大黄对SIRS和MODS患者肿瘤坏死因子α及白介素的影响
作者：曲爱君 吴铁军 刘桂清 田锁臣 郭文年 田辉 赵玉敏
单位：山东省聊城市人民医院加强医疗科，山东 聊城 252000
关键词：大黄粉；全身炎症反应综合征；多器官功能障碍综合征；肿瘤坏死因子-α；白介素-1；白介素-6
中国中西医结合急救杂志000114摘 要：目的：探讨大黄粉对全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-6的拮抗作用。方法：40例患者在综合治疗的基础上经胃管给予大黄粉治疗，治疗前后检测血清TNF-α、IL-1、IL-6的含量，并与正常对照组40例结果进行比较。结果：在应激状态下，SIRS和MODS患者的TNF-α、IL-1和IL-6水平均明显高于正常对照组(P均<0.01)；应用大黄粉治疗后，患者血清TNF-α、IL-1和IL-6 3种细胞因子水平均有不同程度下降，与用药前比较，有显著性差异(P均<0.01)。结论：大黄粉对炎性细胞因子有拮抗作用，对改善危重病患者的SIRS和MODS有重要意义。
, http://www.100md.com
分类号：Q786；R364.5 文献标识码：A
文章编号：1008-9691(2000)01-0043-03
Effects of rhubarb TNF-α,IL-1 and IL-6 in patients with SIRS and MODS
QU Ai-jun,WU Tie-jun,LIU Gui-qing,et al
(Liaocheng People′s Hospital,Shandong,252000)
Abstract：Objective：To study the antagonism of the Rhubarb Powder against inflammatory cell factor in patients with systemic inflammatory response syndrome(SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Methods：40 patients with SIRS and MODS,ruled out chronic disease that would lead to SIRS and MODS,were treated by general treatment as well as Rhubarb Powder given through stomach tube.Tumor necrosis factorα(TNF-α),interleukin1(IL-1),IL-6 in serum were measured respectively before and after the treatment,40 healthy people were choosed as the control group.Results：It was found that TNF-α,IL-1 and IL-6 were all significantly increased in patients with SIRS and MODS when they were in stress condition (P<0.01),but after treatment by Rhubarb Powder,TNF-α,IL-1 and IL-6 were all decreased in some degree compared to that before treatment (all P<0.01).Conclusions：Rhubarb Powder has a antagonism against inflammatory cell factor,it can be used in clinical treatment and will improve the survival rate of the patients with SIRS and MODS.
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Key words：Rhubarb Powder;SIRS;MODS;TNF-α;IL-1;IL-6▲
感染、炎症、坏死组织、组织缺血和再灌注损伤等因素可导致全身炎性反应综合征(SIRS)，炎性细胞因子在炎症反应过程中具有广泛的生理功能，是引起重度感染、感染性休克，多器官功能障碍综合征(MODS)以至死亡的主要原因。目前，临床上对SIRS和MODS患者尚无特殊的治疗手段，一些制止内外源性介质过度释放的细胞因子抗体尚处于实验阶段[1]。动物实验已证实大黄具有拮抗炎性介质的作用[2]。1996年10月～1998年12月，我们应用大黄粉治疗40例SIRS和MODS患者，并测定血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)3种细胞因子水平，旨在观察大黄对炎性介质的拮抗作用。
1 资料与方法
1.1 病例：40例SIRS患者中男28例，女12例；年龄14～71岁，平均(36.5±14.8)岁；其诊断均符合文献[3]标准，26例患者合并MODS[4]，并排除慢性疾患致SIRS及MODS者。原发病：创伤16例，脑血管意外5例，休克5例，感染4例，糖尿病酮症酸中毒2例，急性有机磷农药中毒2例，一氧化碳中毒2例，杀鼠剂中毒1例，肾综合征出血热1例，心肺复苏后1例，妊娠急性脂肪肝1例。正常对照组40例为健康查体者，其中男28例，女12例；年龄18～62岁，平均(39.3±6.5)岁。40例患者入院后在综合治疗的基础上，将12 g大黄粉(产地甘肃)溶于20 ml生理盐水中，经胃管注入，每6小时1次，连用5～7日。
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1.2 检测方法：分别于大黄用药前及用药后48 ～72小时抽取患者外周静脉血(正常对照组体检时取血)，即刻分离血清，置-20 ℃储存待检。 应用双抗体 夹心ELISA法。人TNF-α、IL-1、IL-6 ELISA诊断试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，Wellscan Mk2型酶标仪为芬兰雷伯公司(Labsystems)产品。抗人TNF-α、IL-1和IL-6单克隆抗体分别包被于酶标板上，将标本和稀释后的标准品依次加入酶标板孔中，温育后，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗去未结合物，再加入生物素化的抗人TNF-α、IL-1和IL-6，温育后再以PBS洗涤，依次加入显色剂和终止液。最后在酶标仪450 nm处测A值(A450)，TNF-α、IL-1和IL-6浓度与A450值之间呈正比。通过绘制标准曲线求出标本的TNF-α、IL-1和IL-6浓度，ng/L表示浓度。
1.3 统计学方法：所有数据均以均数±标准差(
)表示；采用t检验，以P<0.01为差异有显著性。
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2 结 果
在应激状态下，SIRS和MODS患者TNF-α、IL-1和IL-6 水平均明显高于正常对照组(P均<0.01)；在应用大黄粉治疗后，患者血清TNF-α、IL-1和IL-6水平均有不同程度下降，与用药前比较均有显著性差异(P均<0.01)见表1。
表1 大黄治疗前后患者血清TNF-α、IL-1
和IL-6的变化() ng/L 组别
例数(例)
TNF-α
IL-1
IL-6
, 百拇医药
正常对照组
40
8.56±2.15
4.80±2.34
9.10±3.89
大黄组用药前
40
15.64±12.38△
11.45±9.65△
15.90±10.69△
用药后
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40
8.21±5.78*
6.80±4.17*
8.64±5.58*
注：与正常对照组比较：△P<0.01；与本组用药前比较：
*P<0.01
3 讨 论
90年代，以Bone为代表提出了SIRS这一概念，认为炎症反应是基础，其严重后果可导致MODS[4]。SIRS主要临床特征是继发于各种严重打击后的持续高代谢状态、高动力循环状态及过度的炎症反应，而这些表现的基础则是以细胞因子为代表的多种炎性介质失控释放而形成的“瀑布效应”。细胞因子种类繁多，但以TNF-α、白介素(IL)与SIRS和MODS发病的关系最为密切[5]。本研究着重观察了炎性细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6，这些在SIRS和MODS患者血清中的水平显著高于正常人，与文献报道一致[5]。TNF-α与IL主要由单核巨噬细胞和内皮细胞产生。有研究表明，Ca2+的跨膜流动和细胞内Ca2+浓度变化对炎性细胞因子的合成和释放是必不可少的[6]。TNF-α具有广泛的生物效应，可活化各种炎性细胞，同时可减低血管张力和心脏收缩力，增加血管通透性，其本身也是一种致热原[7，8]。IL有多种，其中一些与造血功能有关。与炎症有关的有IL-1、IL2、IL4、IL-6和IL28等，它们均有一定的促炎作用，对各种炎性细胞的活化，降低全身血管阻力和产生急性期蛋白有作用[9]。这些细胞因子的过量释放，可造成全身性多器官细胞广泛受损，以TNF-α居首位。致病因素作用后，循环血中TNF-α升高最快，并达高峰最早，它可触发细胞因子网络，TNF-α→IL-1→IL-6是细胞因子级联反应的基本过程。在败血症休克动物模型中，早期应用TNF-α单克隆抗体或可溶性TNF-α受体，不仅可以阻止血中TNF-α升高，而且能够抑制IL-1和IL-6的增加[5]。
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大黄主要成分为大黄素、大黄酸、芦荟和鞣质等，具有攻下泻火、荡涤肠胃、清热解毒和凉血行瘀等功能。现代药理学研究认为，大黄为钙通道阻滞剂，可防止细胞内钙超载而起保护作用[10]。本研究证明大黄能显著降低SIRS和MODS患者血清TNF-α、IL-1和IL-6水平，表明大黄能有效阻炎性介质的扩增及其生物学作用的发挥，防止炎性介质介导的严重并发症的发生。大黄通过阻滞Ca2+通道，减少细胞Ca2+内流对上述细胞因子产生起一定的抑制作用，有学者[11]认为Ca2+激活的磷酸化耦联可能与转录因子激活和细胞因子基因表达有关。另外，IL-1和IL-6水平降低亦可能与TNF-α下降打断细胞因子网络有关。
目前，国际上许多学者正在尝试各种措施来阻断SIRS和MODS的病理过程，治疗的焦点为失控性炎性介质释放的拮抗。诸如采用细胞因子抗体、细胞因子受体阻滞剂、代谢产物拮抗剂或抑制剂、一氧化氮合成酶抑制剂等，但基本上都在实验阶段[5]，且这些制剂价格昂贵。本研究证实，大黄粉对炎性细胞因子有拮抗作用，且大黄取材容易，费用经济，可推广应用于临床，对减轻危重病患者的SIRS和MODS过程有重要意义。
, 百拇医药
作者简介：曲爱君(1968-)，女(汉族)，山东德州人，主治医师。
参考文献：
[1]黄莛庭.全身炎性反应综合征.中国医学杂志，1996，76(8)：629-631.
[2]杨建东，陈德昌，景炳文，等.大黄抗内毒素性休克大鼠炎性介质作用的实验研究.中国危重病急救医学，1998，8(8)：470-473.
[3]Bone R C,Balk R A,Cerra F B,et al.Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in spsis.In：The ACCP/SCCM consensus conference committee.American college of chest physicians isociety of critical care medicine.Chest,1992,101：1644-1655.
, 百拇医药
[4]王今达，王宝恩.多脏器功能失常综合征(MODS)病情分期诊断及严重程度的评分标准.中国危重病急救医学，1995，7(6)：346-347.
[5]张文武，李燕，张炳勇，等主编.危重病医学.第1版.天津：天津科技翻译出版公司，1996.835-857.
[6]Hachida M,Morton D L.The protection of ischemic lung with verapamil and hydralazine.J Thorac Cardiovasc Surg,1998,95(2)：178.
[7]Hunt T K,Mueller R V.Inflammati on,infecti on,and antibiotics.In：Way L W ed.Current Surgical Diagnosis and Treatment 10 ed,Norwalk：Applcton,1994.94.
, 百拇医药
[8]邱国波，潘家绮，赵永强，等.内毒素诱导器官损伤中炎症性细胞因子的表达及药物治疗探讨.中华医学杂志，1996，76(4)：254-257.
[9]Barone J E.Multi-organ failure.Churchill Living Stone,1994.81-100.
[10]李广勋主编.中药药理毒理与临床.第1版.天津：天津科技翻译出版公司，1992.139-141.
[11]Shapira L,Talashiba S,Champagne C,et al.Involvement of Pkc and protein tyrosine kinase in Lpsinduced TNF-α and IL-1 β production by human monocytes.J Immunol,1994,153(4)：1818.
收稿日期：1999-06-10
修稿日期：1999-12-08, http://www.100md.com
单位：山东省聊城市人民医院加强医疗科，山东 聊城 252000
关键词：大黄粉；全身炎症反应综合征；多器官功能障碍综合征；肿瘤坏死因子-α；白介素-1；白介素-6
中国中西医结合急救杂志000114摘 要：目的：探讨大黄粉对全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-6的拮抗作用。方法：40例患者在综合治疗的基础上经胃管给予大黄粉治疗，治疗前后检测血清TNF-α、IL-1、IL-6的含量，并与正常对照组40例结果进行比较。结果：在应激状态下，SIRS和MODS患者的TNF-α、IL-1和IL-6水平均明显高于正常对照组(P均<0.01)；应用大黄粉治疗后，患者血清TNF-α、IL-1和IL-6 3种细胞因子水平均有不同程度下降，与用药前比较，有显著性差异(P均<0.01)。结论：大黄粉对炎性细胞因子有拮抗作用，对改善危重病患者的SIRS和MODS有重要意义。
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分类号：Q786；R364.5 文献标识码：A
文章编号：1008-9691(2000)01-0043-03
Effects of rhubarb TNF-α,IL-1 and IL-6 in patients with SIRS and MODS
QU Ai-jun,WU Tie-jun,LIU Gui-qing,et al
(Liaocheng People′s Hospital,Shandong,252000)
Abstract：Objective：To study the antagonism of the Rhubarb Powder against inflammatory cell factor in patients with systemic inflammatory response syndrome(SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Methods：40 patients with SIRS and MODS,ruled out chronic disease that would lead to SIRS and MODS,were treated by general treatment as well as Rhubarb Powder given through stomach tube.Tumor necrosis factorα(TNF-α),interleukin1(IL-1),IL-6 in serum were measured respectively before and after the treatment,40 healthy people were choosed as the control group.Results：It was found that TNF-α,IL-1 and IL-6 were all significantly increased in patients with SIRS and MODS when they were in stress condition (P<0.01),but after treatment by Rhubarb Powder,TNF-α,IL-1 and IL-6 were all decreased in some degree compared to that before treatment (all P<0.01).Conclusions：Rhubarb Powder has a antagonism against inflammatory cell factor,it can be used in clinical treatment and will improve the survival rate of the patients with SIRS and MODS.
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Key words：Rhubarb Powder;SIRS;MODS;TNF-α;IL-1;IL-6▲
感染、炎症、坏死组织、组织缺血和再灌注损伤等因素可导致全身炎性反应综合征(SIRS)，炎性细胞因子在炎症反应过程中具有广泛的生理功能，是引起重度感染、感染性休克，多器官功能障碍综合征(MODS)以至死亡的主要原因。目前，临床上对SIRS和MODS患者尚无特殊的治疗手段，一些制止内外源性介质过度释放的细胞因子抗体尚处于实验阶段[1]。动物实验已证实大黄具有拮抗炎性介质的作用[2]。1996年10月～1998年12月，我们应用大黄粉治疗40例SIRS和MODS患者，并测定血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)3种细胞因子水平，旨在观察大黄对炎性介质的拮抗作用。
1 资料与方法
1.1 病例：40例SIRS患者中男28例，女12例；年龄14～71岁，平均(36.5±14.8)岁；其诊断均符合文献[3]标准，26例患者合并MODS[4]，并排除慢性疾患致SIRS及MODS者。原发病：创伤16例，脑血管意外5例，休克5例，感染4例，糖尿病酮症酸中毒2例，急性有机磷农药中毒2例，一氧化碳中毒2例，杀鼠剂中毒1例，肾综合征出血热1例，心肺复苏后1例，妊娠急性脂肪肝1例。正常对照组40例为健康查体者，其中男28例，女12例；年龄18～62岁，平均(39.3±6.5)岁。40例患者入院后在综合治疗的基础上，将12 g大黄粉(产地甘肃)溶于20 ml生理盐水中，经胃管注入，每6小时1次，连用5～7日。
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1.2 检测方法：分别于大黄用药前及用药后48 ～72小时抽取患者外周静脉血(正常对照组体检时取血)，即刻分离血清，置-20 ℃储存待检。 应用双抗体 夹心ELISA法。人TNF-α、IL-1、IL-6 ELISA诊断试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，Wellscan Mk2型酶标仪为芬兰雷伯公司(Labsystems)产品。抗人TNF-α、IL-1和IL-6单克隆抗体分别包被于酶标板上，将标本和稀释后的标准品依次加入酶标板孔中，温育后，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗去未结合物，再加入生物素化的抗人TNF-α、IL-1和IL-6，温育后再以PBS洗涤，依次加入显色剂和终止液。最后在酶标仪450 nm处测A值(A450)，TNF-α、IL-1和IL-6浓度与A450值之间呈正比。通过绘制标准曲线求出标本的TNF-α、IL-1和IL-6浓度，ng/L表示浓度。
1.3 统计学方法：所有数据均以均数±标准差(
)表示；采用t检验，以P<0.01为差异有显著性。, http://www.100md.com
2 结 果
在应激状态下，SIRS和MODS患者TNF-α、IL-1和IL-6 水平均明显高于正常对照组(P均<0.01)；在应用大黄粉治疗后，患者血清TNF-α、IL-1和IL-6水平均有不同程度下降，与用药前比较均有显著性差异(P均<0.01)见表1。
表1 大黄治疗前后患者血清TNF-α、IL-1
和IL-6的变化(
) ng/L 组别例数(例)
TNF-α
IL-1
IL-6
, 百拇医药
正常对照组
40
8.56±2.15
4.80±2.34
9.10±3.89
大黄组用药前
40
15.64±12.38△
11.45±9.65△
15.90±10.69△
用药后
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40
8.21±5.78*
6.80±4.17*
8.64±5.58*
注：与正常对照组比较：△P<0.01；与本组用药前比较：
*P<0.01
3 讨 论
90年代，以Bone为代表提出了SIRS这一概念，认为炎症反应是基础，其严重后果可导致MODS[4]。SIRS主要临床特征是继发于各种严重打击后的持续高代谢状态、高动力循环状态及过度的炎症反应，而这些表现的基础则是以细胞因子为代表的多种炎性介质失控释放而形成的“瀑布效应”。细胞因子种类繁多，但以TNF-α、白介素(IL)与SIRS和MODS发病的关系最为密切[5]。本研究着重观察了炎性细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6，这些在SIRS和MODS患者血清中的水平显著高于正常人，与文献报道一致[5]。TNF-α与IL主要由单核巨噬细胞和内皮细胞产生。有研究表明，Ca2+的跨膜流动和细胞内Ca2+浓度变化对炎性细胞因子的合成和释放是必不可少的[6]。TNF-α具有广泛的生物效应，可活化各种炎性细胞，同时可减低血管张力和心脏收缩力，增加血管通透性，其本身也是一种致热原[7，8]。IL有多种，其中一些与造血功能有关。与炎症有关的有IL-1、IL2、IL4、IL-6和IL28等，它们均有一定的促炎作用，对各种炎性细胞的活化，降低全身血管阻力和产生急性期蛋白有作用[9]。这些细胞因子的过量释放，可造成全身性多器官细胞广泛受损，以TNF-α居首位。致病因素作用后，循环血中TNF-α升高最快，并达高峰最早，它可触发细胞因子网络，TNF-α→IL-1→IL-6是细胞因子级联反应的基本过程。在败血症休克动物模型中，早期应用TNF-α单克隆抗体或可溶性TNF-α受体，不仅可以阻止血中TNF-α升高，而且能够抑制IL-1和IL-6的增加[5]。
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大黄主要成分为大黄素、大黄酸、芦荟和鞣质等，具有攻下泻火、荡涤肠胃、清热解毒和凉血行瘀等功能。现代药理学研究认为，大黄为钙通道阻滞剂，可防止细胞内钙超载而起保护作用[10]。本研究证明大黄能显著降低SIRS和MODS患者血清TNF-α、IL-1和IL-6水平，表明大黄能有效阻炎性介质的扩增及其生物学作用的发挥，防止炎性介质介导的严重并发症的发生。大黄通过阻滞Ca2+通道，减少细胞Ca2+内流对上述细胞因子产生起一定的抑制作用，有学者[11]认为Ca2+激活的磷酸化耦联可能与转录因子激活和细胞因子基因表达有关。另外，IL-1和IL-6水平降低亦可能与TNF-α下降打断细胞因子网络有关。
目前，国际上许多学者正在尝试各种措施来阻断SIRS和MODS的病理过程，治疗的焦点为失控性炎性介质释放的拮抗。诸如采用细胞因子抗体、细胞因子受体阻滞剂、代谢产物拮抗剂或抑制剂、一氧化氮合成酶抑制剂等，但基本上都在实验阶段[5]，且这些制剂价格昂贵。本研究证实，大黄粉对炎性细胞因子有拮抗作用，且大黄取材容易，费用经济，可推广应用于临床，对减轻危重病患者的SIRS和MODS过程有重要意义。
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作者简介：曲爱君(1968-)，女(汉族)，山东德州人，主治医师。
参考文献：
[1]黄莛庭.全身炎性反应综合征.中国医学杂志，1996，76(8)：629-631.
[2]杨建东，陈德昌，景炳文，等.大黄抗内毒素性休克大鼠炎性介质作用的实验研究.中国危重病急救医学，1998，8(8)：470-473.
[3]Bone R C,Balk R A,Cerra F B,et al.Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in spsis.In：The ACCP/SCCM consensus conference committee.American college of chest physicians isociety of critical care medicine.Chest,1992,101：1644-1655.
, 百拇医药
[4]王今达，王宝恩.多脏器功能失常综合征(MODS)病情分期诊断及严重程度的评分标准.中国危重病急救医学，1995，7(6)：346-347.
[5]张文武，李燕，张炳勇，等主编.危重病医学.第1版.天津：天津科技翻译出版公司，1996.835-857.
[6]Hachida M,Morton D L.The protection of ischemic lung with verapamil and hydralazine.J Thorac Cardiovasc Surg,1998,95(2)：178.
[7]Hunt T K,Mueller R V.Inflammati on,infecti on,and antibiotics.In：Way L W ed.Current Surgical Diagnosis and Treatment 10 ed,Norwalk：Applcton,1994.94.
, 百拇医药
[8]邱国波，潘家绮，赵永强，等.内毒素诱导器官损伤中炎症性细胞因子的表达及药物治疗探讨.中华医学杂志，1996，76(4)：254-257.
[9]Barone J E.Multi-organ failure.Churchill Living Stone,1994.81-100.
[10]李广勋主编.中药药理毒理与临床.第1版.天津：天津科技翻译出版公司，1992.139-141.
[11]Shapira L,Talashiba S,Champagne C,et al.Involvement of Pkc and protein tyrosine kinase in Lpsinduced TNF-α and IL-1 β production by human monocytes.J Immunol,1994,153(4)：1818.
收稿日期：1999-06-10
修稿日期：1999-12-08, http://www.100md.com