血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂能否影响促红细胞生成素的疗效
作者：姚小丹 黎磊石
单位：姚小丹(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；黎磊石(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
关键词：血管紧张素转换酶抑制剂；血管紧张素Ⅱ受体阻断剂；促红细胞生成素
肾脏病与透析肾移植杂志000129
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(AngⅡRA)治疗高血压、左心室功能不全及糖尿病合并症的疗效在慢性肾衰患者中得以证实[1]。但近十年来ACEI及AngⅡRA对促红细胞生成素(EPO)疗效的影响也引起了医师的关注[2，3]。ACEI及AngⅡRA能否影响EPO的疗效呢?本文就其可能的作用机制及目前的临床观察结果加以讨论，以供临床医师实践中借鉴[1～3]。
, 百拇医药
1 ACEI及Ang Ⅱ RA影响EPO的可能机制
肾素-血管紧张素系统(RAS)与内源性EPO产生间的联系已有研究证实。早在1984年Hirakata[4]即报道了长期使用开搏通的血透患者的贫血更为严重。近十年来，陆续有报道指出，其它ACEI或(和)AngⅡRA对透析患者及肾移植患者EPO治疗反应具有一定的影响。同时也有报道指出，肾移植术后红细胞增多症与RAS的激活有关，且ACEI有改善肾移植术后红细胞增多症的作用[5]。ACEI能引起患者(未用EPO)内源性EPO的产生减少，血清EPO水平下降。
单纯内源性EPO产生减少并不足以解释ACEI或(和)AngⅡRA对外源性EPO疗效的影响。与投服的外源性EPO相比，ACEI引起血清EPO下降的水平微不足道；但已使用EPO治疗的透析患者再使用ACEI后所出现的血红蛋白水平下降的幅度却非常显著。这一问题说明其它的机制可能在其中发挥了作用，如：①AngⅡ对红系祖细胞具有刺激作用，而开搏通能抑制这一刺激作用。②近来发现一种天然干细胞调节因子(AcSDKP)能抑制多能造血干细胞及正常早期祖细胞进入S期。而ACEI能显著增加血清中AcSDKP的浓度。③与不伴红细胞增多症的肾移植患者相比，术后伴红细胞增多症患者血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平明显增高，其血清EPO水平亦明显增高。ACEI能显著降低血清IGF-1水平、血清EPO水平及血球压积。血球压积与血清IGF-1水平的关系较之与血清EPO水平的关系更为密切。④ACEI还能减少促EPO生成的细胞因子(IL-12)的产生[2]。
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2 ACEI及AngⅡRA影响EPO的临床研究结果
1993年Walter等[6]首先报道了ACEI能影响透析患者使用重组EPO的疗效。他们在回顾性分析中发现使用开搏通(n＝20)与未使用开搏通(n＝23)患者的血红蛋白水平具有差异。Hess等也采用类似方法，结果发现EPO治疗15及18个月后，服用ACEI的患者(n＝20)所需EPO剂量明显大于未服用ACEI的患者(n＝20)。Erturk等[7]发现，服用ACEI患者(n＝23)中仅6例对EPO治疗有反应、17例无反应，而未服用ACEI患者(n＝24)中19例有反应、5例无反应。服用ACEI治疗者的平均血球压积显著低于未服用组，而所需EPO剂量也显著高于未服用组。Matsumura等[8]证实服用ACEI的49例患者所需的平均EPO剂量，明显高于未服用ACEI的59例患者。上述结果均来自少数病例的回顾性研究。新近Albitar等[9]进行了一项前瞻性研究，患者总数达60例，其中20例服用依那普利，20例服用心痛定，20例未服任何降压药，依那普利组较心痛定组及未服药组所需的EPO治疗剂量大。Erturk[10]又对服用过ACEI的患者在停用ACEI后随访3年，结果发现，停用ACEI后血球压积升高且EPO治疗所需剂量下降。
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但过去5年中也有文献不支持上述结论。Conlon[11]在其小型回顾性研究中分析了14例同时用ACEI及EPO治疗的病例，发现治疗前后血色素及EPO治疗剂量无显著性差别。Sanchez等[12]比较了48例服用ACEI及204例未服用ACEI患者的血色素及EPO治疗剂量，结果两组间亦无显著性差别。Cruz等[13]比较了24例服用ACEI及24例未服ACEI患者的血色素及EPO治疗剂量，结果也无差别。Chew等[14]报道了他们对氯沙坦的前瞻性对照性双盲交叉研究(n＝14)，结果发现在每天25mg的剂量下，服用AngⅡRA及安慰剂的病例组间无显著性差别。而最近Schiffl与Lang[15]报道了12例透析患者的前瞻性研究结果，在达到同样血球压积时，服用开搏通的病例较用氯沙坦的病例所需EPO剂量大。
3 结论与对策
发病机制研究表明，ACEI或(和)AngⅡRA影响EPO疗效，有其可能性及理论基础。虽然上述支持结果的研究多为小型的回顾性研究，但Albitar等的前瞻性研究的结论具有较好的说服力。而在上述不支持性的研究也存在一些问题。因此，上述分析的结论倾向于ACEI(特别是大剂量使用时)对EPO疗效有一定程度的影响，而AngⅡRA的作用尚需更充分的资料加以证实。因此，对于不伴有左心室肥厚或糖尿病而同时需要EPO及降压药物治疗的患者，可将ACEI或AngⅡRA换成其它类型抗高血压药物，而对伴有左心室肥厚或糖尿病患者，ACEI或AngⅡRA仍然是目前最有效的治疗，此时可以减少该类降压药物的剂量或增加EPO的剂量。临床发现EPO疗效不佳或EPO拮抗时，也应考虑到RAS或所用的ACEI或AngⅡRA的影响。
, 百拇医药
参考文献
1，Sennesael J，Verbeelen D.Therapeutic efficacy and tolerance of two orally active angiotensin converting enzyme inhibitors in patients undergoing regular hemodialysis.Kidney Int，1985，28：A252
2，Macdougall IC.The role of ACE inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor blockers in the response to epoetin.Nephrol Dial Transplant，1999，14：1836
3，Hess E，Sperschneider H，Stein G.Do ACE inhibitors influence the dose of human recombinant erythropoietin in dialysis patients？Nephrol Dial Transplant，1996，11：749
, http://www.100md.com
4，Hirakata H，Onoyama K，Iseki K et al.Worsening of anemia induced by long term use of captopril in hemodialysis patients.Am J Nephrol，1984，4：355
5，Perazella M，McPhedran P，Kliger A et al.Enalapril treatment of posttransplant erythrocytosis：efficacy independent of circulating erythorpoietin levels.Am J Kidney Dis，1995，26：495
6，Walter J.Does captopril decrease the effect of human recombinant erythropoietin in hemodialysis patients？Nephrol Dial Transplant，1993，8：1828
, 百拇医药
7，Erturk S，Ates K，Duman N et al.Unresponsiveness to recombinant human erythropoietin in hemodialysis patients possible implication of angiotensin converting enzyme inhibitors.Nephrol Dial Transplant，1996，11：396
8，Matsumura M，Nomura H，KoniI Mabuchi H.Angiotensin-converting enzyme inhibitors are associated with the need for increased recombinant human erythropoietin maintenance doses in hemodialysis patients.Nephron，1997，77：164
, 百拇医药 9，Albitar S，Genin R，Fen-Chong M et al.High dose enalapril impairs the response to erythropoietin treatment in hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1998，13：1206
10，Erturk S，Nergizoglu G，Ates K.The impact of weaning of ACE inhibitors on erythropoietin responsiveness and left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1999，14：1912
11，Conlon PJ，Albers F，Butterly D et al.ACE inhibitors do not affect erythropoietin efficacy in hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1994，9：1358
, 百拇医药
12，Sanchez JA.ACE inhibitors do not decrease r-HuEPO response in patients with end-stage renal failure.Nephrol Dial Transplant，1995，10：1476
13，Cruz DN，Perazella MA，Abu-Alfa AK et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic hemodialysis patients：any evidence of erythropoietin resistance？Am J Kidney Dis，1996，28：535
14，Chew CG，Weise MD，Disney APS.The effect of angiotensin Ⅱ receptor antagonist on the exogenous erythropoietin requirement of hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1999，14：2047
15，Schiffl H，Lang SM.Angiotensin-converting enzyme inhibitors but not angiotensin Ⅱ AT1 receptor antagonists affect erythropoiesis in patients with anemia of end-stage renal disease.Nephron，1999，81：106
收稿2000-01-13, http://www.100md.com
单位：姚小丹(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；黎磊石(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
关键词：血管紧张素转换酶抑制剂；血管紧张素Ⅱ受体阻断剂；促红细胞生成素
肾脏病与透析肾移植杂志000129
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(AngⅡRA)治疗高血压、左心室功能不全及糖尿病合并症的疗效在慢性肾衰患者中得以证实[1]。但近十年来ACEI及AngⅡRA对促红细胞生成素(EPO)疗效的影响也引起了医师的关注[2，3]。ACEI及AngⅡRA能否影响EPO的疗效呢?本文就其可能的作用机制及目前的临床观察结果加以讨论，以供临床医师实践中借鉴[1～3]。
, 百拇医药
1 ACEI及Ang Ⅱ RA影响EPO的可能机制
肾素-血管紧张素系统(RAS)与内源性EPO产生间的联系已有研究证实。早在1984年Hirakata[4]即报道了长期使用开搏通的血透患者的贫血更为严重。近十年来，陆续有报道指出，其它ACEI或(和)AngⅡRA对透析患者及肾移植患者EPO治疗反应具有一定的影响。同时也有报道指出，肾移植术后红细胞增多症与RAS的激活有关，且ACEI有改善肾移植术后红细胞增多症的作用[5]。ACEI能引起患者(未用EPO)内源性EPO的产生减少，血清EPO水平下降。
单纯内源性EPO产生减少并不足以解释ACEI或(和)AngⅡRA对外源性EPO疗效的影响。与投服的外源性EPO相比，ACEI引起血清EPO下降的水平微不足道；但已使用EPO治疗的透析患者再使用ACEI后所出现的血红蛋白水平下降的幅度却非常显著。这一问题说明其它的机制可能在其中发挥了作用，如：①AngⅡ对红系祖细胞具有刺激作用，而开搏通能抑制这一刺激作用。②近来发现一种天然干细胞调节因子(AcSDKP)能抑制多能造血干细胞及正常早期祖细胞进入S期。而ACEI能显著增加血清中AcSDKP的浓度。③与不伴红细胞增多症的肾移植患者相比，术后伴红细胞增多症患者血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平明显增高，其血清EPO水平亦明显增高。ACEI能显著降低血清IGF-1水平、血清EPO水平及血球压积。血球压积与血清IGF-1水平的关系较之与血清EPO水平的关系更为密切。④ACEI还能减少促EPO生成的细胞因子(IL-12)的产生[2]。
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2 ACEI及AngⅡRA影响EPO的临床研究结果
1993年Walter等[6]首先报道了ACEI能影响透析患者使用重组EPO的疗效。他们在回顾性分析中发现使用开搏通(n＝20)与未使用开搏通(n＝23)患者的血红蛋白水平具有差异。Hess等也采用类似方法，结果发现EPO治疗15及18个月后，服用ACEI的患者(n＝20)所需EPO剂量明显大于未服用ACEI的患者(n＝20)。Erturk等[7]发现，服用ACEI患者(n＝23)中仅6例对EPO治疗有反应、17例无反应，而未服用ACEI患者(n＝24)中19例有反应、5例无反应。服用ACEI治疗者的平均血球压积显著低于未服用组，而所需EPO剂量也显著高于未服用组。Matsumura等[8]证实服用ACEI的49例患者所需的平均EPO剂量，明显高于未服用ACEI的59例患者。上述结果均来自少数病例的回顾性研究。新近Albitar等[9]进行了一项前瞻性研究，患者总数达60例，其中20例服用依那普利，20例服用心痛定，20例未服任何降压药，依那普利组较心痛定组及未服药组所需的EPO治疗剂量大。Erturk[10]又对服用过ACEI的患者在停用ACEI后随访3年，结果发现，停用ACEI后血球压积升高且EPO治疗所需剂量下降。
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但过去5年中也有文献不支持上述结论。Conlon[11]在其小型回顾性研究中分析了14例同时用ACEI及EPO治疗的病例，发现治疗前后血色素及EPO治疗剂量无显著性差别。Sanchez等[12]比较了48例服用ACEI及204例未服用ACEI患者的血色素及EPO治疗剂量，结果两组间亦无显著性差别。Cruz等[13]比较了24例服用ACEI及24例未服ACEI患者的血色素及EPO治疗剂量，结果也无差别。Chew等[14]报道了他们对氯沙坦的前瞻性对照性双盲交叉研究(n＝14)，结果发现在每天25mg的剂量下，服用AngⅡRA及安慰剂的病例组间无显著性差别。而最近Schiffl与Lang[15]报道了12例透析患者的前瞻性研究结果，在达到同样血球压积时，服用开搏通的病例较用氯沙坦的病例所需EPO剂量大。
3 结论与对策
发病机制研究表明，ACEI或(和)AngⅡRA影响EPO疗效，有其可能性及理论基础。虽然上述支持结果的研究多为小型的回顾性研究，但Albitar等的前瞻性研究的结论具有较好的说服力。而在上述不支持性的研究也存在一些问题。因此，上述分析的结论倾向于ACEI(特别是大剂量使用时)对EPO疗效有一定程度的影响，而AngⅡRA的作用尚需更充分的资料加以证实。因此，对于不伴有左心室肥厚或糖尿病而同时需要EPO及降压药物治疗的患者，可将ACEI或AngⅡRA换成其它类型抗高血压药物，而对伴有左心室肥厚或糖尿病患者，ACEI或AngⅡRA仍然是目前最有效的治疗，此时可以减少该类降压药物的剂量或增加EPO的剂量。临床发现EPO疗效不佳或EPO拮抗时，也应考虑到RAS或所用的ACEI或AngⅡRA的影响。
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参考文献
1，Sennesael J，Verbeelen D.Therapeutic efficacy and tolerance of two orally active angiotensin converting enzyme inhibitors in patients undergoing regular hemodialysis.Kidney Int，1985，28：A252
2，Macdougall IC.The role of ACE inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor blockers in the response to epoetin.Nephrol Dial Transplant，1999，14：1836
3，Hess E，Sperschneider H，Stein G.Do ACE inhibitors influence the dose of human recombinant erythropoietin in dialysis patients？Nephrol Dial Transplant，1996，11：749
, http://www.100md.com
4，Hirakata H，Onoyama K，Iseki K et al.Worsening of anemia induced by long term use of captopril in hemodialysis patients.Am J Nephrol，1984，4：355
5，Perazella M，McPhedran P，Kliger A et al.Enalapril treatment of posttransplant erythrocytosis：efficacy independent of circulating erythorpoietin levels.Am J Kidney Dis，1995，26：495
6，Walter J.Does captopril decrease the effect of human recombinant erythropoietin in hemodialysis patients？Nephrol Dial Transplant，1993，8：1828
, 百拇医药
7，Erturk S，Ates K，Duman N et al.Unresponsiveness to recombinant human erythropoietin in hemodialysis patients possible implication of angiotensin converting enzyme inhibitors.Nephrol Dial Transplant，1996，11：396
8，Matsumura M，Nomura H，KoniI Mabuchi H.Angiotensin-converting enzyme inhibitors are associated with the need for increased recombinant human erythropoietin maintenance doses in hemodialysis patients.Nephron，1997，77：164
, 百拇医药 9，Albitar S，Genin R，Fen-Chong M et al.High dose enalapril impairs the response to erythropoietin treatment in hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1998，13：1206
10，Erturk S，Nergizoglu G，Ates K.The impact of weaning of ACE inhibitors on erythropoietin responsiveness and left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1999，14：1912
11，Conlon PJ，Albers F，Butterly D et al.ACE inhibitors do not affect erythropoietin efficacy in hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1994，9：1358
, 百拇医药
12，Sanchez JA.ACE inhibitors do not decrease r-HuEPO response in patients with end-stage renal failure.Nephrol Dial Transplant，1995，10：1476
13，Cruz DN，Perazella MA，Abu-Alfa AK et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic hemodialysis patients：any evidence of erythropoietin resistance？Am J Kidney Dis，1996，28：535
14，Chew CG，Weise MD，Disney APS.The effect of angiotensin Ⅱ receptor antagonist on the exogenous erythropoietin requirement of hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1999，14：2047
15，Schiffl H，Lang SM.Angiotensin-converting enzyme inhibitors but not angiotensin Ⅱ AT1 receptor antagonists affect erythropoiesis in patients with anemia of end-stage renal disease.Nephron，1999，81：106
收稿2000-01-13, http://www.100md.com