天照射所有野的差别，这种差别在物理剂量图上是看不出来的(如图1)。前者的皮下生物剂量是110%，而后者为70%，与物理剂量相符(见图2，图3)。
图1 4MV X射线3野照射的物理剂量分布
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图2 每天照射1个野的生物剂量分布
图3 每天照射3个野的生物剂量分布
由于现代的放射治疗技术要求除提高生存率外，还要求患者能活得更好些(QOL生活质量)，所以对放射肿瘤学家本人的技术要求也提高了。这实际上是指要更注意晚期反应组织，否则可能导致对患者生活有较严重影响的后遗症。
放射治疗的物理条件在临床上实施时，不能忽视生物学上的一些问题：(1)延长疗程以保护早期反应组织；(2)缩短疗程来限制肿瘤细胞再增殖；(3)多分割照射允许肿瘤内的细胞再氧合及减少对晚期反应组织的后遗症。要注意肿瘤的加速增殖在一定时间后才开始，而由此实际疗效每天损失45～60cGy，或每天损失0.5%～2.0%的局控率。干细胞的倍增时间放射治疗前一般为45～60d，但是放射治疗开始后大约4周，倍增时间缩短至4d左右。
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Fowler的公式说明随着每次分割剂量的增大，晚期反应组织的相对生物效应比早期反应组织的增大要快得多。那么相反地，每次剂量越小，晚期反应组织的反应越轻。所以近年来，开始考虑将常规每天照射2Gy的方法改变为更小的分割剂量，对晚期反应组织的损伤就会更少。结合上述放射治疗后再增殖推迟的概念，上海医科大学肿瘤医院参考美国MD Anderson肿瘤中心的超分割同时追加剂量法应用了后程加速超分割放射治疗(具体方法已在中华放射肿瘤学杂志发表)，并在鼻咽癌、食管癌和肺癌进行了研究，获得了很好的疗效，5年生存率分别为62%，34%和28%。
2 近距离放射治疗
近距离放射治疗是在物理上减少肿瘤周围正常组织剂量的一种方法。过去应用镭疗对如子宫颈癌、鼻咽癌和舌癌积累了丰富的经验，疗效也非常好。但是由于镭疗中的放射防护比较困难，所以国内外都已经放弃差不多15年。最近几年，由于后装设备和技术的发展和完善，近距离放射治疗得到复兴。但是必须注意的是，由于国内基本上都应用了高剂量率(HDR)技术，生物学上与镭疗低剂量率(LDR)是不同的。从物理剂量分布上看，HDR近距离放射治疗近似适形放射治疗，但是有效范围很有限，一般的剂量参考点处在距放射源1cm的距离。从生物学上，HDR近距离放射治疗更接近外放射，所以有每次分割剂量的大小问题。目前，外照射常规技术为每次2Gy，1周剂量为10Gy。根据近年的临床经验，并且由于有效剂量范围很有限，所以HDR的腔内放射治疗每周剂量可达7～8Gy。
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3 立体定向放射治疗
立体定向放射治疗最近发展比较快，但是在定义上可能有必要加以澄清。γ刀(SRS)是用201个小60Co源的γ射线以球形的方式集中到一个中心，其照射的肿瘤直径一般不宜超过3cm，用单次大剂量(≤50Gy)，X线刀也相似；立体定向放射治疗(SRT)是用直线加速器，采用几次分割的照射；适形放射治疗(CRT)采用多次分割照射。
“刀”是一个外科概念，用这种方式照射时，没有利用放射治疗的生物学特性：(1)没有延长疗程以保护正常组织；(2)绝对的短疗程以大剂量来“烧死”肿瘤细胞；(3)不考虑再氧合及晚期反应组织的后遗症。
术中放射治疗的目的也是为了尽可能将剂量集中到肿瘤内，而周围正常组织在放射野之外。然而，至今还没有随机分组研究的资料来确切地证明术中放射治疗的价值。从生物学的角度来看，由于也是一种单次照射的疗法，所以电子线剂量一般限制在15Gy到20Gy。这种剂量水平只能起辅助作用，必须补充外照射。从技术上讲比较复杂，要一整套外科、麻醉科和放射治疗科人员的配合，患者要接受一次剖腹(胸)手术；从成本至效益来说，也不理想。现代的适形放射治疗，尤其是调强放射治疗，基本上都能达到术中放射治疗的要求。
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4 适形放射治疗
适形放射治疗的特点，是使放射治疗的剂量分布能适合肿瘤范围，以使肿瘤剂量明显大于周围正常组织。为此，就需要有正常解剖结构和肿瘤形态的三维图像，就需要用计算机优化剂量分布。
在常规放射治疗的年代(二维的)，就已经有了立体概念，即除中心平面外要了解该平面上面和下面的剂量分布。现代的三维放射治疗中，最重要的概念是靶体积。UICC第50号的内容是以矩形照射野为基础的，但是适形放射治疗中的照射野是不规则的。虽然靶体积的定义与原来相似，但是实际内容已经有些不同。
GTV是以临床所能看到或摸到的肿瘤体积，以及通过CT，MRI，PET，SPECT等所能显示的肿瘤范围。但是要确定GTV的实际边缘往往很困难，目前的CT和MRI还无法区别肿瘤边缘的变化是局部反应或炎症还是肿瘤侵犯。要注意的是，GTV的很小放宽会导致靶体积的较大变化，详见表1所示。常规放射治疗放宽照射野时对体积增大的程度要比适形放射治疗大得多。因此，如果用大野来包括两个病灶，还不如采用两个GTV。
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表1 放宽GTV▲的体积变化 类 别
治疗体积(cm3)
正常组织(cm3)
常规放宽
3cm
512
478
1cm
216
182
适形放宽
3cm
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268
234
1cm
113
79
注：▲：GTV以4cm的球形肿瘤为例子，体积34cm3
使问题复杂化的另一个因素是GTV的不均质性。往往会发现，一个离体肿瘤的实验存活曲线与体内的曲线不同，后者所需的剂量比前者大。这是由于患者的GTV内结构比较复杂：内在敏感性不同，供氧程度不同，细胞营养、细胞密度、干细胞数、增殖时相的分布等都不同。
CTV在适形放射治疗中与常规放射治疗基本相似，即GTV+亚临床病灶。CTV根据不同肿瘤(病理、部位和临床特性)来确定。在这个问题上各位医生可能会有不同意见，尤其对适形放射治疗的不规则野。某些病例要根据复发病例的经验来研究出最常见的亚临床范围，例如鼻咽癌适形放射治疗的CTV。以往，常以肿瘤的病理类型来确定CTV的大小，例如分化好的肿瘤可以小一点，分化差的或淋巴肉瘤要宽一点。但是在适形放射治疗中，放得过宽，就会丧失其应用意义。ICRU第50号中也曾建议，必要时可能采用内外圈两个CTV，实际上也就是缩野照射法的依据。
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PTV就是CTV+照射部位的活动度，包括脏器的运动和患者身体的移动及摆位时的误差。用高速CT检测体内脏器的运动说明：腹腔内肝脏的活动度为1.7～3.9cm；盆腔内前列腺、膀胱和直肠的>1cm。Royal Marsden医院对前列腺癌适形放射治疗的试验中发现常规放射治疗与适形放射治疗相比，后者的受照体积要明显小于常规的，详见表2。
表2 英国RMH前列腺癌适形与常规放射治疗
时相关体积比较 受检类别
平均体积(cm3)
差异(%)
平均增益(%)
常规
适形
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直肠
37
19
49
54
大肠
127
91
28
45
小肠
111
62
44
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57
膀胱
88
54
39
41
前列腺癌
1059
632
40
39
因此，可以认为只要把握好病灶的GTV，CTV和PTV，是可以明显地缩小照射体积，达到提高肿瘤剂量和减少正常组织剂量的目的。
在即将来临的21世纪里，预祝中国的放射肿瘤学事业继续取得更大的成就，并希望在利用国外先进技术和经验的同时加以调整，使其适应本国的特定条件，创出中国自己的现代化放射肿瘤学。 (收稿日期：1999-12-09), 百拇医药