醋酸甲孕酮致闭经的安全性研究
作者：朱明辉 雷贞武 杨丹 安劬 孟珊珊 吴尚纯
单位：朱明辉，雷贞武，杨丹，安劬，孟珊珊 四川生殖卫生学院 610041 成都，吴尚纯 国家计划生育科学技术研究所
关键词：甲羟孕酮；闭经；雌激素类
中华妇产科杂志991014 【摘要】 目的 确定醋酸甲孕酮(DMPA)作为避孕针使用致闭经后是否会出现雌激素水平低落，以评价DMPA的安全性。方法 对44例使用DMPA后闭经时间中位数(M)为18个月的妇女，进行病史询问、妇科检查、血清雌二醇(E2)和促卵泡激素(FSH)测定及阴道细胞学检查。结果 所有对象在闭经后均未出现类似绝经期综合征的症状和生殖道萎缩；血清E2 的M为150.5 pmol/L(相当于正常月经周期中卵泡早期水平)，血清FSH的M为14.0 IU/L，两者之间无负相关关系，闭经时间长短与血清E2和FSH水平之间也无相关性(P>0.05)；雌激素与阴道细胞学影响的不同程度(轻、中、高度)之间无相关性(P>0.05)，但与用药总量、末次注射药物距阴道细胞涂片时间的长短和是否停药，差异有极显著性(P<0.01)。结论 DMPA致闭经后没有表现出雌激素缺乏，且卵巢一定程度的抑制是可逆的。
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Evaluation of Safety in Chinese Women with Amenorrhea Following Injection of Depot-medroxyprogesterone for Contraception
ZHU Minghui, LEI Zhenwu, YANG Dan, et al.
Sichuan Reproductive Health Institute,Chengdu 610041
【Abstract】 Objective To determine whether serum estradiol (E2) level was low after Depot-medroxyprogesterone (DMPA) induced amenorrhea for contraception, thus to evaluate the safety of using DMPA. Methods Forty four chinese women with amenorrhea after injecting DMPA were investigated, and the median period of amenorrhea was 18 months. Syptoms, pelvic examination, serum E2 and follicular stimulating hormone (FSH) levels, and vaginal cytology were examined. Results Women with amenorrhea had neither symptoms nor genital atrophy that similar to menopausal syndrome. The median level of serum E2 was 150.5 pmol/L (equal to the level of early follicular phase), and the median level of serum FSH was 14.0 IU/L. There were no correlation between E2 and FSH levels, and no correlation between amenorrhea period and E2 or FSH levels (P>0.05) as well. No significant relationship between estrogen effects by vaginal cytology and the time period of amenorrhea was found. However, the estrogen effect was significantly correlated to the interval from last injection to vaginal smear tested. Conclusion It could be concluded that though DMPA may induce amenorrhea, it will not lower serum E2 levels, and the inhibition of ovarian function is reversible.
, 百拇医药
【Key words】 Medroxyprogesterone Amenorrhea Estrogens
醋酸甲孕酮(dept-medroxyprogesterone，DMPA)作为避孕方法使用，具有很好的避孕效果[1]。但DMPA使用后月经改变不满意，是停止使用最普遍的原因。使用者大多在开始6个月内表现为不规则点滴出血，1年后闭经者可达80%[2]。用药后引起闭经，是否会出现雌激素水平的低落，国外曾有少量研究，但至今尚未见国内的研究报道。为此，我们对44例用药后闭经半年以上的妇女进行了断面研究。
资料与方法
一、研究对象
本研究观察对象44例，为1996年至1997年四川生殖卫生学院在四川纳溪县临床研究点进行观察的对象。全部为足月分娩1～2胎的经产妇，年龄24～40岁，平均为28.9岁。全部采用每3个月臀部深部肌内注射1次DMPA 150 mg避孕，用药总量4～11次，其中20例(45%)连续用药4～8次，24例(55%)连续用药9～11次。调查时闭经时间7～24个月，其中6～12个月14例(32%)，13～17个月5例(11%)，18～24个月25例(57%)，闭经时间中位数(M)为18个月。28例(64%)调查时仍继续用药，16例(36%)未继续用药。
, 百拇医药
二、方法
1.主观症状的调查及临床检查：了解研究对象闭经后有无潮热、心悸、情绪不稳定、阴道干燥、性欲减退等症状，询问时注意避免诱导式提问。研究对象由专人完成妇科检查并记录结果，内容包括外阴有无萎缩、阴道皱襞及穹窿有无改变、子宫位置及大小、附件情况等。
2.血雌二醇(E2)及促卵泡激素(FSH)检测：采集研究对象外周静脉血5 ml，使用放射免疫法检测E2和FSH水平，检测药盒为天津德普生物技术和医学产品有限公司提供，检测仪器为西安262厂的FJ-2008 γ-计数器。为减少检测时批间误差，样本采集后将血清分离出，低温保存。3个批次的血清同时检测。
3. 阴道细胞学检查：取研究对象阴道侧壁上1/3段脱落细胞涂片，作阴道细胞学检查，了解雌激素的影响程度。所有涂片固定自然干燥后，同时进行巴氏染色，由专人读片，根据成熟指数进行分级，按细胞学诊断卵巢功能的标准[3]分为卵巢功能低落(轻度、中度、高度)和卵巢功能影响(轻度、中度、高度)。
, 百拇医药
盲法进行实验室检查和阴道细胞学检查，以保证结果的客观性。
三、统计学方法
本研究采用相关分析及Logistic回归分析。
结果
一、主观症状及临床检查
所有研究对象闭经后，均未出现潮热、心悸、阴道干燥、情绪不稳定、性欲减退等与雌激素低落有关的症状或不适。外阴、阴道壁及穹窿无显著变化，子宫无明显缩小。
二、血清E2、FSH的变化
1.血清E2和FSH水平：血清E2水平为58.7～477.1 pmol/L，M为150.5 pmol/L，四分位数间距为201.9～110.1 pmol/L。血清E2的M水平相当于该实验室正常月经周期妇女卵泡早期水平(范围110.1～367.0 pmol/L)。血清FSH水平为5.0～34.0 IU/L，M为14.0 IU/L，四分位数间距为16.5～11.7 IU/L。血清E2和FSH水平之间无负相关关系(P>0.05)。
, 百拇医药
2.闭经时间长短与血清E2和FSH水平的关系：闭经时间7～24个月，M为18个月，四分位数间距为21.1～12.2个月。采用多元Logistic回归分析，闭经时间长短与血清E2和FSH水平之间无相关关系(P>0.05)。
3.末次注药时间与血清E2的关系：末次注药后至抽血的时间为1～24周，M为12周，四分位数间距为15.2～7.7周。末次注药时间与血清E2水平无相关性(P>0.05)。
4.用药总量与血清E2和FSH水平的关系：44例中有20例连续注射DMPA 4～8次，血清E2和FSH 的M分别为150.5 pmol/L和13.5 IU/L；24例连续使用>8次以上，血清E2和FSH的M分别为137.6 pmol/L和15.0 IU/L，两者间比较，差异无显著性(P>0.05)。
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5.继续用药与停药者血清E2的M比较：继续用药者28例，血清E2的M为152.3 pmol/L；16例停药者的血清E2 的M为150.5 pmol/L，两者间比较，差异无显著性(P>0.05)。
三、阴道细胞学检查
1.雌激素对阴道细胞影响的程度：44例中，除1例(2%)为轻度低落外，轻度影响13例(30%)、中度影响23例(52%)、高度影响7例(16%)。中、高度影响占68%。
2.闭经时间长短与雌激素对阴道细胞的影响程度：闭经时间长短在雌激素对阴道细胞的影响程度即轻度、中度、高度影响三者中无差异(P>0.05)，闭经时间长短与雌激素对阴道细胞的影响程度之间也无相关性(P>0.05)。
3.末次注药后至阴道细胞涂片的时间与雌激素对阴道细胞影响程度的关系：本组资料中，1例轻度低落在末次注药后第3周涂片；13例轻度影响者末次注药后至涂片平均时间为(7.5±4.7)周(
±s，下同)，23例中度影响者平均为(12.0±4.1)周，7例高度影响者平均为(16.6±4.4)周，轻度影响者与中度和高度影响者比较，差异有极显著性(P<0.01)。
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4.用药总量与雌激素对阴道细胞影响程度的关系：用药总量≤8次和>8次者中，雌激素对阴道细胞的影响程度结果见表1。两者中轻度、中度、高度影响者间比较，差异有极显著性(P<0.01)。
表1 用药状况与雌激素对阴道细胞影响程度的关系 类别
总例数
卵巢功能影响
卵巢功能低落
轻度
中度
高度
轻度
中度
, http://www.100md.com 高度
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
例数
, 百拇医药
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
用药总量
≤8次
20
3
15
13
65
4
20
, http://www.100md.com
0
0
0
0
0
0
>8次
24
10
42
10
42
3
13
, 百拇医药
1
4
0
0
0
0
用药持续状况
继续用药
28
11
39
14
50
2
, 百拇医药
7
1
4
0
0
0
0
停药
16
2
13
9
56
5
, 百拇医药
31
0
0
0
0
0
0
5.继续用药与停药者中雌激素对阴道细胞的影响程度：继续用药者雌激素对阴道细胞轻度影响的百分比显著高于停药者，而停药者雌激素对阴道细胞高度影响的百分比显著高于继续用药者，结果见表1。两者比较，差异有显著性(P<0.05)。
6.血清E2水平<110.0 pmol/L者中雌激素对阴道细胞的影响程度：44例中有11例血清E2 水平<110.0 pmol/L，其中轻度影响1例，中度影响9例，高度影响1例。本组资料中1例轻度低落者血清E2水平为165.2 pmol/L，而血清E2水平最高为477.1 pmol/L，雌激素对阴道细胞的影响为中度。
, 百拇医药
讨论
一、DNPA致闭经后无雌激素缺乏
随访中询问病史，没有发现与雌激素缺乏有关的症状，与Mishell等[4]对使用DMPA 1～5年的妇女进行观察的结果相似。本研究中，血清E2的M为150.5 pmol/L，血清FSH的M为14.0 IU/L，两者之间无负相关关系。阴道细胞受一定水平雌激素的影响，与E2、FSH测定结果一致。而且闭经时间长短与血清E2和FSH水平之间也无相关性。闭经妇女卵巢受到一定程度抑制，但仍能分泌产生相当于正常月经周期卵泡早期水平的E2，因而不会出现FSH升高和雌激素缺乏的临床症状。
二、DMPA致闭经卵巢受到的一定程度抑制是可逆的
随着用药总量增加，雌激素对阴道细胞轻度影响增加，而高度影响减少。但是雌激素对阴道细胞影响程度随着末次注药时间延长或停药而增高。药物影响下雌激素对阴道细胞影响受到一定程度的抑制，但停药后可以恢复。
, 百拇医药
三、血清E2的绝对水平与雌激素对阴道细胞的影响程度可能不完全一致
本组资料中11例血清E2 水平<110.0 pmol/L，但雌激素对阴道细胞的影响程度并未出现低落，而1例轻度低落的血清E2 水平却在正常范围，说明血清E2的绝对水平与雌激素对阴道细胞的影响程度可能会不完全一致，这是由于影响雌激素作用的因素除了和血清雌激素绝对水平有关外，还和雌激素与受体结合的效能、与性激素结合球蛋白结合的比率等有关[5]。另外，本组资料中末次注药距抽血时间、用药总量、继续用药或停药与血清E2水平没有相关性。这一结果可能是由于血清E2的水平个体差异很大，而本研究为一断面调查，不能反映每一受试对象用药前、后血清E2的绝对水平所致。对此，需作进一步的自身前后对照研究。
参考文献
, 百拇医药
1 Meirik O. Preface-updating DMPA safety. Contraception, 1994,49:185-187.
2 朱明辉，雷贞武.醋酸甲孕酮作为长效避孕针的临床应用，中国计划生育学杂志，1995,3:187-189.
3 中国医学科学院肿瘤细胞学室编.临床肿瘤细胞学图谱.北京:人民卫生出版社，1976.78-80.
4 Mishell DR Jr, Kharma KM, Thorneycroft IH, et al. Estrogenic activity in women receiving an injectable progestogen for contraception. Am J Obstet Gynecol, 1972,113:372-376.
5 李诵弦，于传鑫主编.实用妇科内分泌学. 上海：上海医科大学出版社，1997.16-20.
(收稿：1998-08-10 修回：1999-07-05), 百拇医药
单位：朱明辉，雷贞武，杨丹，安劬，孟珊珊 四川生殖卫生学院 610041 成都，吴尚纯 国家计划生育科学技术研究所
关键词：甲羟孕酮；闭经；雌激素类
中华妇产科杂志991014 【摘要】 目的 确定醋酸甲孕酮(DMPA)作为避孕针使用致闭经后是否会出现雌激素水平低落，以评价DMPA的安全性。方法 对44例使用DMPA后闭经时间中位数(M)为18个月的妇女，进行病史询问、妇科检查、血清雌二醇(E2)和促卵泡激素(FSH)测定及阴道细胞学检查。结果 所有对象在闭经后均未出现类似绝经期综合征的症状和生殖道萎缩；血清E2 的M为150.5 pmol/L(相当于正常月经周期中卵泡早期水平)，血清FSH的M为14.0 IU/L，两者之间无负相关关系，闭经时间长短与血清E2和FSH水平之间也无相关性(P>0.05)；雌激素与阴道细胞学影响的不同程度(轻、中、高度)之间无相关性(P>0.05)，但与用药总量、末次注射药物距阴道细胞涂片时间的长短和是否停药，差异有极显著性(P<0.01)。结论 DMPA致闭经后没有表现出雌激素缺乏，且卵巢一定程度的抑制是可逆的。
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Evaluation of Safety in Chinese Women with Amenorrhea Following Injection of Depot-medroxyprogesterone for Contraception
ZHU Minghui, LEI Zhenwu, YANG Dan, et al.
Sichuan Reproductive Health Institute,Chengdu 610041
【Abstract】 Objective To determine whether serum estradiol (E2) level was low after Depot-medroxyprogesterone (DMPA) induced amenorrhea for contraception, thus to evaluate the safety of using DMPA. Methods Forty four chinese women with amenorrhea after injecting DMPA were investigated, and the median period of amenorrhea was 18 months. Syptoms, pelvic examination, serum E2 and follicular stimulating hormone (FSH) levels, and vaginal cytology were examined. Results Women with amenorrhea had neither symptoms nor genital atrophy that similar to menopausal syndrome. The median level of serum E2 was 150.5 pmol/L (equal to the level of early follicular phase), and the median level of serum FSH was 14.0 IU/L. There were no correlation between E2 and FSH levels, and no correlation between amenorrhea period and E2 or FSH levels (P>0.05) as well. No significant relationship between estrogen effects by vaginal cytology and the time period of amenorrhea was found. However, the estrogen effect was significantly correlated to the interval from last injection to vaginal smear tested. Conclusion It could be concluded that though DMPA may induce amenorrhea, it will not lower serum E2 levels, and the inhibition of ovarian function is reversible.
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【Key words】 Medroxyprogesterone Amenorrhea Estrogens
醋酸甲孕酮(dept-medroxyprogesterone，DMPA)作为避孕方法使用，具有很好的避孕效果[1]。但DMPA使用后月经改变不满意，是停止使用最普遍的原因。使用者大多在开始6个月内表现为不规则点滴出血，1年后闭经者可达80%[2]。用药后引起闭经，是否会出现雌激素水平的低落，国外曾有少量研究，但至今尚未见国内的研究报道。为此，我们对44例用药后闭经半年以上的妇女进行了断面研究。
资料与方法
一、研究对象
本研究观察对象44例，为1996年至1997年四川生殖卫生学院在四川纳溪县临床研究点进行观察的对象。全部为足月分娩1～2胎的经产妇，年龄24～40岁，平均为28.9岁。全部采用每3个月臀部深部肌内注射1次DMPA 150 mg避孕，用药总量4～11次，其中20例(45%)连续用药4～8次，24例(55%)连续用药9～11次。调查时闭经时间7～24个月，其中6～12个月14例(32%)，13～17个月5例(11%)，18～24个月25例(57%)，闭经时间中位数(M)为18个月。28例(64%)调查时仍继续用药，16例(36%)未继续用药。
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二、方法
1.主观症状的调查及临床检查：了解研究对象闭经后有无潮热、心悸、情绪不稳定、阴道干燥、性欲减退等症状，询问时注意避免诱导式提问。研究对象由专人完成妇科检查并记录结果，内容包括外阴有无萎缩、阴道皱襞及穹窿有无改变、子宫位置及大小、附件情况等。
2.血雌二醇(E2)及促卵泡激素(FSH)检测：采集研究对象外周静脉血5 ml，使用放射免疫法检测E2和FSH水平，检测药盒为天津德普生物技术和医学产品有限公司提供，检测仪器为西安262厂的FJ-2008 γ-计数器。为减少检测时批间误差，样本采集后将血清分离出，低温保存。3个批次的血清同时检测。
3. 阴道细胞学检查：取研究对象阴道侧壁上1/3段脱落细胞涂片，作阴道细胞学检查，了解雌激素的影响程度。所有涂片固定自然干燥后，同时进行巴氏染色，由专人读片，根据成熟指数进行分级，按细胞学诊断卵巢功能的标准[3]分为卵巢功能低落(轻度、中度、高度)和卵巢功能影响(轻度、中度、高度)。
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盲法进行实验室检查和阴道细胞学检查，以保证结果的客观性。
三、统计学方法
本研究采用相关分析及Logistic回归分析。
结果
一、主观症状及临床检查
所有研究对象闭经后，均未出现潮热、心悸、阴道干燥、情绪不稳定、性欲减退等与雌激素低落有关的症状或不适。外阴、阴道壁及穹窿无显著变化，子宫无明显缩小。
二、血清E2、FSH的变化
1.血清E2和FSH水平：血清E2水平为58.7～477.1 pmol/L，M为150.5 pmol/L，四分位数间距为201.9～110.1 pmol/L。血清E2的M水平相当于该实验室正常月经周期妇女卵泡早期水平(范围110.1～367.0 pmol/L)。血清FSH水平为5.0～34.0 IU/L，M为14.0 IU/L，四分位数间距为16.5～11.7 IU/L。血清E2和FSH水平之间无负相关关系(P>0.05)。
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2.闭经时间长短与血清E2和FSH水平的关系：闭经时间7～24个月，M为18个月，四分位数间距为21.1～12.2个月。采用多元Logistic回归分析，闭经时间长短与血清E2和FSH水平之间无相关关系(P>0.05)。
3.末次注药时间与血清E2的关系：末次注药后至抽血的时间为1～24周，M为12周，四分位数间距为15.2～7.7周。末次注药时间与血清E2水平无相关性(P>0.05)。
4.用药总量与血清E2和FSH水平的关系：44例中有20例连续注射DMPA 4～8次，血清E2和FSH 的M分别为150.5 pmol/L和13.5 IU/L；24例连续使用>8次以上，血清E2和FSH的M分别为137.6 pmol/L和15.0 IU/L，两者间比较，差异无显著性(P>0.05)。
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5.继续用药与停药者血清E2的M比较：继续用药者28例，血清E2的M为152.3 pmol/L；16例停药者的血清E2 的M为150.5 pmol/L，两者间比较，差异无显著性(P>0.05)。
三、阴道细胞学检查
1.雌激素对阴道细胞影响的程度：44例中，除1例(2%)为轻度低落外，轻度影响13例(30%)、中度影响23例(52%)、高度影响7例(16%)。中、高度影响占68%。
2.闭经时间长短与雌激素对阴道细胞的影响程度：闭经时间长短在雌激素对阴道细胞的影响程度即轻度、中度、高度影响三者中无差异(P>0.05)，闭经时间长短与雌激素对阴道细胞的影响程度之间也无相关性(P>0.05)。
3.末次注药后至阴道细胞涂片的时间与雌激素对阴道细胞影响程度的关系：本组资料中，1例轻度低落在末次注药后第3周涂片；13例轻度影响者末次注药后至涂片平均时间为(7.5±4.7)周(
±s，下同)，23例中度影响者平均为(12.0±4.1)周，7例高度影响者平均为(16.6±4.4)周，轻度影响者与中度和高度影响者比较，差异有极显著性(P<0.01)。, http://www.100md.com
4.用药总量与雌激素对阴道细胞影响程度的关系：用药总量≤8次和>8次者中，雌激素对阴道细胞的影响程度结果见表1。两者中轻度、中度、高度影响者间比较，差异有极显著性(P<0.01)。
表1 用药状况与雌激素对阴道细胞影响程度的关系 类别
总例数
卵巢功能影响
卵巢功能低落
轻度
中度
高度
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例数
百分比
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用药总量
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5.继续用药与停药者中雌激素对阴道细胞的影响程度：继续用药者雌激素对阴道细胞轻度影响的百分比显著高于停药者，而停药者雌激素对阴道细胞高度影响的百分比显著高于继续用药者，结果见表1。两者比较，差异有显著性(P<0.05)。
6.血清E2水平<110.0 pmol/L者中雌激素对阴道细胞的影响程度：44例中有11例血清E2 水平<110.0 pmol/L，其中轻度影响1例，中度影响9例，高度影响1例。本组资料中1例轻度低落者血清E2水平为165.2 pmol/L，而血清E2水平最高为477.1 pmol/L，雌激素对阴道细胞的影响为中度。
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讨论
一、DNPA致闭经后无雌激素缺乏
随访中询问病史，没有发现与雌激素缺乏有关的症状，与Mishell等[4]对使用DMPA 1～5年的妇女进行观察的结果相似。本研究中，血清E2的M为150.5 pmol/L，血清FSH的M为14.0 IU/L，两者之间无负相关关系。阴道细胞受一定水平雌激素的影响，与E2、FSH测定结果一致。而且闭经时间长短与血清E2和FSH水平之间也无相关性。闭经妇女卵巢受到一定程度抑制，但仍能分泌产生相当于正常月经周期卵泡早期水平的E2，因而不会出现FSH升高和雌激素缺乏的临床症状。
二、DMPA致闭经卵巢受到的一定程度抑制是可逆的
随着用药总量增加，雌激素对阴道细胞轻度影响增加，而高度影响减少。但是雌激素对阴道细胞影响程度随着末次注药时间延长或停药而增高。药物影响下雌激素对阴道细胞影响受到一定程度的抑制，但停药后可以恢复。
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三、血清E2的绝对水平与雌激素对阴道细胞的影响程度可能不完全一致
本组资料中11例血清E2 水平<110.0 pmol/L，但雌激素对阴道细胞的影响程度并未出现低落，而1例轻度低落的血清E2 水平却在正常范围，说明血清E2的绝对水平与雌激素对阴道细胞的影响程度可能会不完全一致，这是由于影响雌激素作用的因素除了和血清雌激素绝对水平有关外，还和雌激素与受体结合的效能、与性激素结合球蛋白结合的比率等有关[5]。另外，本组资料中末次注药距抽血时间、用药总量、继续用药或停药与血清E2水平没有相关性。这一结果可能是由于血清E2的水平个体差异很大，而本研究为一断面调查，不能反映每一受试对象用药前、后血清E2的绝对水平所致。对此，需作进一步的自身前后对照研究。
参考文献
, 百拇医药
1 Meirik O. Preface-updating DMPA safety. Contraception, 1994,49:185-187.
2 朱明辉，雷贞武.醋酸甲孕酮作为长效避孕针的临床应用，中国计划生育学杂志，1995,3:187-189.
3 中国医学科学院肿瘤细胞学室编.临床肿瘤细胞学图谱.北京:人民卫生出版社，1976.78-80.
4 Mishell DR Jr, Kharma KM, Thorneycroft IH, et al. Estrogenic activity in women receiving an injectable progestogen for contraception. Am J Obstet Gynecol, 1972,113:372-376.
5 李诵弦，于传鑫主编.实用妇科内分泌学. 上海：上海医科大学出版社，1997.16-20.
(收稿：1998-08-10 修回：1999-07-05), 百拇医药