当前位置: 首页 > 期刊 > 《中国新药与临床杂志》 > 2000年第1期
编号:10205462
新型消化道动力药——莫沙必利(贝络纳)
http://www.100md.com 《中国新药与临床杂志》 2000年第1期
     王振华

    摘 要:莫沙必利为5-羟色胺(5-HT4)受体激动剂,剌激乙酰胆碱释放,增强胃及十二指肠运动,为新型安全有效的消化道动力药。本文综述莫沙必利的药物动力学、药理学、临床应用及毒副反应等方面的研究进展。

    关键词:莫沙必利 胃肠活动 胃肠病用药

    莫沙必利(mosapride, 商品名贝络纳)为5-HT4受体激动剂,通过兴奋肌间神经丛的5-HT4受体,刺激乙酰胆碱释放,增强胃及十二指肠运动,对小肠和结肠基本无作用。

    理化性状 莫沙必利其化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺枸橼酸盐。本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,微苦。易溶于N-二甲基甲酰胺和吡啶,微溶于甲醇,难溶于95%乙醇,不溶于水或乙醚。
, http://www.100md.com
    药物动力学 健康受试者口服本品5 mg后吸收迅速,Tmax为0.8 h, Cmax为30.7 μg.L-1, T(1)/(2)为2 h,AUC 为 67 μg.h-1.L-1, Cl为 80 L.h-1 , Vd

    3.5 L.kg-1, 平均残余时间(MRT)为2.7 h,血浆蛋白结合率为99.0%。莫沙必利主要从胃肠道吸收,以胃肠、肝、肾部位浓度最高,血浆次之,脑内几乎没有分布。莫沙必利在肝脏中由细胞色素P-450中的CYP3A4酶代谢,其主要代谢产物为脱-4-氟苄基莫沙必利,后者具有5-HT3受体阻断作用;莫沙必利主要经尿液和粪便排泄,在尿中原形药仅
, 百拇医药
    0.1%,脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%。

    健康受试者分为3组,分别口服莫沙必利20 mg,tid×1 d; 10 mg tid×8 d和20 mg tid×8 d后,与单剂量相比,它们的AUC和尿Cl之间无显著性变化,表明多次给药方案不改变人体中莫沙必利的药物动力学。给药2 d后,莫沙必利的血浆浓度达到稳态水平。

    药理作用[2] 莫沙必利是强效选择性5-HT4受体激动剂,通过兴奋肌间神经丛的5-HT4受体,刺激乙酰胆碱释放,从而增强胃肠运动,但不影响胃酸分泌。本品与中枢神经原突触膜上的多巴胺D2,α1,5-HT1和5-HT2受体无亲和力,因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系综合征。最新报道西沙必利(cisapride)在高敏病人中可出现Q-T间期延长或导致尖端扭转性室性心动过速(torsade de pointes), 尽管莫沙必利的结构也是相似的苯甲酰胺类,但没有与西沙必利相似的导致尖端扭转性室性心动过速的电生理特性[3]
, 百拇医药
    动物研究发现[4],本品可抑制5-HT4受体与[3H]GR113808的特异性结合,半数有效量(IC50)值为113 nmol.L-1。5-HT4受体激动剂对[3H]GR113808和5-HT4受体特异性结合的抑制作用的强度顺序如下:BIMU-8>西沙必利>莫沙必利>伦扎必利(renzapride)>5-HT>扎考必利(zacopride)>甲氧氯普胺(metoclopramide)。

    莫沙必利具有5-HT3受体的阻断作用,阻断大鼠脑神经原突触膜5-HT3受体的IC50值是1.38 μmol.L-1。体内筛选5-HT3受体活性阻断的实验:顺铂诱发白鼬呕吐和Von Bezole-Jarisch反射,莫沙必利对两者的抑制呈明显的量效关系。对5-HT3受体阻断作用的强度与西沙必利、甲氧氯普胺相似。
, 百拇医药
    多种动物药理模型研究表明:莫沙必利可改善由顺铂引起的大鼠胃排空延迟;剂量依赖性地增强大鼠的液体或固体食物的胃排空速度;改善手术造成的大鼠胃及十二指肠排空延迟;在长期植入张力计的清醒狗中,促进胃窦和十二指肠运动;松弛氯化氨甲酰胆碱导致的大鼠食管收缩;增强豚鼠回肠电刺激引起的收缩,高剂量的5-HT4受体拮抗剂(如曲匹西龙)能拮抗之;促进豚鼠远端结肠收缩的IC50值为3029 nmol.L-1,显示其几乎不影响结肠的运动。在离体豚鼠右心室乳头肌,莫沙必利不延长动作电位时程,西沙必利浓度依赖性地延长之。本品的促胃动力效能可与广泛使用的西沙必利媲美,超过甲氧氯普胺。

    双盲交叉对照临床药理研究表明,5 mg和10 mg莫沙必利可促进正常胃排空,同时还可改善各种胃排空延迟。临床上莫沙必利不仅可改善糖尿病病人的胃排空延迟,对部分胃切除病人的胃功能障碍也有改善作用[5]
, http://www.100md.com
    临床应用 莫沙必利1998年6月在日本上市,现在美国、瑞典也有应用。我国1999年底上市(成都大西南制药有限公司的产品为贝络纳)。三好秋马等[6]在248例有上消化道症状的慢性胃炎病人中,对本品与西沙比利进行了双盲随机对照实验,治疗2 wk后,莫沙必利和西沙必利组的疗效没有显著性差异,上腹部胀满感和上腹部重压感等主要症状,“显效和有效”的累积百分数分别为74.8%和75.0%。安全性分别为97.5%和98.3%。另一项435例的随机双盲对照临床试验结果显示:莫沙必利对病人烧心症状改善的百分数为74%,恶心、呕吐等症状改善率为77%。

    莫沙必利治疗21例胃食管反流病人,结果显示胃酸反流得到良好控制[7]。在随机、双盲交叉安慰剂对照实验中,具有胃食管反流症状和食道pH<4时间超过5%的病人,服用莫沙必利40 mg.d-1后,胃酸反流的人数、胃酸反流超过5 min的人数和胃酸反流的总时间等方面,均显著优于安慰剂。在另一治疗胃酸反流的临床试验中,病人症状改善率达80%以上。
, http://www.100md.com
    8例糖尿病自主神经病变病人[8],测定胃排空评估胃运动功能。服用莫沙必利7.5 mg, tid, 共4 wk,病人胃排空延迟率从治疗前69%±5%降到52%±5%(P<0.01)。19例糖尿病胃轻瘫病人使用莫沙必利后,显示该药促进了胃排空。

    本品为片剂,贝络纳每片5 mg。贝络纳的推荐剂量为每日15 mg,分3次,饭前服用。与抗胆碱药物合用可能减弱本品的作用。孕妇和哺乳期妇女及儿童因其安全性未确定,应慎用或避免使用本品。老年人用药需注意观察,发现不良反应应立即进行适当的处理,如减量为7.5 mg.d-1等。

    不良反应 998 例使用莫沙必利的病人, 有 40 例 (4.0%)发生不良反应。其中腹泻、软便(1.8%),口干(0.5%),不适,心悸,腹痛,头晕和头轻脚重感等,792例使用莫沙必利的病人,有30例(3.8%)出现实验室指标异常,嗜酸性粒细胞增多(1.1%)、三酰甘油升高(1.0%),ALT, AST,ALP及γ-GT升高(各0.4%)等。
, 百拇医药
    莫沙必利片已由成都大西南制药有限公司生产、上市,商品名为贝络纳——编者注。

    作者单位:王振华(中国人民解放军第三军医大学 西南医院 消化科 四川 重庆 400038)

    参考文献:

    [1] Sakashita M, Yamaguchi T, Miyazki H, et al. Pharmacokinetics of the gastrokinetic agent mosapride citrate after single and multiple oral administrations in healthy subjects[J]. Arzneimittelforschung 1993; 43:867-72.

    [2] Yoshida N. Pharmacological effects of the gastroprokinetic agent mosapride citrate[J]. Nippon Yakurigaku Zasshi 1999; 113:299-307.
, http://www.100md.com
    [3] Carlsson L, Amos GJ, Andersson B, Drews L, Duker G, Wadstedt G. Electrophysiological characterization of the prokinetic agents cisapride and mosapride in Vivo and in Vitro: implications for proarrhythmic potential?[J]. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 220-7.

    [4] Yoshikawa T,Yoshida N,Mine Y, Hosoki K. Affinity of mosapride citrate, a new gastroprokinetic agent, for 5-HT4 receptors in guinea pig ileum[J]. Jpn J Pharmacol 1998;77:53-9.
, 百拇医药
    [5] Kanaizumi T, Nakano H, Matsui T, et al. Effect of AS-4370 on gastric emptying——double-blind clinical pharmacological study[J]. Nippon Heikatsukin Gakkai Zasshi 1990; 26:161-74.

    [6] 三好秋马,三轮 刚,吉田 丰,他. Clinical evaluation of AS-4370 on epigastric symptoms associated with chronic gastritis[J]. 临床医药 1998; 14(6): 55-71.

    [7] Ruth M,Hamelin B,Rohss K, Lundell L. The effect of mosapride, a novel prokinetic, on acid reflux variables in patients with gastro-oesophageal reflux disease[J]. Aliment Pharmacol Ther 1998;12(1):35-40.

    [8] Yamada M,Hongo M,Okuno Y, et al. Effect of AS-4370 on gastric motility in patients with diabetic autonomic neuropathy[J]. J Smooth Muscle Res 1992;28:153-8., http://www.100md.com