胃癌中nm23-h1／NDPK-A蛋白的表达
作者：朱峰 祁小平 刘福坤 黎介寿 汪志明 富小志
单位：朱峰(苏州医学院第三附属医院普外科，常州 213003)；祁小平 刘福坤 黎介寿 汪志明 富小志(南京大学医学院临床学院普外科)
关键词：胃癌；nm23-h1；图象分析
江苏医药000704 【摘要】目的 探讨nm23-h1与胃癌之间的关系。方法 对58例外科切除胃癌标本的肿瘤原发灶和淋巴结转移灶进行nm23-h1/NDPK-A免疫组化染色，并用计算机图象分析仪测定其着色的灰度。结果 T1N1-2M0组肿瘤原发灶与T1N0M0组肿瘤灶之间存在显著差异(P<0.05)，T1N1-2M0组淋巴结转移灶较T1N0M0组肿瘤灶下调非常显著(P<0.01)。T1N0M0组与T2-3N0M0组肿瘤灶的nm23-h1/NDPK-A蛋白表达水平之间无明显差异(P>0.05)。结论 nm23-h1/NDPK-A蛋白表达水平与胃癌淋巴结转移程度呈负相关，与胃癌浸润深度无关。
, http://www.100md.com
Expression of nm23-h1/NDPK-A protein in gastric cancer
ZHU Feng，QI Xiaoping，LIU Fukun，et al.
(Third Affiliated Hospital，Suzhou Medical College，Changzhou 210003)
【Abstract】Objective To investigate the expression of nm23-h1/NDPK-A protein in gastric cancer.Methods The immunohistochemical expression of nm23-h1/NDPK-A protein was measured by image analysis in 58 surgically resected specimens of gastric cancer(include primary tumors and its lymph nodes metastases).Results There was statistical difference between primary tumors of T1N1-2M0 cases and the tumors of T1N0M0 cases(P<0.05).The significant down-regulation was observed in the lymph nodes metastases of T1N1-2M0 cases compared with primary tumors of T1N0M0 cases(P<0.01).No statistical difference was observed between the tumors of T1N0M0 cases and the tumors of T2～3N0M0 cases (P>0.05).Conclusion There was statistical relationship between the expression of nm23-h1/NDPK-A protein in gastric cancer and lymph node metastases.No relationship between the expression and invasion was found.
, http://www.100md.com
【Key words】nm23-h1 Gastric cancer Image analysis
在我国胃癌患者居各种恶性肿瘤之首，胃癌淋巴结转移情况是决定患者生存率的重要因素，然而常规的检查方法均无法发现小的淋巴结转移。nm23是Steeg等人在1988年从鼠黑色素瘤中分离出的一个新的基因[1]，多年的研究表明nm23与肝癌[2]、结肠癌[3]淋巴结转移呈负相关，而与甲腺癌[4]的淋巴结转移无关。nm23与胃癌的关系结论并不一致[5～8]。我们采用免疫组化染色，结合计算机图像分析的方法检测胃癌细胞中nm23-h1/NDPK蛋白的达水平，以探讨nm23与胃癌之间的关系。
材料和方法
1.病例选择
标本取自1990～1995年南京大学医学院临床学院胃癌手术切除的标本，共58例，均为石蜡包埋的组织块，其中T1N0M0 23例、T1N1-2M08例(共有转移淋巴结19枚)，此为本院5年所有的早期胃癌；T2N0M0 12例，T3N0M0 15例，均为各群体中随机抽取的样本。取正常胃粘膜12例作正常对照。
, http://www.100md.com
2.免疫组化染色和计算机图像分析
所有标本连续切片行nm23-h1/NDPK免疫组化染色，免疫组化采用SP法。鼠抗人nm23-h1/NDPK-A蛋白为美国Oncor公司产品，SP系统为美国Maxim公司产品。nm23-h1/NDPK蛋白染色主要出现在胞浆中，肿瘤细胞胞浆中出现棕黄色颗粒即为阳性，反之为阴性。根据着色深浅、结合着色细胞数目而判断阳性程度分级。所有切片均由三位病理科医生独立观察，取综合结果。为更加客观地评价结果，在此基础上采用南京大学研制的YX-450图像分析仪测定阳性着色的灰度。
测量方法：每张切片取5个高倍视野，测视野中所有肿瘤细胞的绝对灰度值，以正常阳性着色的平滑肌纤维作内参照，亦测出其绝对灰度值，令其为100，而后以下公式计算出肿瘤细胞的相对灰度值。
Grey癌相对＝(Grey肌绝对-Grey癌绝对)+100
, 百拇医药
所有数据均以
±s的形式表示，分别采用方差分析，Q检验和t检验进行统计学处理。
结 果
1.nm23-h1/NDPK蛋白表达水平不同阳性分级的灰度，见表1。
表1 光镜观察下不同阳性分级的灰度值(±s) 组别
例数
灰度值
阴 性
5
87.13±6.66
, http://www.100md.com
弱阳性
16
98.19±7.11
阳 性
28
99.69±7.76
强阳性
27
107.76±4.26
结果显示：强阳性组与其它各组相比差异非常显著，P均<0.01。阳性、弱阳性组与阴性组比较差异亦非常显著(P<0.01)。阳性组与弱阳性组之间无明显差异(P>0.05)。
2.胃癌淋巴结转移、浸润深度及分化程度与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间的关系，见表2～5。 表2 胃癌T1N1-2M0组肿瘤原发灶与T1N0M0组肿瘤灶的灰度值(±s) 组别
, http://www.100md.com
例数
灰度值
T1N1-2M0组
19
95.37±8.03
T1N0M0组
23
103.76±8.79*
*两组比较，P<0.05 表3 胃癌T1N1-2M0组淋巴结转移灶与T1N0M0组肿瘤灶的灰度值(±s) 组别
, http://www.100md.com
例数
灰度值
T1N1-2M0组
19
96.44±5.56
T1N0M0组
23
103.76±8.79
*两组比较，P<0.05 表4 T1-3N0M0组不同分化的胃癌肿瘤灶的灰度(±s) 组别
, 百拇医药
例数
灰度值
高分化组
24
108.49±4.09
低分化组
26
100.04±8.48*
*两组比较，P<0.001 表5 T1-3N0M0组不同浸润深度的胃癌肿瘤灶的灰度(±s) 组别
, http://www.100md.com 例数
灰度值
T1N0M0组
23
103.76±8.79
T2-3N0M0组
27
104.22±7.69*
两组比较，P>0.05
3.正常胃粘膜与胃癌原发灶nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间的差异见表6。
, 百拇医药
正常胃粘膜上皮和分泌粘液的粘液腺呈低表达，与胃底腺之间差异非常显著(P<0.01)，高分化腺癌和低分化腺癌与胃底腺之间差异非常显著(P<0.01)。粘液癌呈阴性表达，与粘膜上皮之间无明显差异(P>0.05)，与胃底腺之间差异非常显著。 表6 正常胃粘膜与不同类型胃癌的灰度(±s) 组别
例数
灰度值
粘膜上皮
12
86.16±3.33
胃"底"腺
12
, 百拇医药
94.07±3.69
高分化腺癌
25
108.42±4.02
低分化腺癌
29
100.37±7.38
粘液癌
4
87.66±3.24
讨 论
1.免疫组化染色及计算机图像定量分析
, 百拇医药
本研究应用计算机图像分析对免疫组化染色的灰度进行检测使之量化，结果更加客观可靠。在正常组织平滑肌中nm23-h1/NDPK蛋白为阳性表达，故参照定量PCR常用β-actin作内参照的方法，以其为参照系，去除由于DAB显色时间不同所带来的误差。本研究中对光镜下肉眼观察不同阳性着色强度分级进行比较，发现强阳性与其它各组相比差异非常显著，阳性和弱阳性与阴性组比较差异亦非常显著，阳性与弱阳性之间无明显差异，提示本测量方法可行并更为准确和客观。
2.胃癌淋巴结转移与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间的关系
动物实验已经证实肿瘤细胞群存在不均质性，肿瘤细胞群中有高转移潜能的细胞亚系存在，并认为肿瘤转移过程是一个对细胞亚系的选择过程[9]。本研究对胃癌T1N1-2M0组肿瘤原发灶和淋巴结转移灶及T1N0M0肿瘤原发灶nm23-h1/NDPK蛋白表达水平进行了检测，发现有淋巴结转移的前者较后者明显下降，且在淋巴结转移灶中具有高转移潜能的肿瘤细胞较具有低转移潜能的T1N0M0肿瘤的nm23-h1/NDPK蛋白表达水平下调更为显著。说明nm23-h1/NDPK蛋白表达水平与胃癌淋巴结转移明显相关，其高表达能抑制胃癌淋巴结转移。nm23与肿瘤转移之间的作用机理尚不清楚，有体外实验证明nm23能抑制肿瘤细胞对血清活性刺激及IGF-1和PDGF等趋化物质引起的移动反应，而对没有刺激物作用的肿瘤细胞的移动能力无明显影响[10]。这提示nm23可能作用于细胞信息传递通路而抑制肿瘤的移动能力，从而抑制其淋巴结转移。
, 百拇医药
3.胃癌浸润深度与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间的关系
有研究认为胃癌浸润深度与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间呈负相关[9]。但其研究对不同浸润深度的胃癌是否伴有淋巴结转移并没有考虑。本研究排除淋巴结转移可能产生的干扰，独立研究了没有淋巴结转移的不同浸润深度的肿瘤的nm23-h1/NDPK蛋白的表达，发现T1N0M0组与T2-3N0M0组肿瘤灶的nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间无明显差异，提示胃癌浸润深度与nm23-h1/NDPK蛋白表达之间无明显相关性。这可能是由于肿瘤的浸润是受多种机制所控制，如细胞移动能力，细胞粘附分子，细胞外基质降解酶，细胞骨架修饰，遗传因素等。此外病程不同也可是造成不同浸润深度的原因。
本研究尚提示胃癌细胞的分化程度与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平呈正相关，组织类型不同的胃癌其nm23-h1/NDPK蛋白表达水平也不同。此外，还发现胃癌nm23-h1/NDPK蛋白表达水平与其淋巴结转移有关而与其浸润深度无关，提示胃癌淋巴结转移与浸润可能是两个独立的过程。
, 百拇医药
参考文献
1，Steeg PS，Bevilacqua G，Kopper L，et al.Evidence for a novel gene associated with low tumor metastatic potential.J Nat1 Cancer Inst，1988，80：200-204.
2，Lizula N，Oka M，NoMa T， et al.Nm23-h1 and nm23-h2 messenger RNA adundance in human hepatocellular carcinoma.Cancer Res，1995，55：652-657.
3，Haut M，Sleeg PS，Willson JKV，et al.Induction of nm23 gene expression in human colonic neoplasms and eqeul expression in colonic tumors of high and low metastatic potential.J Nat1 Cancer Inst，1991，83：712-716.
, 百拇医药
4，Luo W，Matsuo K，Nagayma Y，et al.Immunohistochemical analysis of expression of nm23/nucleoside diphosphate kinase in human thyroid carcinoma：lack of correlation between its expression and lymph node metastasis.Thyiod，1993，3：105-109.
5，Nakayama H，Yasui W，Yocozaki H，et al.Reduced expression of nm23 is associated with metastases of human gastric carcinoma.Jpn J Cancer Res，1993，84：184-190.
6，Tahara E，Kuniyasu H，Nakayama H，et al.Metastases related genes and malignancy in human esophageal-gastric and colorectal cancers.Gan To Kagaku Ryoho，1993，20：326-331.
, http://www.100md.com
7，Kodera Y，Isobe K，Yamauchi M，et al.expression of nm23-h1 RNA levels in human gastric cancer tissues.A negative correlation with nodal metastases.Cancer，1994，73：259-265.
8，张声，叶圣华，林华，等.P53过表达和nm23低表达与胃癌淋巴结转移关系的探讨.中华肿瘤杂志，1995，17：418-420.
9，Nilcolson GL.Organ specific of tumor metastases role of proferential adhesion，invasion and growth of malignant cells at specific secondary sites.Cancer Metastasis Rev，1988，7：143-148.
10，Kantor JD，McCormick B，Steeg PS，et al.Inhibition of cell mobility after nm23 transfection of human and murine tumor.Cancer Res，1993，53：1971-1973.
(收稿：1999-10-10 修回：2000-01-26), 百拇医药
单位：朱峰(苏州医学院第三附属医院普外科，常州 213003)；祁小平 刘福坤 黎介寿 汪志明 富小志(南京大学医学院临床学院普外科)
关键词：胃癌；nm23-h1；图象分析
江苏医药000704 【摘要】目的 探讨nm23-h1与胃癌之间的关系。方法 对58例外科切除胃癌标本的肿瘤原发灶和淋巴结转移灶进行nm23-h1/NDPK-A免疫组化染色，并用计算机图象分析仪测定其着色的灰度。结果 T1N1-2M0组肿瘤原发灶与T1N0M0组肿瘤灶之间存在显著差异(P<0.05)，T1N1-2M0组淋巴结转移灶较T1N0M0组肿瘤灶下调非常显著(P<0.01)。T1N0M0组与T2-3N0M0组肿瘤灶的nm23-h1/NDPK-A蛋白表达水平之间无明显差异(P>0.05)。结论 nm23-h1/NDPK-A蛋白表达水平与胃癌淋巴结转移程度呈负相关，与胃癌浸润深度无关。
, http://www.100md.com
Expression of nm23-h1/NDPK-A protein in gastric cancer
ZHU Feng，QI Xiaoping，LIU Fukun，et al.
(Third Affiliated Hospital，Suzhou Medical College，Changzhou 210003)
【Abstract】Objective To investigate the expression of nm23-h1/NDPK-A protein in gastric cancer.Methods The immunohistochemical expression of nm23-h1/NDPK-A protein was measured by image analysis in 58 surgically resected specimens of gastric cancer(include primary tumors and its lymph nodes metastases).Results There was statistical difference between primary tumors of T1N1-2M0 cases and the tumors of T1N0M0 cases(P<0.05).The significant down-regulation was observed in the lymph nodes metastases of T1N1-2M0 cases compared with primary tumors of T1N0M0 cases(P<0.01).No statistical difference was observed between the tumors of T1N0M0 cases and the tumors of T2～3N0M0 cases (P>0.05).Conclusion There was statistical relationship between the expression of nm23-h1/NDPK-A protein in gastric cancer and lymph node metastases.No relationship between the expression and invasion was found.
, http://www.100md.com
【Key words】nm23-h1 Gastric cancer Image analysis
在我国胃癌患者居各种恶性肿瘤之首，胃癌淋巴结转移情况是决定患者生存率的重要因素，然而常规的检查方法均无法发现小的淋巴结转移。nm23是Steeg等人在1988年从鼠黑色素瘤中分离出的一个新的基因[1]，多年的研究表明nm23与肝癌[2]、结肠癌[3]淋巴结转移呈负相关，而与甲腺癌[4]的淋巴结转移无关。nm23与胃癌的关系结论并不一致[5～8]。我们采用免疫组化染色，结合计算机图像分析的方法检测胃癌细胞中nm23-h1/NDPK蛋白的达水平，以探讨nm23与胃癌之间的关系。
材料和方法
1.病例选择
标本取自1990～1995年南京大学医学院临床学院胃癌手术切除的标本，共58例，均为石蜡包埋的组织块，其中T1N0M0 23例、T1N1-2M08例(共有转移淋巴结19枚)，此为本院5年所有的早期胃癌；T2N0M0 12例，T3N0M0 15例，均为各群体中随机抽取的样本。取正常胃粘膜12例作正常对照。
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2.免疫组化染色和计算机图像分析
所有标本连续切片行nm23-h1/NDPK免疫组化染色，免疫组化采用SP法。鼠抗人nm23-h1/NDPK-A蛋白为美国Oncor公司产品，SP系统为美国Maxim公司产品。nm23-h1/NDPK蛋白染色主要出现在胞浆中，肿瘤细胞胞浆中出现棕黄色颗粒即为阳性，反之为阴性。根据着色深浅、结合着色细胞数目而判断阳性程度分级。所有切片均由三位病理科医生独立观察，取综合结果。为更加客观地评价结果，在此基础上采用南京大学研制的YX-450图像分析仪测定阳性着色的灰度。
测量方法：每张切片取5个高倍视野，测视野中所有肿瘤细胞的绝对灰度值，以正常阳性着色的平滑肌纤维作内参照，亦测出其绝对灰度值，令其为100，而后以下公式计算出肿瘤细胞的相对灰度值。
Grey癌相对＝(Grey肌绝对-Grey癌绝对)+100
, 百拇医药
所有数据均以
±s的形式表示，分别采用方差分析，Q检验和t检验进行统计学处理。结 果
1.nm23-h1/NDPK蛋白表达水平不同阳性分级的灰度，见表1。
表1 光镜观察下不同阳性分级的灰度值(
±s) 组别例数
灰度值
阴 性
5
87.13±6.66
, http://www.100md.com
弱阳性
16
98.19±7.11
阳 性
28
99.69±7.76
强阳性
27
107.76±4.26
结果显示：强阳性组与其它各组相比差异非常显著，P均<0.01。阳性、弱阳性组与阴性组比较差异亦非常显著(P<0.01)。阳性组与弱阳性组之间无明显差异(P>0.05)。
2.胃癌淋巴结转移、浸润深度及分化程度与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间的关系，见表2～5。 表2 胃癌T1N1-2M0组肿瘤原发灶与T1N0M0组肿瘤灶的灰度值(
±s) 组别, http://www.100md.com
例数
灰度值
T1N1-2M0组
19
95.37±8.03
T1N0M0组
23
103.76±8.79*
*两组比较，P<0.05 表3 胃癌T1N1-2M0组淋巴结转移灶与T1N0M0组肿瘤灶的灰度值(
±s) 组别, http://www.100md.com
例数
灰度值
T1N1-2M0组
19
96.44±5.56
T1N0M0组
23
103.76±8.79
*两组比较，P<0.05 表4 T1-3N0M0组不同分化的胃癌肿瘤灶的灰度(
±s) 组别, 百拇医药
例数
灰度值
高分化组
24
108.49±4.09
低分化组
26
100.04±8.48*
*两组比较，P<0.001 表5 T1-3N0M0组不同浸润深度的胃癌肿瘤灶的灰度(
±s) 组别, http://www.100md.com 例数
灰度值
T1N0M0组
23
103.76±8.79
T2-3N0M0组
27
104.22±7.69*
两组比较，P>0.05
3.正常胃粘膜与胃癌原发灶nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间的差异见表6。
, 百拇医药
正常胃粘膜上皮和分泌粘液的粘液腺呈低表达，与胃底腺之间差异非常显著(P<0.01)，高分化腺癌和低分化腺癌与胃底腺之间差异非常显著(P<0.01)。粘液癌呈阴性表达，与粘膜上皮之间无明显差异(P>0.05)，与胃底腺之间差异非常显著。 表6 正常胃粘膜与不同类型胃癌的灰度(
±s) 组别例数
灰度值
粘膜上皮
12
86.16±3.33
胃"底"腺
12
, 百拇医药
94.07±3.69
高分化腺癌
25
108.42±4.02
低分化腺癌
29
100.37±7.38
粘液癌
4
87.66±3.24
讨 论
1.免疫组化染色及计算机图像定量分析
, 百拇医药
本研究应用计算机图像分析对免疫组化染色的灰度进行检测使之量化，结果更加客观可靠。在正常组织平滑肌中nm23-h1/NDPK蛋白为阳性表达，故参照定量PCR常用β-actin作内参照的方法，以其为参照系，去除由于DAB显色时间不同所带来的误差。本研究中对光镜下肉眼观察不同阳性着色强度分级进行比较，发现强阳性与其它各组相比差异非常显著，阳性和弱阳性与阴性组比较差异亦非常显著，阳性与弱阳性之间无明显差异，提示本测量方法可行并更为准确和客观。
2.胃癌淋巴结转移与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间的关系
动物实验已经证实肿瘤细胞群存在不均质性，肿瘤细胞群中有高转移潜能的细胞亚系存在，并认为肿瘤转移过程是一个对细胞亚系的选择过程[9]。本研究对胃癌T1N1-2M0组肿瘤原发灶和淋巴结转移灶及T1N0M0肿瘤原发灶nm23-h1/NDPK蛋白表达水平进行了检测，发现有淋巴结转移的前者较后者明显下降，且在淋巴结转移灶中具有高转移潜能的肿瘤细胞较具有低转移潜能的T1N0M0肿瘤的nm23-h1/NDPK蛋白表达水平下调更为显著。说明nm23-h1/NDPK蛋白表达水平与胃癌淋巴结转移明显相关，其高表达能抑制胃癌淋巴结转移。nm23与肿瘤转移之间的作用机理尚不清楚，有体外实验证明nm23能抑制肿瘤细胞对血清活性刺激及IGF-1和PDGF等趋化物质引起的移动反应，而对没有刺激物作用的肿瘤细胞的移动能力无明显影响[10]。这提示nm23可能作用于细胞信息传递通路而抑制肿瘤的移动能力，从而抑制其淋巴结转移。
, 百拇医药
3.胃癌浸润深度与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间的关系
有研究认为胃癌浸润深度与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间呈负相关[9]。但其研究对不同浸润深度的胃癌是否伴有淋巴结转移并没有考虑。本研究排除淋巴结转移可能产生的干扰，独立研究了没有淋巴结转移的不同浸润深度的肿瘤的nm23-h1/NDPK蛋白的表达，发现T1N0M0组与T2-3N0M0组肿瘤灶的nm23-h1/NDPK蛋白表达水平之间无明显差异，提示胃癌浸润深度与nm23-h1/NDPK蛋白表达之间无明显相关性。这可能是由于肿瘤的浸润是受多种机制所控制，如细胞移动能力，细胞粘附分子，细胞外基质降解酶，细胞骨架修饰，遗传因素等。此外病程不同也可是造成不同浸润深度的原因。
本研究尚提示胃癌细胞的分化程度与nm23-h1/NDPK蛋白表达水平呈正相关，组织类型不同的胃癌其nm23-h1/NDPK蛋白表达水平也不同。此外，还发现胃癌nm23-h1/NDPK蛋白表达水平与其淋巴结转移有关而与其浸润深度无关，提示胃癌淋巴结转移与浸润可能是两个独立的过程。
, 百拇医药
参考文献
1，Steeg PS，Bevilacqua G，Kopper L，et al.Evidence for a novel gene associated with low tumor metastatic potential.J Nat1 Cancer Inst，1988，80：200-204.
2，Lizula N，Oka M，NoMa T， et al.Nm23-h1 and nm23-h2 messenger RNA adundance in human hepatocellular carcinoma.Cancer Res，1995，55：652-657.
3，Haut M，Sleeg PS，Willson JKV，et al.Induction of nm23 gene expression in human colonic neoplasms and eqeul expression in colonic tumors of high and low metastatic potential.J Nat1 Cancer Inst，1991，83：712-716.
, 百拇医药
4，Luo W，Matsuo K，Nagayma Y，et al.Immunohistochemical analysis of expression of nm23/nucleoside diphosphate kinase in human thyroid carcinoma：lack of correlation between its expression and lymph node metastasis.Thyiod，1993，3：105-109.
5，Nakayama H，Yasui W，Yocozaki H，et al.Reduced expression of nm23 is associated with metastases of human gastric carcinoma.Jpn J Cancer Res，1993，84：184-190.
6，Tahara E，Kuniyasu H，Nakayama H，et al.Metastases related genes and malignancy in human esophageal-gastric and colorectal cancers.Gan To Kagaku Ryoho，1993，20：326-331.
, http://www.100md.com
7，Kodera Y，Isobe K，Yamauchi M，et al.expression of nm23-h1 RNA levels in human gastric cancer tissues.A negative correlation with nodal metastases.Cancer，1994，73：259-265.
8，张声，叶圣华，林华，等.P53过表达和nm23低表达与胃癌淋巴结转移关系的探讨.中华肿瘤杂志，1995，17：418-420.
9，Nilcolson GL.Organ specific of tumor metastases role of proferential adhesion，invasion and growth of malignant cells at specific secondary sites.Cancer Metastasis Rev，1988，7：143-148.
10，Kantor JD，McCormick B，Steeg PS，et al.Inhibition of cell mobility after nm23 transfection of human and murine tumor.Cancer Res，1993，53：1971-1973.
(收稿：1999-10-10 修回：2000-01-26), 百拇医药