肝细胞癌根治性切除术后转移复发的预测及诊治
作者：梅铭惠
单位：梅铭惠(桂林医学院附属医院肝胆外科 541001)
关键词：肝细胞癌；根治性切除；术后复发；诊断▲
腹部外科000104
摘 要：目的 探讨肝细胞癌根治性切除术后转移复发的预测及诊治。方法 复习近3年国内外有关文献，指出HCC相关肝炎病毒感染类型，肿瘤纤维包膜形成，微血管密度，肿瘤内压力，肝炎状态等是预测复发的高危因素，临床应予以重视。结果 提出血清细胞间粘附分子-1在HCC复发监测中具有不可忽视的辅助诊断价值，特别是AFP阴性的复发者。结论 HCC复发的监测和早期诊断成为提高其外科疗效的关键。
肝细胞肝癌(HCC)切除术后复发是影响其外科疗效的主要原因，文献报告HCC根治性切除术后5年复发率达60%～100%。进一步研究表明由原发病灶转移所引起的复发占绝大多数，而多中心起源或异时性发生的肿瘤不足20%。因此，深入了解HCC根治性切除术后肝内转移的机理，复发的相关危险因素和早期诊断，以及治疗对策，对提高HCC术后远期生存具有重要的临床意义，成为当前HCC研究的重点之一。
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一、 复发危险因素分析
(一) HCC相关肝炎病毒感染的类型
Shirabe等[1]对103例根治性切除的HCC、重点是术后存活10年以上的12例临床病理学特征的分析发现，乙肝病毒(HBV)相关HCC(HBV-HCC)在12例中所占比例41.7%(5/12)明显高于存活低于10年组的12.1%(11/91)，其术后复发率明显低于丙肝病毒(HCV)相关HCC(HCV-HCC)。虽然机理不十分清楚，但下列研究支持肝炎病毒感染的类型可影响HCC术后的复发及预后：(1) HCC多中心复发多见于HCV-HCC，HBV-HCC少见； (2) HCV-HCC的肝炎活动性明显高于HBV-HCC； (3) 存活10年以上的HCV-HCC，其血清HCV-RNA水平均较低。临床研究证实，HCV-RNA水平与肝炎活动、肿瘤复发以及预后密切相关，水平越高，肝炎活动性和复发的机会就愈大，预后也越差； (4) Mazzella报告[2]，干扰素治疗HCV肝硬变可降低HCC的发生。以上研究提示HCC相关肝炎病毒感染的类型或称病毒状态(viral status)在HCC切除术后复发的防治上应引起重视和进一步的研究。
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(二) 肿瘤病理学特点
已知门静脉侵犯(PVI)是HCC转移复发的最重要途径，因此，近年来HCC病理学特征的研究重点放在与PVI有关的因素上。
Adachi等[3]对232例无任何术前治疗仅行根治性切除的小肝癌术后PVI发生的危险因素分析中指出，诸多病理因素与PVI有关，但最主要的是以下几点：(1) 肿瘤大小，当直径>3cm，术后复发率明显高于<3cm者； (2) 肿瘤分级，分化程度差的Ⅲ、Ⅳ级HCC，复发率明显增加； (3) 肿瘤纤维包膜(fc)的形成，长期以来人们一直认为fc是HCC预后良好的因素之一，但Adachi等对fc血管和肿瘤外PVI的病理学研究发现事实并非如此。在小肝癌中有fc者，复发率明显增高，232例中，97例有血管侵犯，其中fc血管侵犯33例，包膜外PVI 64例，无血管侵犯135例。此三组根治性切除术后复发率分别是第1年33%、45.5%和21.6%； 第3年60.1%、72.1%和54.4%； 第5年84.5%、76.1%和74%。统计学分析显示前两组术后复发率明显高于后者(P<0.05和P<0.01)，而前两组间差异无显著性(P>0.05)。因此，fc内血管侵犯实质上与PVI一样，是肿瘤术后转移复发的主要途径。当肿瘤直径>5cm,fc在HCC术后复发的意义不复存在。他们提出要防止由PVI所引起的术后复发是完全可能的，只要在肿瘤尚未形成fc之前发现并治疗。Okuda等[4]先前的研究与此相吻合，当肿瘤<1cm时，极少有fc，随着肿瘤的生长>3cm时才形成fc。HCC的这一生物学特性充分说明HCC早期诊治的重要性。
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除上述因素外，肿瘤细胞核分裂率的高低、肝紫癜(pelotic hepatis)、肿瘤坏死程度，肿瘤巨细胞等病理特征均与复发有关。
近年肿瘤微血管密度(MVD)和肿瘤血管生长因子(VEGF)的表达在预测HCC复发的研究中证明有一定的价值。夏景林等[5]对63例切除小肝癌的回顾性研究中指出，转移复发组MVD和VEGF阴性率均明显高于无复发组。提示肿瘤组织中MVD和VEGF的表达有判断预后的意义。
(三) 肿瘤压力(TP)和TP-门静脉压差(TP-PVP)
观察到病理切片上带包膜的肿瘤突向周围肝组织这一现象，Tanaka等[6]推测这是由于瘤体内压力增高的结果，并最终导致PVI和瘤细胞扩散。他们对70例肿瘤平均直径4.2cm，行外科切除的HCC测定了TP、TP-PVP等指标，并与肿瘤大小，有无fc和坏死等进行相关分析。结果在肿瘤<2cm，2～5cm和>5cm时，TP分别为20±8、25±3和30±4cm H2O。而TP、TP-PVP与fc形成，PVI以及肿瘤肝内转移(IM)密切相关。45例fc者，44例有镜下PVI或IM，其TP明显高于无fc组，且TP-PVP为正值，5年生存率仅为19%，而TP-PVP为负值组，5年生存率73%。此外，还发现TP在无肿瘤坏死的低分化HCC要明显高于有坏死的高分化HCC。结论是决定TP高低的主要因素是肿瘤大小、fc及肿瘤坏死程度。TP升高和TP-PVP压差增大是瘤细胞侵入PV的关键。实际上Taraka的研究从血流动力学的角度阐明了肿瘤病理学特征与术后复发转移之间的内在联系，是一项有意义的研究，被认为是解释HCC复发的新理论。
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(四) 术后肝炎状态
Shirabe等[7]提出，在预测HCC术后复发上，肝炎状态是比PVI和IM更重要的预测因素。57例单发直径<3cm行根治性切除术后的HCC，以转氨酶作为肝炎状态的主要指标分成两组，Ⅰ组SGOT>100IU/L(n=20)。Ⅱ组SGOT<100IU/L(n=37)。术后随访，尽管两组在肿瘤大小、PVI和IM的发生率以及病理分级上均无显著差异，但在术后无病生存(DFS)和复发率上差异均十分显著。1、3、5年DFS率Ⅰ、Ⅱ组分别为80%和91%、5.5%和64.5%、0%和48.2%，术后3年复发率则为95%和45.9%。
肝炎状态与术后复发的相关机理尚不清楚，据认为与肝炎状态下血管粘附分子(如内皮白细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子-1、肝血窦内皮细胞CD-44等)的过度表达有关。已有研究证明，上述粘附分子，特别是内皮白细胞粘附分子-1不仅能粘附白细胞，也能粘附肿瘤细胞，包括肿瘤细胞株HepG2细胞。Taketomi等[8]发现，当血清细胞间粘附分子-1水平升高时，是肝癌术后复发的信号。Lise,Pompili,El-Assal等[9～11]也指出，术前肝功能状态、包括Child分级、血清白蛋白、r-GT、ICGR15，以及肝硬变持续时间等均与复发有关。Lise 89例根治性切除HCC，术后50例复发，Child B组的25例全部复发，术后总存活率和DFS率均低于Child A组。可见要获术后长久的DFS，术前患者的选择，尤其是肝功能状况是首要因素。
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(五) 肿瘤侵犯评分系统(invasive scoring system,ISS)
由El-Assal[11]提出的ISS在预测根治性切除术后HCC复发和远期生存方面具有一定的临床价值。其记分标准为肝静脉侵犯和浆膜侵犯各记1分，PVI、IM和fc侵犯各记3分。将137例根治切除术后HCC分为3组：A组积分0～1分(n=37)，B组积分2～4分(n=52)，C组积分5～11分(n=48)。全组复发率78%，67%在两年内复发。分组复发率为40%、86%和98%(A与B、C比P<0.000 1)。1、3、5、8年DFS在A组为89%、59%、54%和54%； B组为72%、32%、12%和10%； C组54%、19%、7%和0%。由于每一患者的评分可在术前和术中获得，他们认为ISS还具有指导治疗的意义，如C级患者应避免广泛的肝切除，因术后复发率接近100%，而B级患者术后应严密随访，早期发现复发并及时治疗，同时要采取适当的辅助预防治疗。
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临床研究证实，HCC术后复发的早期诊断对改善预后至关重要。以下监测方法对早期发现复发有一定的帮助。
(一) 制定严密的随访计划
Shirabe[1]、Nishizaki等[12]实施术后每月1次一般性随访，包括物理检查、肝功能、AFP测定等，每3月1次肝脏B超和CT检查的计划。鉴于12例存活10年以上复发的8例平均复发时间为66个月，以及肿瘤复发前DFS最长达106个月，他们认为HCC术后的随访应是终生，而不应停止，否则会遗漏术后DFS长的患者。但一般认为，术后5年复发的机率将逐渐下降，此后可适当延长随访间歇期。
(二) 肿瘤血清标记物的测定
AFP仍被认为是监测HCC术后复发的重要血清标记的，特别是术后AFP的下降程度对复发的早期诊断有意义。Shirabe等[13，14]对58例术前AFP>200ng/ml行根治性切除HCC术后AFP下降水平与复发和DFS关系的分析中，按AFP术后是否降至20ng/ml以下分组随访，AFP>20ng/ml 26例(高AFP组)，AFP<20ng/ml 32例(低AFP组)。结果是两组临床和病理学表现相似，但在1、2、3年DFS和复发率上均有明显差异(P<0.01)。因而提出术前AFP>100ng/ml，术后未降至20ng/ml以下者，术后一年内复发的可能性极大。然而由于AFP阴性的HCC占相当比例(30%～40%)，加上成人急性肝炎、慢性肝炎和肝硬变等疾病AFP阳性率分别在31%～52%、15%～58%和11%～47%之间[14]，人们对AFP在HCC复发监测中的价值提出质疑。Pompili等[10]指出，特别是当肿瘤<3cm时，AFP在20ng/ml水平上，其误诊率可达33%～65%，在200ng/ml水平上，诊断误差亦达9.1%～26%。
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针对这一现状，近年来对患者血清细胞间粘附分子-1(sICAM-1)在HCC早期诊断和复发监测中的价值进行了系列研究，尤其是AFP阴性的HCC。徐静等[15，16]报告76例中8例AFP呈低水平的复发者，确诊复发时AFP中位值25.6ng/ml，而sICAM-1高达1 310ng/ml。他们在另一组41例术后复发HCC sICAM-1与AFP的同步分析中发现，全部复发者sICAM-1水平均较复发前明显升高，平均值1 289ng/ml，其中73.2%患者sICAM-1>1 000ng/ml，明显高于同组AFP>30 ng/ml的阳性率(60%)。6例AFP阴性复发者，其sICAM-1较复发前升高2～4倍持续1～4个月，影像学(肝脏B超或CT)才发现肝占位病变[16]。作者新近134例HCC sICAM-1测定的结果显示[1]，80%的HCC其sICAM-1>1 000ng/ml，22例AFP阴性和27例可疑阳性者，sICAM-1中位水平分别是1 370和1 453ng/ml。相关分析还表明，肿瘤大小与sICAM-1水平高低无关，17例<5cm的HCC，sICAM-1中位值1 518ng/ml，更有意义的结果是4例1～3次切除术后复发者，确诊复发时肿瘤中位直径2.8cm，但sICAM-1为1 378ng/ml。提示sICAM-1测定在小肝癌的诊断和复发监测中具有一定的临床意义。作者因而提出[18]，当sICAM-1>1 000ng/ml时，凡肝脏发现不明性质的占位病变，或是肿瘤切除术后的患者，均应高度警惕HCC及HCC复发的可能。这对AFP低水平表达的患者尤为重要。sICAM-1测定对HCC术后复发的监测具有不可忽视的辅助诊断价值[17，18]。
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此外，测定外周血AFP mRNA被认为是监测HCC转移的指标，当AFP mRNA呈阳性时，提示患者有血行转移，且预后不良。
(三) 影像学检查
应用多普勒超声测定肝血流灌注指数(DPI)、阻力比(RR)等血流参数，对HCC复发有诊断价值。张青萍[19]等报告，当DPI≥0.26时，HCC复发诊断的敏感性、特异性和准确性分别为85.7%、88.9%和87%。王在国等[19]通过植入皮下的肝动脉药泵系统(IDDS)，作术后定期肝动脉造影。可发现CT难于确诊的复发微小肝癌，是早期发现HCC复发的手段之一。
三、 HCC复发的防治
鉴于外科切除术后HCC的高复发率、吴孟超等[20]提出术后抗复发治疗、复发灶的早期发现和及时处理，是降低复发，提高疗效的三个基本环节。
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根据肝炎状态是复发的高危因素和Mazzella干扰素治疗HCV肝硬变可降低HCC发生的报告，国内汤钊猷[21]提出根治性切除术后长期应用干扰素有可能降低HCC复发率，值得临床进一步研究。术前肝动脉栓塞化疗对复发的预防尚无定论。
对孤立的单发小肝癌，只要患者情况允许，再次手术切除被一致认为是最有效的治疗。反复多次地切除再复发的肿瘤，临床上证明可延长患者的生存期[22]。作者10年间行3次以上手术的5例HCC(3次2例，4次3例)，平均存活时间6年半，迄今3例DFS超过7年。疗效明显优于因各种原因未行再切除的复发者。
TACE被认为是多中心发生或肝功能不良，不宜再次手术复发者的首选治疗。吴沛宏[23]报告TACE联合CT导向下碘油乙醇注射可进一步提高疗效。
经皮无水酒精注射(PEI)、微波组织凝固(MTC)对于肿瘤部位特殊，难于切除或肝功能恶化者，可选择。如同复发的预防一样，基因治疗被认为是值得进一步研究的最佳治疗。■
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参考文献：
[1]Shirabe K,Shimada M,Kajiyama K,et al.Clinicopathologic features of patients with hepatocellular carcinoma surviving>10 years after hepatic resection.Cancer,1998,83:2312-2316.
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(收稿日期：1999-10-02), 百拇医药
单位：梅铭惠(桂林医学院附属医院肝胆外科 541001)
关键词：肝细胞癌；根治性切除；术后复发；诊断▲
腹部外科000104
摘 要：目的 探讨肝细胞癌根治性切除术后转移复发的预测及诊治。方法 复习近3年国内外有关文献，指出HCC相关肝炎病毒感染类型，肿瘤纤维包膜形成，微血管密度，肿瘤内压力，肝炎状态等是预测复发的高危因素，临床应予以重视。结果 提出血清细胞间粘附分子-1在HCC复发监测中具有不可忽视的辅助诊断价值，特别是AFP阴性的复发者。结论 HCC复发的监测和早期诊断成为提高其外科疗效的关键。
肝细胞肝癌(HCC)切除术后复发是影响其外科疗效的主要原因，文献报告HCC根治性切除术后5年复发率达60%～100%。进一步研究表明由原发病灶转移所引起的复发占绝大多数，而多中心起源或异时性发生的肿瘤不足20%。因此，深入了解HCC根治性切除术后肝内转移的机理，复发的相关危险因素和早期诊断，以及治疗对策，对提高HCC术后远期生存具有重要的临床意义，成为当前HCC研究的重点之一。
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一、 复发危险因素分析
(一) HCC相关肝炎病毒感染的类型
Shirabe等[1]对103例根治性切除的HCC、重点是术后存活10年以上的12例临床病理学特征的分析发现，乙肝病毒(HBV)相关HCC(HBV-HCC)在12例中所占比例41.7%(5/12)明显高于存活低于10年组的12.1%(11/91)，其术后复发率明显低于丙肝病毒(HCV)相关HCC(HCV-HCC)。虽然机理不十分清楚，但下列研究支持肝炎病毒感染的类型可影响HCC术后的复发及预后：(1) HCC多中心复发多见于HCV-HCC，HBV-HCC少见； (2) HCV-HCC的肝炎活动性明显高于HBV-HCC； (3) 存活10年以上的HCV-HCC，其血清HCV-RNA水平均较低。临床研究证实，HCV-RNA水平与肝炎活动、肿瘤复发以及预后密切相关，水平越高，肝炎活动性和复发的机会就愈大，预后也越差； (4) Mazzella报告[2]，干扰素治疗HCV肝硬变可降低HCC的发生。以上研究提示HCC相关肝炎病毒感染的类型或称病毒状态(viral status)在HCC切除术后复发的防治上应引起重视和进一步的研究。
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(二) 肿瘤病理学特点
已知门静脉侵犯(PVI)是HCC转移复发的最重要途径，因此，近年来HCC病理学特征的研究重点放在与PVI有关的因素上。
Adachi等[3]对232例无任何术前治疗仅行根治性切除的小肝癌术后PVI发生的危险因素分析中指出，诸多病理因素与PVI有关，但最主要的是以下几点：(1) 肿瘤大小，当直径>3cm，术后复发率明显高于<3cm者； (2) 肿瘤分级，分化程度差的Ⅲ、Ⅳ级HCC，复发率明显增加； (3) 肿瘤纤维包膜(fc)的形成，长期以来人们一直认为fc是HCC预后良好的因素之一，但Adachi等对fc血管和肿瘤外PVI的病理学研究发现事实并非如此。在小肝癌中有fc者，复发率明显增高，232例中，97例有血管侵犯，其中fc血管侵犯33例，包膜外PVI 64例，无血管侵犯135例。此三组根治性切除术后复发率分别是第1年33%、45.5%和21.6%； 第3年60.1%、72.1%和54.4%； 第5年84.5%、76.1%和74%。统计学分析显示前两组术后复发率明显高于后者(P<0.05和P<0.01)，而前两组间差异无显著性(P>0.05)。因此，fc内血管侵犯实质上与PVI一样，是肿瘤术后转移复发的主要途径。当肿瘤直径>5cm,fc在HCC术后复发的意义不复存在。他们提出要防止由PVI所引起的术后复发是完全可能的，只要在肿瘤尚未形成fc之前发现并治疗。Okuda等[4]先前的研究与此相吻合，当肿瘤<1cm时，极少有fc，随着肿瘤的生长>3cm时才形成fc。HCC的这一生物学特性充分说明HCC早期诊治的重要性。
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除上述因素外，肿瘤细胞核分裂率的高低、肝紫癜(pelotic hepatis)、肿瘤坏死程度，肿瘤巨细胞等病理特征均与复发有关。
近年肿瘤微血管密度(MVD)和肿瘤血管生长因子(VEGF)的表达在预测HCC复发的研究中证明有一定的价值。夏景林等[5]对63例切除小肝癌的回顾性研究中指出，转移复发组MVD和VEGF阴性率均明显高于无复发组。提示肿瘤组织中MVD和VEGF的表达有判断预后的意义。
(三) 肿瘤压力(TP)和TP-门静脉压差(TP-PVP)
观察到病理切片上带包膜的肿瘤突向周围肝组织这一现象，Tanaka等[6]推测这是由于瘤体内压力增高的结果，并最终导致PVI和瘤细胞扩散。他们对70例肿瘤平均直径4.2cm，行外科切除的HCC测定了TP、TP-PVP等指标，并与肿瘤大小，有无fc和坏死等进行相关分析。结果在肿瘤<2cm，2～5cm和>5cm时，TP分别为20±8、25±3和30±4cm H2O。而TP、TP-PVP与fc形成，PVI以及肿瘤肝内转移(IM)密切相关。45例fc者，44例有镜下PVI或IM，其TP明显高于无fc组，且TP-PVP为正值，5年生存率仅为19%，而TP-PVP为负值组，5年生存率73%。此外，还发现TP在无肿瘤坏死的低分化HCC要明显高于有坏死的高分化HCC。结论是决定TP高低的主要因素是肿瘤大小、fc及肿瘤坏死程度。TP升高和TP-PVP压差增大是瘤细胞侵入PV的关键。实际上Taraka的研究从血流动力学的角度阐明了肿瘤病理学特征与术后复发转移之间的内在联系，是一项有意义的研究，被认为是解释HCC复发的新理论。
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(四) 术后肝炎状态
Shirabe等[7]提出，在预测HCC术后复发上，肝炎状态是比PVI和IM更重要的预测因素。57例单发直径<3cm行根治性切除术后的HCC，以转氨酶作为肝炎状态的主要指标分成两组，Ⅰ组SGOT>100IU/L(n=20)。Ⅱ组SGOT<100IU/L(n=37)。术后随访，尽管两组在肿瘤大小、PVI和IM的发生率以及病理分级上均无显著差异，但在术后无病生存(DFS)和复发率上差异均十分显著。1、3、5年DFS率Ⅰ、Ⅱ组分别为80%和91%、5.5%和64.5%、0%和48.2%，术后3年复发率则为95%和45.9%。
肝炎状态与术后复发的相关机理尚不清楚，据认为与肝炎状态下血管粘附分子(如内皮白细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子-1、肝血窦内皮细胞CD-44等)的过度表达有关。已有研究证明，上述粘附分子，特别是内皮白细胞粘附分子-1不仅能粘附白细胞，也能粘附肿瘤细胞，包括肿瘤细胞株HepG2细胞。Taketomi等[8]发现，当血清细胞间粘附分子-1水平升高时，是肝癌术后复发的信号。Lise,Pompili,El-Assal等[9～11]也指出，术前肝功能状态、包括Child分级、血清白蛋白、r-GT、ICGR15，以及肝硬变持续时间等均与复发有关。Lise 89例根治性切除HCC，术后50例复发，Child B组的25例全部复发，术后总存活率和DFS率均低于Child A组。可见要获术后长久的DFS，术前患者的选择，尤其是肝功能状况是首要因素。
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(五) 肿瘤侵犯评分系统(invasive scoring system,ISS)
由El-Assal[11]提出的ISS在预测根治性切除术后HCC复发和远期生存方面具有一定的临床价值。其记分标准为肝静脉侵犯和浆膜侵犯各记1分，PVI、IM和fc侵犯各记3分。将137例根治切除术后HCC分为3组：A组积分0～1分(n=37)，B组积分2～4分(n=52)，C组积分5～11分(n=48)。全组复发率78%，67%在两年内复发。分组复发率为40%、86%和98%(A与B、C比P<0.000 1)。1、3、5、8年DFS在A组为89%、59%、54%和54%； B组为72%、32%、12%和10%； C组54%、19%、7%和0%。由于每一患者的评分可在术前和术中获得，他们认为ISS还具有指导治疗的意义，如C级患者应避免广泛的肝切除，因术后复发率接近100%，而B级患者术后应严密随访，早期发现复发并及时治疗，同时要采取适当的辅助预防治疗。
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临床研究证实，HCC术后复发的早期诊断对改善预后至关重要。以下监测方法对早期发现复发有一定的帮助。
(一) 制定严密的随访计划
Shirabe[1]、Nishizaki等[12]实施术后每月1次一般性随访，包括物理检查、肝功能、AFP测定等，每3月1次肝脏B超和CT检查的计划。鉴于12例存活10年以上复发的8例平均复发时间为66个月，以及肿瘤复发前DFS最长达106个月，他们认为HCC术后的随访应是终生，而不应停止，否则会遗漏术后DFS长的患者。但一般认为，术后5年复发的机率将逐渐下降，此后可适当延长随访间歇期。
(二) 肿瘤血清标记物的测定
AFP仍被认为是监测HCC术后复发的重要血清标记的，特别是术后AFP的下降程度对复发的早期诊断有意义。Shirabe等[13，14]对58例术前AFP>200ng/ml行根治性切除HCC术后AFP下降水平与复发和DFS关系的分析中，按AFP术后是否降至20ng/ml以下分组随访，AFP>20ng/ml 26例(高AFP组)，AFP<20ng/ml 32例(低AFP组)。结果是两组临床和病理学表现相似，但在1、2、3年DFS和复发率上均有明显差异(P<0.01)。因而提出术前AFP>100ng/ml，术后未降至20ng/ml以下者，术后一年内复发的可能性极大。然而由于AFP阴性的HCC占相当比例(30%～40%)，加上成人急性肝炎、慢性肝炎和肝硬变等疾病AFP阳性率分别在31%～52%、15%～58%和11%～47%之间[14]，人们对AFP在HCC复发监测中的价值提出质疑。Pompili等[10]指出，特别是当肿瘤<3cm时，AFP在20ng/ml水平上，其误诊率可达33%～65%，在200ng/ml水平上，诊断误差亦达9.1%～26%。
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针对这一现状，近年来对患者血清细胞间粘附分子-1(sICAM-1)在HCC早期诊断和复发监测中的价值进行了系列研究，尤其是AFP阴性的HCC。徐静等[15，16]报告76例中8例AFP呈低水平的复发者，确诊复发时AFP中位值25.6ng/ml，而sICAM-1高达1 310ng/ml。他们在另一组41例术后复发HCC sICAM-1与AFP的同步分析中发现，全部复发者sICAM-1水平均较复发前明显升高，平均值1 289ng/ml，其中73.2%患者sICAM-1>1 000ng/ml，明显高于同组AFP>30 ng/ml的阳性率(60%)。6例AFP阴性复发者，其sICAM-1较复发前升高2～4倍持续1～4个月，影像学(肝脏B超或CT)才发现肝占位病变[16]。作者新近134例HCC sICAM-1测定的结果显示[1]，80%的HCC其sICAM-1>1 000ng/ml，22例AFP阴性和27例可疑阳性者，sICAM-1中位水平分别是1 370和1 453ng/ml。相关分析还表明，肿瘤大小与sICAM-1水平高低无关，17例<5cm的HCC，sICAM-1中位值1 518ng/ml，更有意义的结果是4例1～3次切除术后复发者，确诊复发时肿瘤中位直径2.8cm，但sICAM-1为1 378ng/ml。提示sICAM-1测定在小肝癌的诊断和复发监测中具有一定的临床意义。作者因而提出[18]，当sICAM-1>1 000ng/ml时，凡肝脏发现不明性质的占位病变，或是肿瘤切除术后的患者，均应高度警惕HCC及HCC复发的可能。这对AFP低水平表达的患者尤为重要。sICAM-1测定对HCC术后复发的监测具有不可忽视的辅助诊断价值[17，18]。
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此外，测定外周血AFP mRNA被认为是监测HCC转移的指标，当AFP mRNA呈阳性时，提示患者有血行转移，且预后不良。
(三) 影像学检查
应用多普勒超声测定肝血流灌注指数(DPI)、阻力比(RR)等血流参数，对HCC复发有诊断价值。张青萍[19]等报告，当DPI≥0.26时，HCC复发诊断的敏感性、特异性和准确性分别为85.7%、88.9%和87%。王在国等[19]通过植入皮下的肝动脉药泵系统(IDDS)，作术后定期肝动脉造影。可发现CT难于确诊的复发微小肝癌，是早期发现HCC复发的手段之一。
三、 HCC复发的防治
鉴于外科切除术后HCC的高复发率、吴孟超等[20]提出术后抗复发治疗、复发灶的早期发现和及时处理，是降低复发，提高疗效的三个基本环节。
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根据肝炎状态是复发的高危因素和Mazzella干扰素治疗HCV肝硬变可降低HCC发生的报告，国内汤钊猷[21]提出根治性切除术后长期应用干扰素有可能降低HCC复发率，值得临床进一步研究。术前肝动脉栓塞化疗对复发的预防尚无定论。
对孤立的单发小肝癌，只要患者情况允许，再次手术切除被一致认为是最有效的治疗。反复多次地切除再复发的肿瘤，临床上证明可延长患者的生存期[22]。作者10年间行3次以上手术的5例HCC(3次2例，4次3例)，平均存活时间6年半，迄今3例DFS超过7年。疗效明显优于因各种原因未行再切除的复发者。
TACE被认为是多中心发生或肝功能不良，不宜再次手术复发者的首选治疗。吴沛宏[23]报告TACE联合CT导向下碘油乙醇注射可进一步提高疗效。
经皮无水酒精注射(PEI)、微波组织凝固(MTC)对于肿瘤部位特殊，难于切除或肝功能恶化者，可选择。如同复发的预防一样，基因治疗被认为是值得进一步研究的最佳治疗。■
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(收稿日期：1999-10-02), 百拇医药