5-氨基水杨酸的新前体药物
安富荣 施安国 王平全
摘要 5-氨基水杨酸(5-ASA)及其前体药物是治疗和预防炎症性肠道疾病的常用药物。柳氮磺吡啶是最早使用的5-ASA前体药物。现对近年来5-ASA新前体药物的研究情况、作用特点以及临床试验结果等作一综述。
关键词：炎症性肠道疾病 5-氨基水杨酸 前体药物
5-氨基水杨酸类药物用于治疗和预防溃疡性结肠炎(UC)和节段性回肠炎(CD)等临床常见的炎症性肠道疾病(IBD)已有几十年。最早使用的柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SASP)是5-氨基水杨酸(5-ASA)的前体药物,由5-ASA和磺胺吡啶(SP)通过偶氮键连接而成。长期临床实践证实SASP口服(2～4 g/d)可有效改善UC患者临床症状和乙状结肠镜检情况，并可防止缓解期患者的复发。SASP可改善CD患者临床症状，但CD病变局限于小肠时无效，且不能预防CD的复发。为了增强5-ASA类药物的效力，降低其毒性，并扩大其治疗范围，人们一直在继续寻找更为有效的5-ASA前体药物，并已取得一定进展。本文对治疗IBD的5-ASA新前体药物的研究开发情况等作一综述。
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1 奥沙拉秦(olsalazine,OLZ)
OLZ为两分子5-ASA通过偶氮键连接而成。Axelsson等[1]用SASP和OLZ治疗用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的实验性结肠炎小鼠，结果显示，SASP和OLZ可显著改善小鼠的肠炎症状。DSS诱导小鼠组50%死亡速率为16 d，SASP(100 mg/(kg.d))和OLZ(50 mg/(kg.d))治疗组分别显著延长至29 d和38 d。在10～100 mg/(kg.d)剂量范围内，SASP和OLZ具有剂量依赖性。两种药物的活性治疗部分均是被释放的5-ASA分子。
Kruis等[2]比较了OLZ钠盐与5-ASA肠溶制剂治疗轻至中度UC患者的疗效和耐受性。患者随机给予OLZ钠盐3 g/d(n=88)或5-ASA 3 g/d(n=80),治疗12周,内窥镜检查缓解率OLZ钠盐组为52.2%,5-ASA组为48.8%,两组无显著性差异。不良反应发生率OLZ钠盐组为45%,5-ASA组为36%。其中严重者OLZ钠盐组3例,5-ASA组4例。因不良反应而退出研究的患者,OLZ钠盐组11例,5-ASA组9例。研究结果表明,OLZ钠盐与5-ASA肠溶制剂治疗轻至中度急性UC患者12周的疗效和耐受性相似。
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2 巴柳氮(balsalazide)
巴柳氮是5-ASA的一种新前体药物。化学名为5-[[4-(2-羧乙基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸。它是由5-ASA和一个非活性载体4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸(4-ABA)通过偶氮键连接而成。巴柳氮口服给药后,原形药物一直可到达结肠,在结肠处经细菌酶的作用使偶氮键断裂,释放5-ASA而产生抗炎作用。巴柳氮是英国Biorex公司研制的，Astra Salix制药公司1997年11月在英国首次上市，商品名为Colazide，为750mg胶囊[3]。
为了阐明其作用机制，HMR公司[4,5]研究并报道了巴柳氮二钠盐二水合物(BX661A)对中性粒细胞趋化性和氧自由基产生的作用，并与SASP及其代谢物SP实验比较。结果表明，BX661A本身对中性粒细胞趋化性具有抑制作用，BX661A，SASP和5-ASA对O2-，OCl-和.OH具有清除作用，而4-ABA和SP的作用弱或无作用。这些作用也许是BX661A对UC的治疗作用的一部分。为了确定BX661A的活性部分，他们进一步研究了BX661A单独用或与5-ASA，4-ABA和SP联合用对DSS诱导大鼠的治疗作用[6]。实验结果表明，5-ASA是BX661A治疗作用的活性部分，且5-ASA与SP合用使功效减弱，但与4-ABA合用则不然，说明BX661A治疗UC比SASP更安全有效。
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Green等[7]做了一个随机双盲试验,以比较巴柳氮和5-ASA对101例UC患者的有效性和安全性。分别用巴柳氮6.75 g/d或5-ASA 2.4 g/d治疗4，8和12周后, 症状改善率分别为70%和51%，78%和45%，88%和57%,症状完全缓解率分别为38%和12%，54%和22%，62%和37%。巴柳氮组的不良反应发生率比5-ASA组低。结果说明巴柳氮治疗急性UC比5-ASA更安全有效。
对UC患者的长期治疗，在控制症状、改善乙状结肠镜检查的表象和组织学外观方面，巴柳氮与SASP疗效相似,但巴柳氮的耐受性明显优于SASP,70%不耐受SASP的患者可耐受巴柳氮[8]。
3 葡聚糖5-ASA酯
葡聚糖5-ASA酯是5-ASA的结肠特定性前体药物。Jung等[9]合成并研究了此化合物的性质。在37℃ pH1.2或pH6.8条件下，葡聚糖5-ASA酯化学性质稳定达6 h，而且不释出5-ASA。葡聚糖酶对取代度分别为18，23或30的葡聚糖5-ASA酯8h内的解聚作用分别为92%，62%或45%，但不受葡聚糖分子量的影响。5-ASA在葡聚糖中的分布经凝胶过滤色谱检测，似乎是相对均匀的。葡聚糖5-ASA酯在大鼠盲肠内容物中孵化8 h和24 h后，分别释出20%和35%的5-ASA，但小肠内容物中无5-ASA释出。
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4 5-ASA甘氨酸盐
Jung等[10]合成并评价了5-ASA的一种新的潜在的结肠特定性前体药物—5-ASA甘氨酸盐(5-ASA-Gly)。将5-ASA-Gly与大鼠胃、近端小肠或远端小肠的组织匀浆和内容物在37℃下孵化，以研究5-ASA-Gly对肽酶的稳定性。结果5-ASA未检出，说明此前体药物在肠道上部是稳定的。将5-ASA-Gly在大鼠盲肠和结肠内容物中孵化后，5-ASA的释放量分别为65%和27%，说明在大鼠盲肠处(此处细菌计数与人类结肠十分相似)更易发生活化作用。研究结果说明，5-ASA-Gly是一种有希望的5-ASA结肠特定性前体药物。
5 5-ASA谷氨酸盐
一种新的5-ASA的氨基酸衍生物5-ASA谷氨酸盐(5-ASA-Glu)，可以不依赖于微生物的偶氮键还原酶或肠道适宜pH的作用而释放5-ASA。Clerici等[11]比较了5-ASA-Glu和SASP的治疗作用、对二十碳烯酸类合成的作用以及5-ASA在肠道的局部释放性。29只大鼠结肠内给予三硝基苯磺酸诱导结肠炎，9只大鼠给予相同量盐水作对照组。动物诱导结肠炎3 d后，随机化灌胃给予相当于相同分子量5-ASA的SASP(1 040 mg/(kg.d))或5-ASA-Glu(850 mg/(kg.d))或阿拉伯胶水溶液,对照组给予阿拉伯胶水溶液。5-ASA-Glu组和SASP组各用3只大鼠的肠子用于评估5-ASA局部释放，其他动物经21 d治疗后，评估其宏观的和组织学损害并测定白三烯和二十碳烯酸类的浓度。5-ASA-Glu组肉眼可见的和组织学损害分数显著低于三硝基苯磺酸组。5-ASA-Glu组比SASP组更有效地降低PGE2(31%)和TXB2(25%)。白三烯B4(LTB4)的释放不受5-ASA-Glu治疗的影响,而SASP对其有一定的抑制作用。SASP与5-ASA-Glu相比,5-ASA的释放在小肠高,在结肠低。5-ASA-Glu可有效地降低三硝基苯磺酸诱导结肠炎的肉眼可见的和组织学分数，对减少二十碳烯酸类的合成也有一定作用。研究结果说明5-ASA-Glu是一个有前途的治疗炎性肠道疾病的药物。
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作者单位：上海第二医科大学仁济医院临床药学研究室，上海 200001
参考文献
1 Axelsson LG, Landstrom E, Bylund FAC. Experimental colitis induced by dextran sulphate sodium in mice: beneficial effects of sulphasalazine and olsalazine. Aliment Pharmacol Ther,1998,12(9)∶925
2 Kruis W, Brandes JW, Schreiber S, et al. Olsalazine versus mesalazine in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 1998,12(8)∶707
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3 耿娓琴.溃疡性结肠炎治疗药Balsalazide.国外医药-合成药.生化药制剂分册,1999,20(2)∶85
4 Kimura I, Kumamoto T, Matsuda A, et al. Effects of BX661A, a new therapeutic agent for ulcerative colitis, on reactive oxygen species in comparison with salazosulfapyridine and its metabolite sulfapyridine. Arzneimittelforschung, 1998,48(10)∶1007
5 Kimura I, Kawasaki M, Nagahama S, et al. Determination of the active moiety of BX661A, a new therapeutic agent for ulcerative colitis, by studying its therapeutic effects on ulcerative colitis induced by dextran sulfate sodium in rats. Arzneimittelforschung, 1998,48(11)∶1091
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6 Kimura I, Kawasaki M, Matsuda A, et al. Effects of BX661A,a new therapeutic agent for ulcerative colitis, on chemotaxis and reactive oxygen species production in polymorphonuclear leukocytes in comparison with salazosulfapyridine and its metabolite sulfapyridine.Arzneimittelforschung,1998,48(12)∶1163
7 Green JR, Lobo AJ, Holdsworth CD, et al. Balsalazide is more effective and better tolerated than mesalamine in the treatment of acute ulcerative colitis. Gastroenterology,1998,114(1)∶15
, 百拇医药
8 Prakash A, Spencer CM. Balsalazide. Drugs,1998,56(1)∶83
9 Jung YJ, Lee JS, Kim HH, et al. Synthesis and properties of dextran-5-aminosalicylic acid ester as a potential colon-specific prodrug of 5-aminosalicylic acid. Arch Pharm Res,1998,21(2)∶179
10 Jung YJ, Lee JS, Kim HH,et al. Synthesis and evaluation of 5-aminosalicyl-glycine as a potential colon-specific prodrug of 5-aminosalicylic acid. Arch Pharm Res,1998,21(2)∶174
11 Clerici C, Gentili G, Pellicciari R, et al. 5-ASA-glutamate protects rats from inflammatory bowel disease induced by intracolonic administration of trinitrobenzensulfonic acid. Ital J Gastroenterol Hepatol,1998,30(4)∶385, 百拇医药
摘要 5-氨基水杨酸(5-ASA)及其前体药物是治疗和预防炎症性肠道疾病的常用药物。柳氮磺吡啶是最早使用的5-ASA前体药物。现对近年来5-ASA新前体药物的研究情况、作用特点以及临床试验结果等作一综述。
关键词：炎症性肠道疾病 5-氨基水杨酸 前体药物
5-氨基水杨酸类药物用于治疗和预防溃疡性结肠炎(UC)和节段性回肠炎(CD)等临床常见的炎症性肠道疾病(IBD)已有几十年。最早使用的柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SASP)是5-氨基水杨酸(5-ASA)的前体药物,由5-ASA和磺胺吡啶(SP)通过偶氮键连接而成。长期临床实践证实SASP口服(2～4 g/d)可有效改善UC患者临床症状和乙状结肠镜检情况，并可防止缓解期患者的复发。SASP可改善CD患者临床症状，但CD病变局限于小肠时无效，且不能预防CD的复发。为了增强5-ASA类药物的效力，降低其毒性，并扩大其治疗范围，人们一直在继续寻找更为有效的5-ASA前体药物，并已取得一定进展。本文对治疗IBD的5-ASA新前体药物的研究开发情况等作一综述。
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1 奥沙拉秦(olsalazine,OLZ)
OLZ为两分子5-ASA通过偶氮键连接而成。Axelsson等[1]用SASP和OLZ治疗用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的实验性结肠炎小鼠，结果显示，SASP和OLZ可显著改善小鼠的肠炎症状。DSS诱导小鼠组50%死亡速率为16 d，SASP(100 mg/(kg.d))和OLZ(50 mg/(kg.d))治疗组分别显著延长至29 d和38 d。在10～100 mg/(kg.d)剂量范围内，SASP和OLZ具有剂量依赖性。两种药物的活性治疗部分均是被释放的5-ASA分子。
Kruis等[2]比较了OLZ钠盐与5-ASA肠溶制剂治疗轻至中度UC患者的疗效和耐受性。患者随机给予OLZ钠盐3 g/d(n=88)或5-ASA 3 g/d(n=80),治疗12周,内窥镜检查缓解率OLZ钠盐组为52.2%,5-ASA组为48.8%,两组无显著性差异。不良反应发生率OLZ钠盐组为45%,5-ASA组为36%。其中严重者OLZ钠盐组3例,5-ASA组4例。因不良反应而退出研究的患者,OLZ钠盐组11例,5-ASA组9例。研究结果表明,OLZ钠盐与5-ASA肠溶制剂治疗轻至中度急性UC患者12周的疗效和耐受性相似。
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2 巴柳氮(balsalazide)
巴柳氮是5-ASA的一种新前体药物。化学名为5-[[4-(2-羧乙基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸。它是由5-ASA和一个非活性载体4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸(4-ABA)通过偶氮键连接而成。巴柳氮口服给药后,原形药物一直可到达结肠,在结肠处经细菌酶的作用使偶氮键断裂,释放5-ASA而产生抗炎作用。巴柳氮是英国Biorex公司研制的，Astra Salix制药公司1997年11月在英国首次上市，商品名为Colazide，为750mg胶囊[3]。
为了阐明其作用机制，HMR公司[4,5]研究并报道了巴柳氮二钠盐二水合物(BX661A)对中性粒细胞趋化性和氧自由基产生的作用，并与SASP及其代谢物SP实验比较。结果表明，BX661A本身对中性粒细胞趋化性具有抑制作用，BX661A，SASP和5-ASA对O2-，OCl-和.OH具有清除作用，而4-ABA和SP的作用弱或无作用。这些作用也许是BX661A对UC的治疗作用的一部分。为了确定BX661A的活性部分，他们进一步研究了BX661A单独用或与5-ASA，4-ABA和SP联合用对DSS诱导大鼠的治疗作用[6]。实验结果表明，5-ASA是BX661A治疗作用的活性部分，且5-ASA与SP合用使功效减弱，但与4-ABA合用则不然，说明BX661A治疗UC比SASP更安全有效。
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Green等[7]做了一个随机双盲试验,以比较巴柳氮和5-ASA对101例UC患者的有效性和安全性。分别用巴柳氮6.75 g/d或5-ASA 2.4 g/d治疗4，8和12周后, 症状改善率分别为70%和51%，78%和45%，88%和57%,症状完全缓解率分别为38%和12%，54%和22%，62%和37%。巴柳氮组的不良反应发生率比5-ASA组低。结果说明巴柳氮治疗急性UC比5-ASA更安全有效。
对UC患者的长期治疗，在控制症状、改善乙状结肠镜检查的表象和组织学外观方面，巴柳氮与SASP疗效相似,但巴柳氮的耐受性明显优于SASP,70%不耐受SASP的患者可耐受巴柳氮[8]。
3 葡聚糖5-ASA酯
葡聚糖5-ASA酯是5-ASA的结肠特定性前体药物。Jung等[9]合成并研究了此化合物的性质。在37℃ pH1.2或pH6.8条件下，葡聚糖5-ASA酯化学性质稳定达6 h，而且不释出5-ASA。葡聚糖酶对取代度分别为18，23或30的葡聚糖5-ASA酯8h内的解聚作用分别为92%，62%或45%，但不受葡聚糖分子量的影响。5-ASA在葡聚糖中的分布经凝胶过滤色谱检测，似乎是相对均匀的。葡聚糖5-ASA酯在大鼠盲肠内容物中孵化8 h和24 h后，分别释出20%和35%的5-ASA，但小肠内容物中无5-ASA释出。
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4 5-ASA甘氨酸盐
Jung等[10]合成并评价了5-ASA的一种新的潜在的结肠特定性前体药物—5-ASA甘氨酸盐(5-ASA-Gly)。将5-ASA-Gly与大鼠胃、近端小肠或远端小肠的组织匀浆和内容物在37℃下孵化，以研究5-ASA-Gly对肽酶的稳定性。结果5-ASA未检出，说明此前体药物在肠道上部是稳定的。将5-ASA-Gly在大鼠盲肠和结肠内容物中孵化后，5-ASA的释放量分别为65%和27%，说明在大鼠盲肠处(此处细菌计数与人类结肠十分相似)更易发生活化作用。研究结果说明，5-ASA-Gly是一种有希望的5-ASA结肠特定性前体药物。
5 5-ASA谷氨酸盐
一种新的5-ASA的氨基酸衍生物5-ASA谷氨酸盐(5-ASA-Glu)，可以不依赖于微生物的偶氮键还原酶或肠道适宜pH的作用而释放5-ASA。Clerici等[11]比较了5-ASA-Glu和SASP的治疗作用、对二十碳烯酸类合成的作用以及5-ASA在肠道的局部释放性。29只大鼠结肠内给予三硝基苯磺酸诱导结肠炎，9只大鼠给予相同量盐水作对照组。动物诱导结肠炎3 d后，随机化灌胃给予相当于相同分子量5-ASA的SASP(1 040 mg/(kg.d))或5-ASA-Glu(850 mg/(kg.d))或阿拉伯胶水溶液,对照组给予阿拉伯胶水溶液。5-ASA-Glu组和SASP组各用3只大鼠的肠子用于评估5-ASA局部释放，其他动物经21 d治疗后，评估其宏观的和组织学损害并测定白三烯和二十碳烯酸类的浓度。5-ASA-Glu组肉眼可见的和组织学损害分数显著低于三硝基苯磺酸组。5-ASA-Glu组比SASP组更有效地降低PGE2(31%)和TXB2(25%)。白三烯B4(LTB4)的释放不受5-ASA-Glu治疗的影响,而SASP对其有一定的抑制作用。SASP与5-ASA-Glu相比,5-ASA的释放在小肠高,在结肠低。5-ASA-Glu可有效地降低三硝基苯磺酸诱导结肠炎的肉眼可见的和组织学分数，对减少二十碳烯酸类的合成也有一定作用。研究结果说明5-ASA-Glu是一个有前途的治疗炎性肠道疾病的药物。
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作者单位：上海第二医科大学仁济医院临床药学研究室，上海 200001
参考文献
1 Axelsson LG, Landstrom E, Bylund FAC. Experimental colitis induced by dextran sulphate sodium in mice: beneficial effects of sulphasalazine and olsalazine. Aliment Pharmacol Ther,1998,12(9)∶925
2 Kruis W, Brandes JW, Schreiber S, et al. Olsalazine versus mesalazine in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 1998,12(8)∶707
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3 耿娓琴.溃疡性结肠炎治疗药Balsalazide.国外医药-合成药.生化药制剂分册,1999,20(2)∶85
4 Kimura I, Kumamoto T, Matsuda A, et al. Effects of BX661A, a new therapeutic agent for ulcerative colitis, on reactive oxygen species in comparison with salazosulfapyridine and its metabolite sulfapyridine. Arzneimittelforschung, 1998,48(10)∶1007
5 Kimura I, Kawasaki M, Nagahama S, et al. Determination of the active moiety of BX661A, a new therapeutic agent for ulcerative colitis, by studying its therapeutic effects on ulcerative colitis induced by dextran sulfate sodium in rats. Arzneimittelforschung, 1998,48(11)∶1091
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6 Kimura I, Kawasaki M, Matsuda A, et al. Effects of BX661A,a new therapeutic agent for ulcerative colitis, on chemotaxis and reactive oxygen species production in polymorphonuclear leukocytes in comparison with salazosulfapyridine and its metabolite sulfapyridine.Arzneimittelforschung,1998,48(12)∶1163
7 Green JR, Lobo AJ, Holdsworth CD, et al. Balsalazide is more effective and better tolerated than mesalamine in the treatment of acute ulcerative colitis. Gastroenterology,1998,114(1)∶15
, 百拇医药
8 Prakash A, Spencer CM. Balsalazide. Drugs,1998,56(1)∶83
9 Jung YJ, Lee JS, Kim HH, et al. Synthesis and properties of dextran-5-aminosalicylic acid ester as a potential colon-specific prodrug of 5-aminosalicylic acid. Arch Pharm Res,1998,21(2)∶179
10 Jung YJ, Lee JS, Kim HH,et al. Synthesis and evaluation of 5-aminosalicyl-glycine as a potential colon-specific prodrug of 5-aminosalicylic acid. Arch Pharm Res,1998,21(2)∶174
11 Clerici C, Gentili G, Pellicciari R, et al. 5-ASA-glutamate protects rats from inflammatory bowel disease induced by intracolonic administration of trinitrobenzensulfonic acid. Ital J Gastroenterol Hepatol,1998,30(4)∶385, 百拇医药