脑缺血时非细胞成分变化的研究进展
作者：王介明 田红霞 殷新红 杨金玉 吕淑敏 葛雪茹
单位：王介明(101500 北京脑血管病医院)；田红霞(101500 北京脑血管病医院)；殷新红(101500 北京脑血管病医院)；杨金玉(101500 北京脑血管病医院)；吕淑敏(101500 北京脑血管病医院)；葛雪茹(保定市脑 血管病医院)
关键词：
脑与神经疾病杂志000129 脑缺血是脑血管内灌注不足， 以血管内血栓形成为基本环节的复杂病变过 程[1]。 血管内微血栓已引起高度重视， 超声检查时将微栓作为重要指标[ 2]。 作者就血液细胞成分在脑缺血时的作用已另成文。 现以血中非细胞成分之变化 为重点， 综述最近的研究进展。
一、 血流量与氧代谢
, http://www.100md.com 80年代认为， 脑血流量与临床情况的相互关系似乎并不严格[3]， 但是事实上 脑组织血流量减少至18～20ml/100g则要出现脑缺血表现[4]， 少于此值可发生急性 脑卒中。 在当时对于输氧也曾因为顾虑过多的自由基损伤会引起更恶化的结果， 以致提出 过脑缺血后再灌注时要不要同时给氧[5]。 近年研究表明， 中枢神经系统(CNS)的 自由基清除剂(为SOD等)在缺血性疾病中有重要作用， 原因是自由基过氧化损伤在脑缺血再 灌注损伤中占首要位置， 不幸的是急性脑卒中发病5天内， 血清中的SOD活性明显下降 [6]。 进一步研究明确了人脑缺血性损伤源于氧化应激状态， 经CT和MRI测定的脑梗死 体积和血浆中过氧化脂质水平呈密切的正相关关系[7]。 与此有关的是， 近年发 现细胞外碱性环境对缺血脑细胞的利弊， 在犬实验中同时检测脑内ATP、 磷酸肌酸和细胞 内pH值发现， 碱中毒时并不比传统的认识中酸中毒有更明显的疗效或改善[8]。 传统认为缺血酸中毒是脑缺血的病理生理重要内容。 可能下述认识是应予以重视的， 缺血 缺氧当然需要供氧， 不是供氧要多少量， 而是要求氧的供需两方面的平衡[9]。 近年对供氧方法的探讨中发现， 对脑缺血患者施以血液稀释颇有裨益， 当红细胞压积降至 31%时， 氧在脑内的传递利用率达到最高[10]。
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二、 细胞因子
脑缺血时最为显著的变化是源于内皮细胞的内皮素(ET)和一氧化氮(NO)。 ET在1988年被 确定， 由21个氨基酸残基组成， 其家族包括ET1、ET2、ET3和肠肽。 ET的作用依靠 细胞膜上的高结合位点， 即受体介导， 其受体蛋白分为2类： ETRA， ETRB[12] 。 ET1为强力作用的内源性血管活性肽， 具有持久的缩血管作用。 在缺血性脑血管疾病 时， ET明显升高， 其原因可能是： 全身的血管内皮细胞在急性期反应中有非特异性ET产 生过多； 脑缺血时除神经细胞受损外， 脑血管同样也受损害， 以致微血管内皮细胞对ET 渗漏； 缺血缺氧时ET合成增多； 缺血时凝血酶增多， 进而使ET释放增多[14]。 临 床发现， 缺血性脑卒中后1～3天ET1水平显著升高， 首先是脑脊液内ET1在18小时以内 升高， 其值达16.06±4.9pg/ml(对照为5.51±1.47pg/ml， P<0.01)， 此时血浆中ET 1尚未升高， 同时发现， 大脑皮层梗死者高于皮层下梗死者， ET1量与脑缺血损伤的 体积大小相关[11]。 由此推测， 测定脑脊液内ET1可作为早期诊断的指标， 也 可认 为ET1作用是脑缺血时造成脑血管和神经损伤的重要机制。 国内研究证明， ET在脑缺血 中起重要作用， ET升高和高血脂共同促发病变； 或ET与TXB2共同作用； 最新报导， 脑 梗死者血浆中ET和SOD含量呈一致性变化， 即急性期升高， 恢复期两者又接近对照[1 3]。 近有发现， 肾上腺髓质素在脑血管病时显著升高， 并与ET和TXB2呈正相关关 系， 血管内皮受损时其值也升高。
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NO是1987年被发现的内皮细胞衍生物， 由α-赖氨酸在NO合酶作用下形成， 迄今已分离 出3种特异NO合酶异构体， 包括两种原生型 和1种诱生型。 原生型之一种位于内皮细胞； 另一种则在CNS和外周神经细胞质中。 两种 均可被钙离子和钙调蛋白激活， 很短时间内即可释放NO。 NO乃气体分子， 半衰期极短， 仅 万分之几秒， 其主要作用是舒张血管、 降低血压， 在脑内起着重要的调节微循环的作用 。 正常情况下， ET和NO处于动态平衡状态。 NO和脑血管病的关系已有报导。 无疑氧自由 基参与脑血管病的发病， NO释放减少， 导致脑血管的强烈收缩， 是脑血管痉挛的发生机 制。 脑缺血发病时， NO量的变化规律一般是： 2分钟开始升高， 6分钟稳定地达到一定高 度， 1小时后又降回到对照水平， 再灌注后NO又缓慢地升高。 据了解， NO对于脑缺血的 作用较为复杂， 既有利又有弊。 其有利作用为舒张血管可维持一定的血流量， 并可抑制 血小板和白细胞激活、 聚集和粘附， 具有保护细胞作用； 其有害作用出现在高浓度NO时 ， 报告一致的是其神经毒性作用[15]。 后来研究查明， NO的氧化状态具有益作 用， 其还原状态具有细胞毒性作用。 我们发现， 急性脑梗死患者血浆内NO浓度有明显的 时相性改变， 急性期内高达5.05±0.40μmol/L， 对照和恢复期则分别为2.91±0.51和2.8 1±0.39μmol/L(P<0.01)， 同时CGMP为之有一致改变， 而血中SOD值则在急性期低， 恢复期升高， 正常对照值最高。 可认为NO介导兴奋性氨基酸而损害神经系统是脑缺血重要 机 制[22]。 国内另报告。 脑内局灶性缺血早期， 缺血和非缺血侧组织内NO增加速 度很快， 但缺血侧组织内SOD活性显著降低， 同时缺血侧组织内脂质过氧化物增加很多 [16]。 毫无疑问， 脑缺血过程中， 氧自由基的损伤作用总是重要的。 很可能， N O在脑缺血及再灌注过程中， 其释出的时间、 量的不同以及一些相关条件都影响着NO在其 中的作用， 当然估价其作用也必然会受此因素的影响。
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三、 氨基酸、 蛋白质
脑缺血的分子生物学研究主要发现之一是热休克蛋白(HSP)， 属老结构新认识。 HSP是生 命体在高温、 发热、 缺血缺氧、 病毒感染、 炎症等不良环境因素作用下产生的一组蛋白 质， 它能保护机体或细胞不受或少受损害， 这一反应过程为热休克反应。 目前已发现的H SP包括HSP70， HSP90， HSP60和小HSP四个族， 其中HSP70是被研究及较多的一个， 它在 正常细胞中水平较低， 而在应激状态明显增多[18]， 在脑缺血时亦明显增多。 大鼠在42℃或43℃条件下15分钟后即可诱发热休克， 此种状态可对抗低血压、 脑缺血及神 经损伤。 HSP70可增加脑缺血后的动物生存率[19]。 一般讲， 轻度脑缺血便出现 HSP70的基因转录与翻译； 中度脑缺血只转录不翻译； 重度脑缺血则转录与翻译都终止 [17]。 HSP70具有脑细胞保护功能， 增强脑细胞对脑缺血的耐受性， 抵抗进一步致 死性损害。 脑缺血后30分钟， HSP70反应阳性的动物体温升高， 这与HSP基因表达增强也 是一致的。
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还发现其他蛋白在脑缺血时具有一定临床价值。 S-100蛋白在缺血脑卒中时明显增加， 其 值与梗死范围有直接关系， 并且S-100蛋白与3个月的预后有密切关系， 其值越高， 预后 越 不良， 死亡率越高[29]。 相符的报告认为， S-100蛋白在对照人群中测不到， 而 在急性或亚急性期均可测出， 凡测出此蛋白的患者一般有大的脑梗死范围， 而小于5cm2 难以测到[30]。 还有铁蛋白也被报导认为在脑缺血初期显著升高， 其高水平持续 达1周者预后不良[31]。
降钙素基因相关肽(CGRP)是机体内最强力的舒张血管活性肽， 在脑内分布广泛。 脑缺 血 CGRP明显增多， 以后又可恢复。 脑缺血后另一种活性物质c-fos蛋白在大脑及海马细胞的 密度增大， 被认为是造成神经损伤的原因之一。 脑内还存在特异性金属硫蛋白Ⅲ(matallo thionein， MT-Ⅲ)， 在大脑皮层、 嗅球、 海马、 齿状回、 锥体细胞及小脑均有分 布。 MT-Ⅲ具有的显著生理效应是， 抑制神经元生长及轴索形成， 参与神经元再生的调 控以及神经系统的发育， 影响神经元及其突触小泡的锌代谢等。 值得重视的是其余有半胱 氨酸， 后者在缺血性脑病中居重要地位。 另一种值得重视的蛋白质物质为硫代氧化还原过 氧化酶(Thioredoxin peroxidase, TpX)是抗氧化蛋白质， 可限制自由基的活性， 对抗红 细胞和神经细胞的过氧化损伤[21]。 大鼠实验性脑缺血时， 脑和血内的谷氨酸、 天门冬氨酸、 甘氨酸、 γ-氨基丁酸都明显增加， 而再灌注期升高更加明显， 并且伴有 神经细胞超微结构的改变[23]。 谷氨酸与甘氨酸和脑梗死体积及大小及神经功能 缺陷的程度有密切关系[24]。 谷氨酸对正常和缺血再灌注的海马脑片的磷脂酰肌 醇(pI)生成具有明显的促进作用， 对缺血性海马脑片作用更明显， 该作用可持续21天之久 。 显然谷氨酸激动pI代谢的增强。 这可解释谷氨酸在脑缺血中的作用[29]。
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单胺类介质参与脑缺血似已肯定。 大鼠全脑缺血后， 不同部位的单胺类递质有各自动态 变化， 5-羟色胺在多个部位普通降低， 去甲肾上腺素在纹状体和新皮层持续下降。 而在 其他区域则有短暂升高， 而在海马和丘脑则仅有一过性升高。 但有报告纹状体细胞外液中 却增高显著[25]。 与此相应的是纹状体细胞外液的半胱氨酸含量也有相应变化， 缺 血30分钟其含量达缺血前的18倍； 再灌注30～60分钟分别为缺血前的5倍和2倍， 至90分钟 可恢复至缺血前水平。 业已认同， 高半胱氨酸是脑缺血的发病的独立危险因素， 西班牙 的 临床资料是， 胱氨酸水平和维生素B12， 肌酐水平相关。 脑缺血患者血中高半胱氨 酸占20%， 而对照人群只2.2%[26]。 另报导的多元回归分析认为， 肌酸水平、 年龄 与胱氨酸都显著相关。 脑血管病人的亚甲基四氢氮叶酸和血清胱氨酸有牢固的相关性， 并 且后者与血清叶酸发生反应， 故认为叶酸水平低的易发缺血性脑血管病[28]。
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总之， 脑缺血的发生中血细胞激活并与血管内皮发生反应是血栓形成阻塞动脉的必要环 节。 但此过程中一系列细胞因子、 酶类、 氨基酸和蛋白质参与其作用同样是不可少的环 节。 对激素、 离子的作用也有报告， 即将会有评价 。 这些都是脑缺血当今研究的热点。
参考文献
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9，goto T, Yoshitake A, Baba T, et al. Anesth Analg, 1997; 84∶5 -11.
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(1999-07-10 收稿), 百拇医药
单位：王介明(101500 北京脑血管病医院)；田红霞(101500 北京脑血管病医院)；殷新红(101500 北京脑血管病医院)；杨金玉(101500 北京脑血管病医院)；吕淑敏(101500 北京脑血管病医院)；葛雪茹(保定市脑 血管病医院)
关键词：
脑与神经疾病杂志000129 脑缺血是脑血管内灌注不足， 以血管内血栓形成为基本环节的复杂病变过 程[1]。 血管内微血栓已引起高度重视， 超声检查时将微栓作为重要指标[ 2]。 作者就血液细胞成分在脑缺血时的作用已另成文。 现以血中非细胞成分之变化 为重点， 综述最近的研究进展。
一、 血流量与氧代谢
, http://www.100md.com 80年代认为， 脑血流量与临床情况的相互关系似乎并不严格[3]， 但是事实上 脑组织血流量减少至18～20ml/100g则要出现脑缺血表现[4]， 少于此值可发生急性 脑卒中。 在当时对于输氧也曾因为顾虑过多的自由基损伤会引起更恶化的结果， 以致提出 过脑缺血后再灌注时要不要同时给氧[5]。 近年研究表明， 中枢神经系统(CNS)的 自由基清除剂(为SOD等)在缺血性疾病中有重要作用， 原因是自由基过氧化损伤在脑缺血再 灌注损伤中占首要位置， 不幸的是急性脑卒中发病5天内， 血清中的SOD活性明显下降 [6]。 进一步研究明确了人脑缺血性损伤源于氧化应激状态， 经CT和MRI测定的脑梗死 体积和血浆中过氧化脂质水平呈密切的正相关关系[7]。 与此有关的是， 近年发 现细胞外碱性环境对缺血脑细胞的利弊， 在犬实验中同时检测脑内ATP、 磷酸肌酸和细胞 内pH值发现， 碱中毒时并不比传统的认识中酸中毒有更明显的疗效或改善[8]。 传统认为缺血酸中毒是脑缺血的病理生理重要内容。 可能下述认识是应予以重视的， 缺血 缺氧当然需要供氧， 不是供氧要多少量， 而是要求氧的供需两方面的平衡[9]。 近年对供氧方法的探讨中发现， 对脑缺血患者施以血液稀释颇有裨益， 当红细胞压积降至 31%时， 氧在脑内的传递利用率达到最高[10]。
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二、 细胞因子
脑缺血时最为显著的变化是源于内皮细胞的内皮素(ET)和一氧化氮(NO)。 ET在1988年被 确定， 由21个氨基酸残基组成， 其家族包括ET1、ET2、ET3和肠肽。 ET的作用依靠 细胞膜上的高结合位点， 即受体介导， 其受体蛋白分为2类： ETRA， ETRB[12] 。 ET1为强力作用的内源性血管活性肽， 具有持久的缩血管作用。 在缺血性脑血管疾病 时， ET明显升高， 其原因可能是： 全身的血管内皮细胞在急性期反应中有非特异性ET产 生过多； 脑缺血时除神经细胞受损外， 脑血管同样也受损害， 以致微血管内皮细胞对ET 渗漏； 缺血缺氧时ET合成增多； 缺血时凝血酶增多， 进而使ET释放增多[14]。 临 床发现， 缺血性脑卒中后1～3天ET1水平显著升高， 首先是脑脊液内ET1在18小时以内 升高， 其值达16.06±4.9pg/ml(对照为5.51±1.47pg/ml， P<0.01)， 此时血浆中ET 1尚未升高， 同时发现， 大脑皮层梗死者高于皮层下梗死者， ET1量与脑缺血损伤的 体积大小相关[11]。 由此推测， 测定脑脊液内ET1可作为早期诊断的指标， 也 可认 为ET1作用是脑缺血时造成脑血管和神经损伤的重要机制。 国内研究证明， ET在脑缺血 中起重要作用， ET升高和高血脂共同促发病变； 或ET与TXB2共同作用； 最新报导， 脑 梗死者血浆中ET和SOD含量呈一致性变化， 即急性期升高， 恢复期两者又接近对照[1 3]。 近有发现， 肾上腺髓质素在脑血管病时显著升高， 并与ET和TXB2呈正相关关 系， 血管内皮受损时其值也升高。
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NO是1987年被发现的内皮细胞衍生物， 由α-赖氨酸在NO合酶作用下形成， 迄今已分离 出3种特异NO合酶异构体， 包括两种原生型 和1种诱生型。 原生型之一种位于内皮细胞； 另一种则在CNS和外周神经细胞质中。 两种 均可被钙离子和钙调蛋白激活， 很短时间内即可释放NO。 NO乃气体分子， 半衰期极短， 仅 万分之几秒， 其主要作用是舒张血管、 降低血压， 在脑内起着重要的调节微循环的作用 。 正常情况下， ET和NO处于动态平衡状态。 NO和脑血管病的关系已有报导。 无疑氧自由 基参与脑血管病的发病， NO释放减少， 导致脑血管的强烈收缩， 是脑血管痉挛的发生机 制。 脑缺血发病时， NO量的变化规律一般是： 2分钟开始升高， 6分钟稳定地达到一定高 度， 1小时后又降回到对照水平， 再灌注后NO又缓慢地升高。 据了解， NO对于脑缺血的 作用较为复杂， 既有利又有弊。 其有利作用为舒张血管可维持一定的血流量， 并可抑制 血小板和白细胞激活、 聚集和粘附， 具有保护细胞作用； 其有害作用出现在高浓度NO时 ， 报告一致的是其神经毒性作用[15]。 后来研究查明， NO的氧化状态具有益作 用， 其还原状态具有细胞毒性作用。 我们发现， 急性脑梗死患者血浆内NO浓度有明显的 时相性改变， 急性期内高达5.05±0.40μmol/L， 对照和恢复期则分别为2.91±0.51和2.8 1±0.39μmol/L(P<0.01)， 同时CGMP为之有一致改变， 而血中SOD值则在急性期低， 恢复期升高， 正常对照值最高。 可认为NO介导兴奋性氨基酸而损害神经系统是脑缺血重要 机 制[22]。 国内另报告。 脑内局灶性缺血早期， 缺血和非缺血侧组织内NO增加速 度很快， 但缺血侧组织内SOD活性显著降低， 同时缺血侧组织内脂质过氧化物增加很多 [16]。 毫无疑问， 脑缺血过程中， 氧自由基的损伤作用总是重要的。 很可能， N O在脑缺血及再灌注过程中， 其释出的时间、 量的不同以及一些相关条件都影响着NO在其 中的作用， 当然估价其作用也必然会受此因素的影响。
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三、 氨基酸、 蛋白质
脑缺血的分子生物学研究主要发现之一是热休克蛋白(HSP)， 属老结构新认识。 HSP是生 命体在高温、 发热、 缺血缺氧、 病毒感染、 炎症等不良环境因素作用下产生的一组蛋白 质， 它能保护机体或细胞不受或少受损害， 这一反应过程为热休克反应。 目前已发现的H SP包括HSP70， HSP90， HSP60和小HSP四个族， 其中HSP70是被研究及较多的一个， 它在 正常细胞中水平较低， 而在应激状态明显增多[18]， 在脑缺血时亦明显增多。 大鼠在42℃或43℃条件下15分钟后即可诱发热休克， 此种状态可对抗低血压、 脑缺血及神 经损伤。 HSP70可增加脑缺血后的动物生存率[19]。 一般讲， 轻度脑缺血便出现 HSP70的基因转录与翻译； 中度脑缺血只转录不翻译； 重度脑缺血则转录与翻译都终止 [17]。 HSP70具有脑细胞保护功能， 增强脑细胞对脑缺血的耐受性， 抵抗进一步致 死性损害。 脑缺血后30分钟， HSP70反应阳性的动物体温升高， 这与HSP基因表达增强也 是一致的。
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还发现其他蛋白在脑缺血时具有一定临床价值。 S-100蛋白在缺血脑卒中时明显增加， 其 值与梗死范围有直接关系， 并且S-100蛋白与3个月的预后有密切关系， 其值越高， 预后 越 不良， 死亡率越高[29]。 相符的报告认为， S-100蛋白在对照人群中测不到， 而 在急性或亚急性期均可测出， 凡测出此蛋白的患者一般有大的脑梗死范围， 而小于5cm2 难以测到[30]。 还有铁蛋白也被报导认为在脑缺血初期显著升高， 其高水平持续 达1周者预后不良[31]。
降钙素基因相关肽(CGRP)是机体内最强力的舒张血管活性肽， 在脑内分布广泛。 脑缺 血 CGRP明显增多， 以后又可恢复。 脑缺血后另一种活性物质c-fos蛋白在大脑及海马细胞的 密度增大， 被认为是造成神经损伤的原因之一。 脑内还存在特异性金属硫蛋白Ⅲ(matallo thionein， MT-Ⅲ)， 在大脑皮层、 嗅球、 海马、 齿状回、 锥体细胞及小脑均有分 布。 MT-Ⅲ具有的显著生理效应是， 抑制神经元生长及轴索形成， 参与神经元再生的调 控以及神经系统的发育， 影响神经元及其突触小泡的锌代谢等。 值得重视的是其余有半胱 氨酸， 后者在缺血性脑病中居重要地位。 另一种值得重视的蛋白质物质为硫代氧化还原过 氧化酶(Thioredoxin peroxidase, TpX)是抗氧化蛋白质， 可限制自由基的活性， 对抗红 细胞和神经细胞的过氧化损伤[21]。 大鼠实验性脑缺血时， 脑和血内的谷氨酸、 天门冬氨酸、 甘氨酸、 γ-氨基丁酸都明显增加， 而再灌注期升高更加明显， 并且伴有 神经细胞超微结构的改变[23]。 谷氨酸与甘氨酸和脑梗死体积及大小及神经功能 缺陷的程度有密切关系[24]。 谷氨酸对正常和缺血再灌注的海马脑片的磷脂酰肌 醇(pI)生成具有明显的促进作用， 对缺血性海马脑片作用更明显， 该作用可持续21天之久 。 显然谷氨酸激动pI代谢的增强。 这可解释谷氨酸在脑缺血中的作用[29]。
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单胺类介质参与脑缺血似已肯定。 大鼠全脑缺血后， 不同部位的单胺类递质有各自动态 变化， 5-羟色胺在多个部位普通降低， 去甲肾上腺素在纹状体和新皮层持续下降。 而在 其他区域则有短暂升高， 而在海马和丘脑则仅有一过性升高。 但有报告纹状体细胞外液中 却增高显著[25]。 与此相应的是纹状体细胞外液的半胱氨酸含量也有相应变化， 缺 血30分钟其含量达缺血前的18倍； 再灌注30～60分钟分别为缺血前的5倍和2倍， 至90分钟 可恢复至缺血前水平。 业已认同， 高半胱氨酸是脑缺血的发病的独立危险因素， 西班牙 的 临床资料是， 胱氨酸水平和维生素B12， 肌酐水平相关。 脑缺血患者血中高半胱氨 酸占20%， 而对照人群只2.2%[26]。 另报导的多元回归分析认为， 肌酸水平、 年龄 与胱氨酸都显著相关。 脑血管病人的亚甲基四氢氮叶酸和血清胱氨酸有牢固的相关性， 并 且后者与血清叶酸发生反应， 故认为叶酸水平低的易发缺血性脑血管病[28]。
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总之， 脑缺血的发生中血细胞激活并与血管内皮发生反应是血栓形成阻塞动脉的必要环 节。 但此过程中一系列细胞因子、 酶类、 氨基酸和蛋白质参与其作用同样是不可少的环 节。 对激素、 离子的作用也有报告， 即将会有评价 。 这些都是脑缺血当今研究的热点。
参考文献
1，Keim Rj. Am J Otol, 1995;16∶34.
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(1999-07-10 收稿), 百拇医药