用马利兰、环磷酰胺、足叶乙甙为预处理方案对急性髓系白血病患者异基因骨髓移植治疗第一次完全缓解时的高剂量化疗
作者：祁明芳(译) 郁知非(校)
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院
关键词：
德国医学000102High Dose Chemotherapy with Busulfan, Cyclophosphamide,and Etoposide as Conditioning Regimen for Allogeneic Bone Marrow
Transplantation for Patients with Acute Myeloid Leukemia
in First Complete Remission
A.R. Zander, C.Berger, N.Kröger, M.Stockschläder, W.Krüger, M.Horstmann, J.Grimm,W.Zeller, Hkabisch, R.Erttmann, P.Schnrock, R.Kuse, D.Braumann, H.J.Illiger, W.Fiedler,M.de Witt, K.D.Hossfeld, H.J.Weh
, http://www.100md.com
(Bone Marrow Transplantaion Unit, Universitätskrankenhaus Eppendorf,D-20246 Hamburg, Germany)
大剂量化疗和全身放疗(TBI)后，组织相合的同胞造血干细胞移植已用于急、慢性白血病的治疗。它对第一次完全缓解(CR1)的急性髓系白血病(AML)患者，长期无病生存率可达50%，而对复发的急性白血病患者，长期无病生存率约为10%～20%。
异基因骨髓移植(allo-BMT)预处理方案有TBI+化疗和单用化疗两种。BuCy方案是由Santos 和Tutschka设计的单化疗的预处理方案，原方案马利兰(Bu)和环磷酰胺(Cy)的总量分别为16mg/kg和200mg/kg。此方案不但可使患者造血完全植活或呈嵌合状态, 而且还可能使大多数白血病患者病情得以控制。将Cy剂量降至120mg/kg的改良的BuCy方案，在降低毒性作用的同时，疗效与原方案相当，因而已成为AML患者骨髓移植最常用的预处理方案。用以上异基因骨髓移植预处理方案治疗CR1的AML患者的复发率在20%～30%之间。
, 百拇医药
VP-16因其对多种类型肿瘤细胞有较好的细胞毒作用、陡升的剂量效应关系和标准治疗时髓外毒性轻微的特性，使之成为大剂量治疗的理想药物。标准治疗时，骨髓抑制为其剂量限制性毒性作用，可用骨髓输注加以克服。VP-16剂量已用到60mg/kg，是常规剂量的10倍。剂量逐渐加大时，粘膜炎是其最突出的剂量限制因素。其它副作用包括肝和肺毒性，以前多次治疗过的患者，尤易出现。
本文对由马利兰、环磷酰胺、VP-16组成预处理方案的异基因骨髓移植治疗CR1的AML患者进行了探讨, 期望此方案能在不增加病死率的同时, 降低移植后复发率。
病例和方法
病例资料 从1990年10月到1996年12月，对31例CR1的AML患者进行了allo-BMT。患者中位年龄为30岁(4～51岁)。所有患者都接受HLA相合的同胞骨髓，另有1例患者接受同基因骨髓移植。患者中有两名儿童，其中1例4岁女童患Ph+ AML (FAB M2), 1例11岁继发白血病男童(原发肿瘤为B细胞非霍奇金淋巴瘤)。27例患者因原发AML和4例患者因继发AML而行allo-BMT。
, 百拇医药
移植物抗宿主病(GvHD)的预防 第-1天起，环孢霉素A 3mg/kg+甲基强的松龙或单用环孢霉素A 3mg/kg。甲氨蝶呤: 15mg/m2 第1天和10mg/m2 第3、6、11天。急性GvHD按Glucksberg 标准分度并用甲基强的松龙或/和抗胸腺细胞球蛋白治疗，另外有2例还加用了抗肿瘤坏死因子治疗。
感染的预防 包括环丙沙星500mg 2次/天或氧氟沙星 200mg 2次/天口服；氟康唑 100mg 2次/天，口服二性霉素悬液口服；丙磺舒-磺胺甲基异恶唑160mg 2次/天,，连续3天口服。从1995年始，患者接受甲硝唑 400mg 3次/天口服。
毒性作用：预处理相关毒性按Bearman标准分级。
预处理方案：Bu 4mg/kg 第-8、-7、-6和-5天；VP-16 30～60mg/kg 第-4天；Cy 60mg/kg第-3，-2天。1例11岁继发于B细胞非霍奇金淋巴瘤白血病男童，因心肌病变只用了Bu和60mg/kg VP-16。在第1天始，所有患者均用G-CSF。
, 百拇医药
移植前化疗：患者都在3个德国白血病研究中行诱导和巩固治疗。平均疗程数为2.6(1～6)。27例患者仅接受2或3疗程的化疗。
结 果
植活情况 达到植活所需时间定义为移植后中性粒细胞绝对数超过0.5×109/l的天数。中性粒细胞绝对数超过0.5×109/l所需中位时间为17天(9～24天)。2例患者因在移植后28天内死亡而不能对其评估, 1例患者移植后第19天死于4级粘膜炎，另1例患者移植后第25天死于肺炎, 2例患者都死于骨髓抑制。血小板超过20×109/l和50×109/l所需中位时间分别为19天(13～37天)和22天(16～41天)。9例患者在血小板完全恢复前出院(中位时间为第27天，范围为19～52天)。
GvHD: 31例接受allo-BMT患者中，17例出现急性GvHD, GvHD大于1度有14例(Ⅱ度 10例，Ⅲ度 3例，Ⅳ度 1例)。
, 百拇医药
毒性作用 所有患者都出现严重的粘膜炎, 需持续输注吗啡镇痛。30例患者发生了Ⅱ度粘膜炎，1例出现了致命性的粘膜炎(Ⅳ度，VP-16 用量为30mg/kg)。24例出现中毒性肝功能异常，其中，11例出现Ⅰ度肝毒性，10例出现Ⅱ度肝毒性。胆红素中位数为4.6mg/dl(2.2～7.2 mg/dl)，高峰中位时间为第10天(5～19天)。24例接受VP-16 30mg/kg患者中8例出现Ⅰ度肝毒性，8例出现Ⅱ度肝毒性，其中1例出现了VOD。6例接受VP-16 45mg/kg患者中2例出现Ⅰ度肝毒性，2例出现Ⅱ度肝毒性，且都出现了VOD。2例接受VP-16 60mg/kg患者中1例出现Ⅰ度肝毒性。13例患者出现Ⅰ度肾毒性，4例患者血肌酐水平高于基础水平2倍，但不需透析治疗(Ⅱ度肾毒性)。所有患者都出现了不同程度的皮肤毒性，表现为掌和肘部皮肤轻度发红和手足水泡。1例患者出现毒性肺功能异常(Ⅱ 度)，表现为可逆性肺浸润和重度呼吸困难。
生存情况 随访中位30.5个月(5～60个月)后，31例患者中25例呈持续完全缓解(CCR)。6例患者在移植后100d内死于移植相关毒性。死亡的原因有GvHD、巨细胞病毒感染、脓毒病、粘膜炎和肺炎。余下的25例患者(包括4例继发性AML)无一复发。另1例继发性AML行同基因MT的患者已CCR生存346d。所有移植患者5年生存的概率为80.5%。
, 百拇医药
讨 论
BuCyVP联合为BMT治疗CR1期AML患者的有效和可耐受的预处理方案。本研究发现，在31例CR1的AML allo-BMT后的患者中，随访30.5个月，25例仍CCR生存，6例死于移植相关毒性，无一人复发。
有关大剂量VP-16的疗效已有一些报道。VP-16在初始时被用在第二次allo-BMT或高危血液肿瘤的预处理方案中。有研究证实，对晚期恶性血液病患者，VP-16有较好的抗肿瘤作用，能使患者复发率比较低和无病生存时间延长。最近，VP-16和Bu联合的预处理方案用于成人急性非淋巴细胞白血病治疗，初步结果令人鼓舞。患者接受用4-羟基过氧环磷酰胺净化过的自体骨髓，无病生存率为57%，复发率为28%。
本研究结果显示，CR1期AML患者行骨髓移植，复发率为0%和死亡率低。但在对此结果进行理解时，以下几个因素必须加以考虑：如，本研究病例数不多且研究无对照组；另外，CR1为AML患者独立的预后因素，本研究对象以CR1期AML患者为研究对象，难免不出现病例选择偏差；而且本研究是回顾性的，只对20例患者做了染色体分析，因此，我们不排除本研究结果与偶然选择了预后较佳的患者有关。即使如此，本研究结果也可能是将VP-16加入到标准预处理方案所致。最近有研究发现，CR1期 AML患者行allo-BMT治疗，虽然能明显提高患者无病生存，但因治疗相关病死率高，故总的生存率与自体BMT和常用治疗差不多。在本研究中，allo-BMT后致命性治疗相关毒性的发生率为20%。与其它的研究结果相一致，我们发现大剂量VP-16的主要非血液学毒性有重度粘膜炎和肝功能异常。皮肤毒性虽常出现，但常较轻微。
, 百拇医药
有些研究发现，VP-16的髓外毒性呈剂量依赖性，最大可耐受剂量为60～70mg/kg。我们发现VP-16在30～60mg/kg范围内，髓外毒性方面无明显差别。在31例患者中，30例出现了Ⅱ度粘膜炎，而1例用最小剂量30mg/kg VP-16治疗的患者却发生了致命性粘膜炎。VP-16剂量增大时，肝毒性的发生率和严重性并不明显增加，但因本研究样本量少，还不能用统计学方法对VP-16剂量对肝毒性的关系加以确定。
另外，在BMT过程中，尚有其它因素也可导致肝功能异常，例如：Bu的肝毒性作用、GvHD、感染和既往肝损害等，故加大VP-16剂量是否会致肝毒性增加还需进一步研究加以明确。最近有报道，大剂量VP-16治疗，可导致伴肺出血的重度肺毒性，尤易发生于既往胸部曾经放疗或有肺功能异常的患者。本研究发现1例移植前有重度肺炎和肺不张的患者，出现了危及生命的中毒性肺功能异常，但不能确定此情况是否由VP-16毒性引起。本研究的预处理相关毒性与单用BuCy相当。
我们对以BuCyVP为预处理方案的骨髓移植治疗CR1期 AML患者进行了研究，发现此治疗方法复发率和死亡率低。本研究结果表明，它是一种有效和易耐受的治疗缓解后AML患者的方法，肝和皮肤毒性是此方案的相关毒副作用。然而，有关它与其它目前方案相比，是否确能明显提高无病生存和总生存率，需进一步研究加以确立。, 百拇医药
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院
关键词：
德国医学000102High Dose Chemotherapy with Busulfan, Cyclophosphamide,and Etoposide as Conditioning Regimen for Allogeneic Bone Marrow
Transplantation for Patients with Acute Myeloid Leukemia
in First Complete Remission
A.R. Zander, C.Berger, N.Kröger, M.Stockschläder, W.Krüger, M.Horstmann, J.Grimm,W.Zeller, Hkabisch, R.Erttmann, P.Schnrock, R.Kuse, D.Braumann, H.J.Illiger, W.Fiedler,M.de Witt, K.D.Hossfeld, H.J.Weh
, http://www.100md.com
(Bone Marrow Transplantaion Unit, Universitätskrankenhaus Eppendorf,D-20246 Hamburg, Germany)
大剂量化疗和全身放疗(TBI)后，组织相合的同胞造血干细胞移植已用于急、慢性白血病的治疗。它对第一次完全缓解(CR1)的急性髓系白血病(AML)患者，长期无病生存率可达50%，而对复发的急性白血病患者，长期无病生存率约为10%～20%。
异基因骨髓移植(allo-BMT)预处理方案有TBI+化疗和单用化疗两种。BuCy方案是由Santos 和Tutschka设计的单化疗的预处理方案，原方案马利兰(Bu)和环磷酰胺(Cy)的总量分别为16mg/kg和200mg/kg。此方案不但可使患者造血完全植活或呈嵌合状态, 而且还可能使大多数白血病患者病情得以控制。将Cy剂量降至120mg/kg的改良的BuCy方案，在降低毒性作用的同时，疗效与原方案相当，因而已成为AML患者骨髓移植最常用的预处理方案。用以上异基因骨髓移植预处理方案治疗CR1的AML患者的复发率在20%～30%之间。
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VP-16因其对多种类型肿瘤细胞有较好的细胞毒作用、陡升的剂量效应关系和标准治疗时髓外毒性轻微的特性，使之成为大剂量治疗的理想药物。标准治疗时，骨髓抑制为其剂量限制性毒性作用，可用骨髓输注加以克服。VP-16剂量已用到60mg/kg，是常规剂量的10倍。剂量逐渐加大时，粘膜炎是其最突出的剂量限制因素。其它副作用包括肝和肺毒性，以前多次治疗过的患者，尤易出现。
本文对由马利兰、环磷酰胺、VP-16组成预处理方案的异基因骨髓移植治疗CR1的AML患者进行了探讨, 期望此方案能在不增加病死率的同时, 降低移植后复发率。
病例和方法
病例资料 从1990年10月到1996年12月，对31例CR1的AML患者进行了allo-BMT。患者中位年龄为30岁(4～51岁)。所有患者都接受HLA相合的同胞骨髓，另有1例患者接受同基因骨髓移植。患者中有两名儿童，其中1例4岁女童患Ph+ AML (FAB M2), 1例11岁继发白血病男童(原发肿瘤为B细胞非霍奇金淋巴瘤)。27例患者因原发AML和4例患者因继发AML而行allo-BMT。
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移植物抗宿主病(GvHD)的预防 第-1天起，环孢霉素A 3mg/kg+甲基强的松龙或单用环孢霉素A 3mg/kg。甲氨蝶呤: 15mg/m2 第1天和10mg/m2 第3、6、11天。急性GvHD按Glucksberg 标准分度并用甲基强的松龙或/和抗胸腺细胞球蛋白治疗，另外有2例还加用了抗肿瘤坏死因子治疗。
感染的预防 包括环丙沙星500mg 2次/天或氧氟沙星 200mg 2次/天口服；氟康唑 100mg 2次/天，口服二性霉素悬液口服；丙磺舒-磺胺甲基异恶唑160mg 2次/天,，连续3天口服。从1995年始，患者接受甲硝唑 400mg 3次/天口服。
毒性作用：预处理相关毒性按Bearman标准分级。
预处理方案：Bu 4mg/kg 第-8、-7、-6和-5天；VP-16 30～60mg/kg 第-4天；Cy 60mg/kg第-3，-2天。1例11岁继发于B细胞非霍奇金淋巴瘤白血病男童，因心肌病变只用了Bu和60mg/kg VP-16。在第1天始，所有患者均用G-CSF。
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移植前化疗：患者都在3个德国白血病研究中行诱导和巩固治疗。平均疗程数为2.6(1～6)。27例患者仅接受2或3疗程的化疗。
结 果
植活情况 达到植活所需时间定义为移植后中性粒细胞绝对数超过0.5×109/l的天数。中性粒细胞绝对数超过0.5×109/l所需中位时间为17天(9～24天)。2例患者因在移植后28天内死亡而不能对其评估, 1例患者移植后第19天死于4级粘膜炎，另1例患者移植后第25天死于肺炎, 2例患者都死于骨髓抑制。血小板超过20×109/l和50×109/l所需中位时间分别为19天(13～37天)和22天(16～41天)。9例患者在血小板完全恢复前出院(中位时间为第27天，范围为19～52天)。
GvHD: 31例接受allo-BMT患者中，17例出现急性GvHD, GvHD大于1度有14例(Ⅱ度 10例，Ⅲ度 3例，Ⅳ度 1例)。
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毒性作用 所有患者都出现严重的粘膜炎, 需持续输注吗啡镇痛。30例患者发生了Ⅱ度粘膜炎，1例出现了致命性的粘膜炎(Ⅳ度，VP-16 用量为30mg/kg)。24例出现中毒性肝功能异常，其中，11例出现Ⅰ度肝毒性，10例出现Ⅱ度肝毒性。胆红素中位数为4.6mg/dl(2.2～7.2 mg/dl)，高峰中位时间为第10天(5～19天)。24例接受VP-16 30mg/kg患者中8例出现Ⅰ度肝毒性，8例出现Ⅱ度肝毒性，其中1例出现了VOD。6例接受VP-16 45mg/kg患者中2例出现Ⅰ度肝毒性，2例出现Ⅱ度肝毒性，且都出现了VOD。2例接受VP-16 60mg/kg患者中1例出现Ⅰ度肝毒性。13例患者出现Ⅰ度肾毒性，4例患者血肌酐水平高于基础水平2倍，但不需透析治疗(Ⅱ度肾毒性)。所有患者都出现了不同程度的皮肤毒性，表现为掌和肘部皮肤轻度发红和手足水泡。1例患者出现毒性肺功能异常(Ⅱ 度)，表现为可逆性肺浸润和重度呼吸困难。
生存情况 随访中位30.5个月(5～60个月)后，31例患者中25例呈持续完全缓解(CCR)。6例患者在移植后100d内死于移植相关毒性。死亡的原因有GvHD、巨细胞病毒感染、脓毒病、粘膜炎和肺炎。余下的25例患者(包括4例继发性AML)无一复发。另1例继发性AML行同基因MT的患者已CCR生存346d。所有移植患者5年生存的概率为80.5%。
, 百拇医药
讨 论
BuCyVP联合为BMT治疗CR1期AML患者的有效和可耐受的预处理方案。本研究发现，在31例CR1的AML allo-BMT后的患者中，随访30.5个月，25例仍CCR生存，6例死于移植相关毒性，无一人复发。
有关大剂量VP-16的疗效已有一些报道。VP-16在初始时被用在第二次allo-BMT或高危血液肿瘤的预处理方案中。有研究证实，对晚期恶性血液病患者，VP-16有较好的抗肿瘤作用，能使患者复发率比较低和无病生存时间延长。最近，VP-16和Bu联合的预处理方案用于成人急性非淋巴细胞白血病治疗，初步结果令人鼓舞。患者接受用4-羟基过氧环磷酰胺净化过的自体骨髓，无病生存率为57%，复发率为28%。
本研究结果显示，CR1期AML患者行骨髓移植，复发率为0%和死亡率低。但在对此结果进行理解时，以下几个因素必须加以考虑：如，本研究病例数不多且研究无对照组；另外，CR1为AML患者独立的预后因素，本研究对象以CR1期AML患者为研究对象，难免不出现病例选择偏差；而且本研究是回顾性的，只对20例患者做了染色体分析，因此，我们不排除本研究结果与偶然选择了预后较佳的患者有关。即使如此，本研究结果也可能是将VP-16加入到标准预处理方案所致。最近有研究发现，CR1期 AML患者行allo-BMT治疗，虽然能明显提高患者无病生存，但因治疗相关病死率高，故总的生存率与自体BMT和常用治疗差不多。在本研究中，allo-BMT后致命性治疗相关毒性的发生率为20%。与其它的研究结果相一致，我们发现大剂量VP-16的主要非血液学毒性有重度粘膜炎和肝功能异常。皮肤毒性虽常出现，但常较轻微。
, 百拇医药
有些研究发现，VP-16的髓外毒性呈剂量依赖性，最大可耐受剂量为60～70mg/kg。我们发现VP-16在30～60mg/kg范围内，髓外毒性方面无明显差别。在31例患者中，30例出现了Ⅱ度粘膜炎，而1例用最小剂量30mg/kg VP-16治疗的患者却发生了致命性粘膜炎。VP-16剂量增大时，肝毒性的发生率和严重性并不明显增加，但因本研究样本量少，还不能用统计学方法对VP-16剂量对肝毒性的关系加以确定。
另外，在BMT过程中，尚有其它因素也可导致肝功能异常，例如：Bu的肝毒性作用、GvHD、感染和既往肝损害等，故加大VP-16剂量是否会致肝毒性增加还需进一步研究加以明确。最近有报道，大剂量VP-16治疗，可导致伴肺出血的重度肺毒性，尤易发生于既往胸部曾经放疗或有肺功能异常的患者。本研究发现1例移植前有重度肺炎和肺不张的患者，出现了危及生命的中毒性肺功能异常，但不能确定此情况是否由VP-16毒性引起。本研究的预处理相关毒性与单用BuCy相当。
我们对以BuCyVP为预处理方案的骨髓移植治疗CR1期 AML患者进行了研究，发现此治疗方法复发率和死亡率低。本研究结果表明，它是一种有效和易耐受的治疗缓解后AML患者的方法，肝和皮肤毒性是此方案的相关毒副作用。然而，有关它与其它目前方案相比，是否确能明显提高无病生存和总生存率，需进一步研究加以确立。, 百拇医药