膦甲酸钠治疗巨细胞病毒感染的临床观察
作者：任吉忠 朱有华 闵志廉 齐隽 王立明 王亚伟 郑军华 周梅生 徐丹枫 董震
单位：任吉忠(第二军医大学长征医院肾移植中心 中国人民解放军泌尿外科中心 上海，200003)；朱有华(第二军医大学长征医院肾移植中心 中国人民解放军泌尿外科中心 上海，200003)；闵志廉(第二军医大学长征医院肾移植中心 中国人民解放军泌尿外科中心 上海，200003)；齐隽(第二军医大学长征医院肾移植中心 中国人民解放军泌尿外科中心 上海，200003)
关键词：巨细胞病毒感染；膦甲酸钠；肾移植
肾脏病与透析肾移植杂志000107 摘 要 目的：研究国产膦甲酸钠(PFA)治疗肾移植术后巨细胞病毒(CMV)感染患者的疗效与不良反应。方法：肾移植术后55例CMV活动性感染(16例有明显临床症状)患者使用PFA，随机另选10例静止期感染患者不予处理作对照。PFA用量为40 mg/kg，2/日，2～3周为1疗程。 结果：无症状者PFA平均使用13.4天后血清学抗CMV-IgM转阴；有症状者治疗14天后全部显效，临床症状消失，血清学抗CMV-IgM转阴，另2例治疗1个月后血清学抗CMV-IgM转阴，随访1年无复发；对照组中有2例分别于随访2个月、3个月时转为CMV活动性感染。不良反应：使用PFA者2例出现一过性尿量减少、肾功能可逆性改变；2例出现皮肤潮红反应。 结论：PFA可快速治疗CMV感染，疗效显著，是安全有效的治疗CMV感染的药物。
, 百拇医药
CLINICAL EFFECTS OF FOSCARNET IN THE TREATMENT OF CYTOMEGALOVIRUS INFECTION
REN Jizhong ZHU Youhua MIN Zhilian QI Jun WANG Liming WANG Yawei ZHENG Junhua，ZHOU Meisen XU Danfeng DONG Zhen
(Renal Transplantation Center，Changzheng Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200003)
OBJECTIVE To observe the effects and side-effects of foscarnet(PFA)in the treatment of cytomegalovirus(CMV) infection after renal transplantation. METHODOLOGY Active CMV infection(anti-IgM+，IgG+)and inactive CMV infection(anti-IgM，IgG+)were determined with the use of ELISA.Fifty-five cases of active CMV infection were selected to receive PFA treatment.And 10 cases with inactive CMV infection were followed-up as control group without receiving PFA.PFA was administered intravenously at 40 mg/kg every 12 hours for 2-3 weeks in the active stage. RESULTS With the treatment of PFA，clinical symptoms of patients in active stage of CMV infection were controlled，and serologic CMV-IgM turned negative.There were 2 cases in control group whose CMV-IgM turned positive during follow-up.Two patients receiving PFA had temporary urine volume decrement and reversible change in renal function.Another two patients had skin reaction. CONCLUSION PFA is effective in the control of active CMV infection.And it is a safe effective drug in the treatment of CMV infection in renal allograft recipients.
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Key words cytomegalovirus renal transplantation foscarnet
巨细胞病毒(CMV)感染严重影响器官移植的效果与患者的存活，对其治疗一直缺乏安全有效的方法。本文介绍我院使用膦甲酸钠(PFA)治疗肾移植术后CMV感染的情况。
1 对象和方法
1.1 CMV感染诊断标准
1.1.1 临床表现 间质性肺炎，全血细胞减少伴有或不伴有发热、脑炎、肝炎、胃肠炎、急性视网膜炎、恶心或关节痛等不适。临床经抗细菌、真菌、支原体等治疗无效。
1.1.2 结果判定 病毒学检查阳性—血清抗CMV-IgM(+)伴其它相应的实验室检查异常，如：间质性肺炎有低氧血症及胸片显示双肺间质浸润性病变，而支气管分泌物细菌、霉菌、卡氏肺囊虫检查(-)等，判为CMV活动期感染。如无临床症状，仅抗CMV-IgG(+)而抗CMV-IgM(-)，判为CMV静止期感染。
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1.2 病例选择 PFA治疗入选标准：①确诊为活动期CMV感染者；②用常规的预处理及预防排斥方案者。PFA治疗剔除标准；①对PFA过敏；②正接受无环鸟苷治疗者(治疗结束后可纳入PFA组)；③严重的肾功能不全(血肌酐>250 μmol/L)；④妊娠期、哺乳期妇女；⑤癫痫患者。
同种尸体肾移植后合并CMV感染的患者65例，活动期感染55例，静止期感染10例。男女性别比分别为38/17、7/3，平均年龄分别为38.5、38.7岁。活动期感染中16例有临床症状，39例仅抗CMV-IgG阳性。
1.3 用药方案
1.3.1 免疫抑制治疗方案 采用环孢霉素A(CsA)、糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤。
1.3.2 PFA应用方案 活动期感染治疗方案：自血肌酐基本恢复正常(<250 μmol/L)起，诱导治疗：40 mg/kg，iv.>2hr，1次/12h，2～3周，如血清学结果提示抗CMV-IgM未阴转，则继续治疗至抗CMV-IgM阴转。
, 百拇医药
1.4 观察指标
1.4.1 PFA使用的安全性 血白细胞及分类，血红蛋白，血小板，血尿素氮，血肌酐；血钙、磷、镁、肝功能；心电图；药物的不良反应。
1.4.2 PFA使用的有效性 临床症状、体征和其它的实验室检查，如：体温、呼吸困难、血气分析、胸片等；血清抗CMV-IgM检测结果。
1.4.3 PFA疗效评判标准 活动期感染疗效按痊愈、显效、进步、无效四级进行评定。痊愈指症状、体征、实验室检查及病毒学检查(活动性感染的阳性所见)均恢复正常；显效指病情明显好转，但上述4项中有一项未完全恢复正常；进步指用药后病情有所好转，但不够明显；无效指用药后病情无明显进步或有加重者。
1.5 统计学处理 计数资料采用χ2检验(或精确检查法)或Ridit法；计量资料采用两组间t检验。
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2 结 果
2.1 PFA治疗3周后，53例血清学抗CMV-IgM转阴，另2例持续治疗2周后转阴，此2例为伴有临床症状者。在此后1年的随访期内，未发现原活动感染有复发者。未予治疗的10例患者，在随访的2个月、3个月各出现1例血清抗CMV-IgM阳性，亦无临床症状，占20%。
2.2 使用期间，2例出现一过性尿量减少，表现为每日静滴PFA时尿量较少，使用完毕后，尿量即开始增多，使用期间血肌酐亦有轻度增高，但未超过200 μmol/L。疗程结束后，血肌酐降至近原来水平。另有2例每天静滴PFA时，出现胸部皮肤潮红、轻度搔痒，未予特殊处理，治疗结束后亦自然消失。
2.3 在对血常规、心电图、电解质、血钙、血CsA浓度的连续多次监测表明，PFA不影响骨髓造血系统、电解质及CsA的代谢。
3 讨 论
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我院肾移植术后CMV的临床感染率在30%左右，而有咳嗽、发热、间质性肺炎等临床表现者仅占其中的1/4[1]。其发病率的高低，很大程度取决于临床医师所给予的免疫抑制剂量的多少，多者发病率高，少者发病率低。肾移植术前与术后使用单、多克隆抗体预防排斥反应者，其发病率显著增高。
CMV感染的治疗，过去一直缺乏有效的方法。PFA问世后，临床有症状感染者的救治率得到明显改善。国外特别强调PFA在爱滋病与器官移植患者中的应用[2，3]。多数作者认为，使用PFA既能预防亦可治疗CMV感染，其推荐的使用剂量与我院类似，但使用周期较我院更长(5～7周)。我院在对55例活动期感染病例治疗中发现，使用PFA后，多数患者在治疗两周左右即转阴，且随访1年未见复发，效果满意。10例静止期未给予任何治疗的患者，随访期内2例出现活动性感染，与治疗组比较，差异明显，说明了使用PFA的临床价值。
国外医师曾发现使用PFA期间出现肾功能减退，我院的数据表明亦有此作用，但发生率低(2.6%)，且为可逆性，在停止使用后肾功能即恢复正常，可能与患者的耐受性与敏感性有关。动物实验表明，PFA可降低血钙，我们在使用过程中，特别注意了对钙、磷等电解质的连续多次监测，未发现有血钙浓度的变化，亦未发现患者出现抽搐等低血钙的表现。在对血常规、CsA浓度的长期观察表明，PFA对造血系统无影响，亦不影响CsA的代谢，为安全有效的治疗CMV感染的药物。
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参考文献
1，任吉忠，闵志廉，朱有华.膦甲酸钠用于巨细胞病毒感染静止期与活动期的效果对比.中华器官移植杂志，1999，20(1)：37
2，Rondrau E， Peraldi MN， Kanfer A et al. Treatment of cytomegalovirus infections in renal transplants.Nephrologie，1991，12：189
3，Ryrfeldt A，Nordgren T， Lundstrom J. Hypocalcemin induced by foscarnet infection in dogs. Fundam Appl Toxicol，1992，18：126
收稿1999-07-28
修回1999-12-14, http://www.100md.com
单位：任吉忠(第二军医大学长征医院肾移植中心 中国人民解放军泌尿外科中心 上海，200003)；朱有华(第二军医大学长征医院肾移植中心 中国人民解放军泌尿外科中心 上海，200003)；闵志廉(第二军医大学长征医院肾移植中心 中国人民解放军泌尿外科中心 上海，200003)；齐隽(第二军医大学长征医院肾移植中心 中国人民解放军泌尿外科中心 上海，200003)
关键词：巨细胞病毒感染；膦甲酸钠；肾移植
肾脏病与透析肾移植杂志000107 摘 要 目的：研究国产膦甲酸钠(PFA)治疗肾移植术后巨细胞病毒(CMV)感染患者的疗效与不良反应。方法：肾移植术后55例CMV活动性感染(16例有明显临床症状)患者使用PFA，随机另选10例静止期感染患者不予处理作对照。PFA用量为40 mg/kg，2/日，2～3周为1疗程。 结果：无症状者PFA平均使用13.4天后血清学抗CMV-IgM转阴；有症状者治疗14天后全部显效，临床症状消失，血清学抗CMV-IgM转阴，另2例治疗1个月后血清学抗CMV-IgM转阴，随访1年无复发；对照组中有2例分别于随访2个月、3个月时转为CMV活动性感染。不良反应：使用PFA者2例出现一过性尿量减少、肾功能可逆性改变；2例出现皮肤潮红反应。 结论：PFA可快速治疗CMV感染，疗效显著，是安全有效的治疗CMV感染的药物。
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CLINICAL EFFECTS OF FOSCARNET IN THE TREATMENT OF CYTOMEGALOVIRUS INFECTION
REN Jizhong ZHU Youhua MIN Zhilian QI Jun WANG Liming WANG Yawei ZHENG Junhua，ZHOU Meisen XU Danfeng DONG Zhen
(Renal Transplantation Center，Changzheng Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200003)
OBJECTIVE To observe the effects and side-effects of foscarnet(PFA)in the treatment of cytomegalovirus(CMV) infection after renal transplantation. METHODOLOGY Active CMV infection(anti-IgM+，IgG+)and inactive CMV infection(anti-IgM，IgG+)were determined with the use of ELISA.Fifty-five cases of active CMV infection were selected to receive PFA treatment.And 10 cases with inactive CMV infection were followed-up as control group without receiving PFA.PFA was administered intravenously at 40 mg/kg every 12 hours for 2-3 weeks in the active stage. RESULTS With the treatment of PFA，clinical symptoms of patients in active stage of CMV infection were controlled，and serologic CMV-IgM turned negative.There were 2 cases in control group whose CMV-IgM turned positive during follow-up.Two patients receiving PFA had temporary urine volume decrement and reversible change in renal function.Another two patients had skin reaction. CONCLUSION PFA is effective in the control of active CMV infection.And it is a safe effective drug in the treatment of CMV infection in renal allograft recipients.
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Key words cytomegalovirus renal transplantation foscarnet
巨细胞病毒(CMV)感染严重影响器官移植的效果与患者的存活，对其治疗一直缺乏安全有效的方法。本文介绍我院使用膦甲酸钠(PFA)治疗肾移植术后CMV感染的情况。
1 对象和方法
1.1 CMV感染诊断标准
1.1.1 临床表现 间质性肺炎，全血细胞减少伴有或不伴有发热、脑炎、肝炎、胃肠炎、急性视网膜炎、恶心或关节痛等不适。临床经抗细菌、真菌、支原体等治疗无效。
1.1.2 结果判定 病毒学检查阳性—血清抗CMV-IgM(+)伴其它相应的实验室检查异常，如：间质性肺炎有低氧血症及胸片显示双肺间质浸润性病变，而支气管分泌物细菌、霉菌、卡氏肺囊虫检查(-)等，判为CMV活动期感染。如无临床症状，仅抗CMV-IgG(+)而抗CMV-IgM(-)，判为CMV静止期感染。
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1.2 病例选择 PFA治疗入选标准：①确诊为活动期CMV感染者；②用常规的预处理及预防排斥方案者。PFA治疗剔除标准；①对PFA过敏；②正接受无环鸟苷治疗者(治疗结束后可纳入PFA组)；③严重的肾功能不全(血肌酐>250 μmol/L)；④妊娠期、哺乳期妇女；⑤癫痫患者。
同种尸体肾移植后合并CMV感染的患者65例，活动期感染55例，静止期感染10例。男女性别比分别为38/17、7/3，平均年龄分别为38.5、38.7岁。活动期感染中16例有临床症状，39例仅抗CMV-IgG阳性。
1.3 用药方案
1.3.1 免疫抑制治疗方案 采用环孢霉素A(CsA)、糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤。
1.3.2 PFA应用方案 活动期感染治疗方案：自血肌酐基本恢复正常(<250 μmol/L)起，诱导治疗：40 mg/kg，iv.>2hr，1次/12h，2～3周，如血清学结果提示抗CMV-IgM未阴转，则继续治疗至抗CMV-IgM阴转。
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1.4 观察指标
1.4.1 PFA使用的安全性 血白细胞及分类，血红蛋白，血小板，血尿素氮，血肌酐；血钙、磷、镁、肝功能；心电图；药物的不良反应。
1.4.2 PFA使用的有效性 临床症状、体征和其它的实验室检查，如：体温、呼吸困难、血气分析、胸片等；血清抗CMV-IgM检测结果。
1.4.3 PFA疗效评判标准 活动期感染疗效按痊愈、显效、进步、无效四级进行评定。痊愈指症状、体征、实验室检查及病毒学检查(活动性感染的阳性所见)均恢复正常；显效指病情明显好转，但上述4项中有一项未完全恢复正常；进步指用药后病情有所好转，但不够明显；无效指用药后病情无明显进步或有加重者。
1.5 统计学处理 计数资料采用χ2检验(或精确检查法)或Ridit法；计量资料采用两组间t检验。
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2 结 果
2.1 PFA治疗3周后，53例血清学抗CMV-IgM转阴，另2例持续治疗2周后转阴，此2例为伴有临床症状者。在此后1年的随访期内，未发现原活动感染有复发者。未予治疗的10例患者，在随访的2个月、3个月各出现1例血清抗CMV-IgM阳性，亦无临床症状，占20%。
2.2 使用期间，2例出现一过性尿量减少，表现为每日静滴PFA时尿量较少，使用完毕后，尿量即开始增多，使用期间血肌酐亦有轻度增高，但未超过200 μmol/L。疗程结束后，血肌酐降至近原来水平。另有2例每天静滴PFA时，出现胸部皮肤潮红、轻度搔痒，未予特殊处理，治疗结束后亦自然消失。
2.3 在对血常规、心电图、电解质、血钙、血CsA浓度的连续多次监测表明，PFA不影响骨髓造血系统、电解质及CsA的代谢。
3 讨 论
, http://www.100md.com
我院肾移植术后CMV的临床感染率在30%左右，而有咳嗽、发热、间质性肺炎等临床表现者仅占其中的1/4[1]。其发病率的高低，很大程度取决于临床医师所给予的免疫抑制剂量的多少，多者发病率高，少者发病率低。肾移植术前与术后使用单、多克隆抗体预防排斥反应者，其发病率显著增高。
CMV感染的治疗，过去一直缺乏有效的方法。PFA问世后，临床有症状感染者的救治率得到明显改善。国外特别强调PFA在爱滋病与器官移植患者中的应用[2，3]。多数作者认为，使用PFA既能预防亦可治疗CMV感染，其推荐的使用剂量与我院类似，但使用周期较我院更长(5～7周)。我院在对55例活动期感染病例治疗中发现，使用PFA后，多数患者在治疗两周左右即转阴，且随访1年未见复发，效果满意。10例静止期未给予任何治疗的患者，随访期内2例出现活动性感染，与治疗组比较，差异明显，说明了使用PFA的临床价值。
国外医师曾发现使用PFA期间出现肾功能减退，我院的数据表明亦有此作用，但发生率低(2.6%)，且为可逆性，在停止使用后肾功能即恢复正常，可能与患者的耐受性与敏感性有关。动物实验表明，PFA可降低血钙，我们在使用过程中，特别注意了对钙、磷等电解质的连续多次监测，未发现有血钙浓度的变化，亦未发现患者出现抽搐等低血钙的表现。在对血常规、CsA浓度的长期观察表明，PFA对造血系统无影响，亦不影响CsA的代谢，为安全有效的治疗CMV感染的药物。
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参考文献
1，任吉忠，闵志廉，朱有华.膦甲酸钠用于巨细胞病毒感染静止期与活动期的效果对比.中华器官移植杂志，1999，20(1)：37
2，Rondrau E， Peraldi MN， Kanfer A et al. Treatment of cytomegalovirus infections in renal transplants.Nephrologie，1991，12：189
3，Ryrfeldt A，Nordgren T， Lundstrom J. Hypocalcemin induced by foscarnet infection in dogs. Fundam Appl Toxicol，1992，18：126
收稿1999-07-28
修回1999-12-14, http://www.100md.com