一种新的细胞信使分子——一氧化碳
作者：陈莉 赵金垣
单位：100083 北京医科大学第三医院职业病研究中心
关键词：
中华内科杂志990426 一氧化碳(CO)与一氧化氮(NO)一样， 都是双原子、小分子气态物质， 因可与体内血红蛋白或某些酶类的含铁血红素基团结合引发机体中毒，一直被人们视作有毒气体。尽管早在本世纪40年代末期已经知道体内有少量CO生成，但仍被视为代谢废物，未受到重视。直到90年代初期，随着内生性NO生物学功能的进一步被揭示，CO才受到关注[1-3]。新近的研究结果证实，CO确是一种重要的细胞信使分子，在细胞功能和通讯的调节中发挥信号转导作用。
一、 CO的体内来源
生物体内CO的生成至少有两条途径：第一是有机分子的氧化，特别是生物膜的脂质过氧化。第二是在血红素加氧酶(HO)的催化下，血红素分子中的α-中碳桥氧化断裂，生成相同摩尔数的CO、Fe和胆绿素，后者在胆绿素还原酶作用下被还原为胆红素。此途径也是体内CO的主要来源，经此途径生成CO的速率，正常青年男性在静息状态下约为0.42 ml/h(16.4 μmol/h)，女性则随月经周期而有一定波动。此种来源的CO，部分以原形经呼气排出，另一部分则以碳氧血红蛋白的形式存在。不吸烟的成人体内的Hb约有1%呈碳氧血红蛋白形式。
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和一氧化氮合酶(NOS) 一样，HO在体内也有诱生型(HO-1)和原生型(HO-2)两种形式，它们是不同基因的产物，其核苷酸或氨基酸序列以及氨基酸组成均有较大不同。HO-1分子量约为30 000～33 000，现已证明人类32 000热应激蛋白即为HO-1，故HO-1亦称热应激蛋白32(HSP 32)，其对热较稳定，加热65℃ 10分钟，酶活性仍有70%存在。HO-2分子量约为36 000～42 000，对热敏感，加热65℃ 10分钟，80%酶活性丢失[4]。HO-1广泛分布于全身组织细胞的微粒体内，脾、肝中含量最高，脑中则很难检出。除血红素外，某些重金属(如Cd2+、Co2+、三价砷化合物)、热休克、高氧、低氧、紫外线辐射、内毒素、炎症细胞因子、激素和cAMP等也能诱导HO-1的生成。HO-2主要存在于内皮细胞和神经元内，脑组织和前列腺中含量最高，是生理状态下的主要存在形式；肾上腺糖皮质激素可上调HO-2基因，使其蛋白质表达增加[5]。
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二、 CO的作用机制
CO和NO一样，通过扩散以自分泌或旁分泌方式与自身或邻近细胞胞浆中可溶性鸟苷酸环化酶分子的血红素基团中的Fe结合，使其构型轻度弯曲而激活,从而催化GTP生成cGMP；升高的cGMP再刺激依赖cGMP的蛋白激酶、磷酸二酯酶或通过调节离子通道而呈现各种生理效应。但CO活化可溶性鸟苷酸环化酶的能力较NO弱。与细胞色素氧化酶的血红素基团上的Fe结合，使该酶活性受到抑制，是CO生理作用的另一分子机制。CO还可通过直接调节K+通道的活性变化传递生理信息[6]。
三、CO的生理作用
1.神经信使作用：NO的神经递质作用已勿庸置疑，但NOS的脑内分布与可溶性鸟苷酸环化酶并不一致，提示在脑内，除NO外，尚有其他调节物质可影响可溶性鸟苷酸环化酶的变化。 脑组织原位杂交显示，在NOS明显缺乏的顶盖条、松果体、海马回嗅觉小岛、 嗅核以及嗅上皮神经元、嗅球神经元、海马的锥体细胞层和颗粒细胞层、小脑的颗粒细胞层和浦肯野细胞中，HO-2 mRNA均呈高表达，且与可溶性鸟苷酸环化酶mRNA分布高度一致。将原代嗅神经元与气味物质如1-异丁基-3-甲氧吡嗪(IBMP)共同培养，可明显提高嗅神经元中的cGMP含量;HO的特异性抑制剂锌原卟啉-9和CO的清除剂血红蛋白均可阻断IBMP所引起的嗅神经元中cGMP含量增加，但NOS的抑制剂硝基精氨酸则对IBMP所引起的嗅神经元中cGMP含量变化没有影响[3]。
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CO和NO一样，作为逆行信使从突触后膜释放，通过扩散作用于突触前膜，增加突触前膜的兴奋性氨基酸——谷氨酸的释放，从而诱导海马CA1区的长期强化，调节记忆和认知功能。锌原卟啉-9则可减少去极化引起的钙依赖性谷氨酸释放，阻碍长期强化的诱导[7，8]，进一步提示CO在突触的谷氨酸释放中具有关键作用。CO亦参与脑细胞的能量代谢。CO可激活脑浦肯野神经元中的可溶性鸟苷酸环化酶，促进cGMP生成增加，后者进一步激活蛋白激酶G，引起α3-Na+-K+-ATP酶活性增加[9]。CO还可调节下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促性腺激素释放激素(GnRH)的释放，如CO的前体氯铁血红素可以以剂量依赖方式抑制氯化钾刺激引起的CRH释放，但对CRH基础分泌没有影响;它还能阻断白细胞介素(IL)-1诱导的CRH释放[10]。CO的另一前体羟高铁血红素则对GnRH的释放呈剂量依赖性的刺激作用;锌原卟啉可明显拮抗羟高铁血红素的刺激作用[11]。
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2.舒张血管、维持血管张力和血压：体外实验表明，外源性CO可通过活化可溶性鸟苷酸环化酶和(或)抑制细胞色素氧化酶两种机制介导离体大鼠主动脉平滑肌细胞的舒张。蛋白质免疫印迹显示，在大鼠主动脉平滑肌细胞中有两种形式的HO存在，氯血红素、碘乙酰胺、亚砷酸钠及氯化钴均可诱使大鼠血管平滑肌细胞中HO-1表达明显增加[12]。免疫组化则发现，血管内皮细胞和外膜神经元中HO-2大量存在;HO抑制剂锡原卟啉-9可明显减弱内皮依赖性血管舒张[13]。HO的另一种抑制剂2，4-二乙二醇锌次卟啉和锌原卟啉-9可增加正常大鼠平均动脉压和总外周阻力， 减少心输出量[14]; 锌原卟啉-9还可增加大鼠肝血管阻力[15]。表明CO不仅是一种血管平滑肌细胞源性舒张因子，也具有内皮源性舒张因子的性质。在生理条件下，HO-2催化产生的CO在参与调节血管张力和血压中起主要作用。CO对大血管张力的调节呈现局部不均匀性，如CO对兔大脑动脉舒缩状态无明显调节作用，但却能引起主动脉的浓度依赖性舒张。在对小血管舒缩状态的调节中，作为血管舒张介质，CO比NO更重要，因为CO舒张远端肺动脉的作用比NO强。
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3.其他作用：CO可通过活化可溶性鸟苷酸环化酶，抑制血小板聚集。锌原卟啉-9可使大鼠胆汁排泌量呈胆汁酸依赖性增加，提示CO有抑制胆汁排泌的作用。在肠系膜神经节中，神经源性NOS和HO-2共同存在，可引起回肠平滑肌细胞的非肾上腺素能和非胆碱能性舒张。NO供体硝普兰钠能增加人表皮角质细胞中HO-1的表达，通过HO和(或)CO途径促进角质细胞增生，有助于伤口愈合过程。
四、病理状态下的保护作用
1.低氧时的保护作用：将离体大鼠肺动脉平滑肌细胞置于无氧环境下培养，2小时后细胞内HO-1 mRNA表达即开始增加，12小时可增加6倍，HO-1基因转录速率、HO-1活性水平、CO生成量及cGMP浓度亦分别增加6～9倍;通入21%氧之后24小时，HO-1 mRNA表达可降至原来水平;HO-2则未因低氧环境而发生变化。锡原卟啉-9可明显抑制低氧时平滑肌细胞内CO的生成及cGMP水平的提高，NOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸则对cGMP的变化无影响[16]。
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低氧条件下，CO不仅可通过舒张血管平滑肌细胞、抑制血小板聚集，调节血管张力，增加组织的血液灌注，还可以通过阻遏调控细胞周期的转录因子E2F-1的表达来抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而改善缺氧所致血管病变如动脉粥样硬化、肺动脉高压的严重程度[17]。双侧肾缺血时除上调其自身的HO-1基因表达外，也可诱导心脏中HO-1的表达，使CO及胆色素的生成速率和cGMP含量增加。由此可见，HO-1表达水平的变化是低氧时全身防御反应的一部分，CO和胆色素的形成参与了血流动力学应激时的心脏保护机制。
2.高血压时的保护作用：HO诱导剂血红素精氨酸盐或血红素酪氨酸盐可使高血压大鼠的血压明显下降， 并使离体灌流心脏的冠状血流增加[18],Seki等[19]研究发现，自发性高血压大鼠主动脉和肾脏中HO-2mRNA、心室中HO-1mRNA表达均明显增加，这可能是高血压时机体的一种代偿机制。心血管组织中CO的生成量可以随着其生成酶基因转录水平的提高而增加，以反式调节高血压；肾脏中HO和(或)CO水平的增高，不仅有助于改善肾功能，也有助于调节血压。
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3.内毒素休克时的保护作用：在脂多糖内毒素诱发的大鼠肺损伤模型中，若预先用血红蛋白(HO诱导剂)处理可完全预防其后出现的致死性内毒素血症[20]。
尽管CO和NO有许多相似之处，但它不是自由基，除血红素基团外，CO不与生物膜或任何其他分子发生反应，因而在体内相对稳定;在有氧化剂存在时，CO比NO活性更强，因为NO在尚未到达靶部位之前即可以失活。因此CO的生物学意义的研究可能更具吸引力。目前关于CO生理作用及作用机制的研究还刚刚起步，研究领域多限于神经系统和心血管系统，许多问题如CO在体内生成的调节、CO与机体内其他活性成分的关系、CO在不同疾病或同一疾病不同发展阶段的意义，特别是它的治疗作用等均需要深入探讨。可以相信，CO这一古老而又简单的无机气体，将会给我们的许多研究注入新的生机和活力。
国家自然科学基金课题(基金编号：39770638)
国家教育部博士点基金课题(基金编号：9822)
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参考文献
1 Marks GS,Brien JF,Nakatsu K,et al.Does carbon monoxide have a physiological function? Trends Pharmacol Sci,1991, 12:185-188.
2 Ewing JF, Maines MD. In situ hybridization and immunohistochemical localization of heme oxygenase-2-mRNA and protein in normal rat brain: deferential distribution of isozyme 1 and 2. Mol Cell Neurosci, 1992,3:559-570.
3 Verma A, Hirsch DJ,Glatt CE,et al. Carbon monoxide: a putative neural messenger. Science, 1993,259:309.
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4 Trakshel GM,Kutty RK,Maines MD. Purification and chara cterization of the major constitutive form of testicular heme oxygenase. The noninducible isoform. J Biol Chem,1986,261:11131-11137.
5 Maines MD.The heme oxygenase system:a regulator of second messenger gases. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1997,37:517-554.
6 Prabhakar NR, Dinerman JL, Agani FH, et al. Carbon monoxide :a role in carotid body chemoreception. Proc Natl Acad Sci U S A,1995,92:1994-1997.
, 百拇医药
7 Marks GS, Nakatsu K, Brien JF. Does endogenous zinc protoporphyrin modulate carbon monoxide formation from heme? Implications for long-term potentiation, memory, and cognitive function. Can J Physiol Pharmacol, 1993,71:753-754.
8 Shinomura T, Nakao S, Mori K. Reduction of depolarization-induced glulamate release by heme oxygenase inhibitor: possible role of carbon monoxide in synaptic transmission. Neurosci Lett,1994,166:131-134.
, 百拇医药
9 Nathanson JA,Scavone C,Scanlon C, et al. The cellular Na+ pump as a site of action for carbon monoxide and glutamate: a mechanism for long-term modulation of cellular activity. Neuro, 1995,14:781-794.
10 Pozzoli G, Mancuso C, Mirtella A, et al. Carbon monoxide as a novel neuroendocrine modulator: inhibition of stimulated corticotropin-releasing hormone release from acute rat hypothalamic explants. Endocrinology, 1994,135:2314 -2317.
, 百拇医药
11 Lamar CA, Mahesh VB,Brann DW. Regulation of gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) secretion by heme molecules: a regulatory role for carbon monoxide? Endocrinology,1996,137:790-793.
12 Christodoulides N, Durante W, Kroll MH, et al. Vascular smooth muscle cell heme oxygenase generate guanylyl cyclase-stimulatory carbon monoxide. Circulation,1995, 91:2306-2309.
13 Zakhary R, Gaine SP, Dinerman JL, et al. Heme oxygenase 2: endothelial and neuronal localization and role in endothelium-dependent relaxation. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996,93:795-798.
, 百拇医药
14 Johnson RA,Lavesa M,Askari B, et al. A heme oxygenase product, presumably carbon monoxide, mediates a vasodepressor function in rats. Hypertension,1995,25:166-169.
15 Suematsu M,Goda N,Sano T, et al. Carbon monoxide: an endogenous modulator of sinusoidal tone in the perfused rat liver. J Clin Invest, 1995,96:2431-2437.
16 Morita T, Perrella MA, Lee ME, et al. Smooth muscle cellderived carbon monoxide is a regulator of vascular cGMP. Proc Natl Acad Sci U S A,1995,92:1475-1479.
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17 Morita T, Mitsialis SA, Koike H, et al. Carbon monoxide controls the proliferation of hypoxic vascular smooth muscle cells. J Biol Chem,1997,272:32804-32809.
18 Scholer MJ. Carbon monoxide mediates the coronary vasodilate effect of heme in isolated rat hearts. FASEB J, 1996,10:341.
19 Seki T, Naruse M, Naruse K, et al. Roles of heme oxyganase /carbon monoxide system in genetically hypertensive rats. Biochem Biophys Res Commun,1997,241:574-578.
20 Otterbein L, Sylvester SL, Choi AM. Hemoglobin provides protection against lethal endotoxemia in rats: the role of heme oxygenase-1. Am J Respir Cell Mol Biol, 1995,13:595-601.
(收稿：1998-07-06 修回：1998-12-20), http://www.100md.com
单位：100083 北京医科大学第三医院职业病研究中心
关键词：
中华内科杂志990426 一氧化碳(CO)与一氧化氮(NO)一样， 都是双原子、小分子气态物质， 因可与体内血红蛋白或某些酶类的含铁血红素基团结合引发机体中毒，一直被人们视作有毒气体。尽管早在本世纪40年代末期已经知道体内有少量CO生成，但仍被视为代谢废物，未受到重视。直到90年代初期，随着内生性NO生物学功能的进一步被揭示，CO才受到关注[1-3]。新近的研究结果证实，CO确是一种重要的细胞信使分子，在细胞功能和通讯的调节中发挥信号转导作用。
一、 CO的体内来源
生物体内CO的生成至少有两条途径：第一是有机分子的氧化，特别是生物膜的脂质过氧化。第二是在血红素加氧酶(HO)的催化下，血红素分子中的α-中碳桥氧化断裂，生成相同摩尔数的CO、Fe和胆绿素，后者在胆绿素还原酶作用下被还原为胆红素。此途径也是体内CO的主要来源，经此途径生成CO的速率，正常青年男性在静息状态下约为0.42 ml/h(16.4 μmol/h)，女性则随月经周期而有一定波动。此种来源的CO，部分以原形经呼气排出，另一部分则以碳氧血红蛋白的形式存在。不吸烟的成人体内的Hb约有1%呈碳氧血红蛋白形式。
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和一氧化氮合酶(NOS) 一样，HO在体内也有诱生型(HO-1)和原生型(HO-2)两种形式，它们是不同基因的产物，其核苷酸或氨基酸序列以及氨基酸组成均有较大不同。HO-1分子量约为30 000～33 000，现已证明人类32 000热应激蛋白即为HO-1，故HO-1亦称热应激蛋白32(HSP 32)，其对热较稳定，加热65℃ 10分钟，酶活性仍有70%存在。HO-2分子量约为36 000～42 000，对热敏感，加热65℃ 10分钟，80%酶活性丢失[4]。HO-1广泛分布于全身组织细胞的微粒体内，脾、肝中含量最高，脑中则很难检出。除血红素外，某些重金属(如Cd2+、Co2+、三价砷化合物)、热休克、高氧、低氧、紫外线辐射、内毒素、炎症细胞因子、激素和cAMP等也能诱导HO-1的生成。HO-2主要存在于内皮细胞和神经元内，脑组织和前列腺中含量最高，是生理状态下的主要存在形式；肾上腺糖皮质激素可上调HO-2基因，使其蛋白质表达增加[5]。
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二、 CO的作用机制
CO和NO一样，通过扩散以自分泌或旁分泌方式与自身或邻近细胞胞浆中可溶性鸟苷酸环化酶分子的血红素基团中的Fe结合，使其构型轻度弯曲而激活,从而催化GTP生成cGMP；升高的cGMP再刺激依赖cGMP的蛋白激酶、磷酸二酯酶或通过调节离子通道而呈现各种生理效应。但CO活化可溶性鸟苷酸环化酶的能力较NO弱。与细胞色素氧化酶的血红素基团上的Fe结合，使该酶活性受到抑制，是CO生理作用的另一分子机制。CO还可通过直接调节K+通道的活性变化传递生理信息[6]。
三、CO的生理作用
1.神经信使作用：NO的神经递质作用已勿庸置疑，但NOS的脑内分布与可溶性鸟苷酸环化酶并不一致，提示在脑内，除NO外，尚有其他调节物质可影响可溶性鸟苷酸环化酶的变化。 脑组织原位杂交显示，在NOS明显缺乏的顶盖条、松果体、海马回嗅觉小岛、 嗅核以及嗅上皮神经元、嗅球神经元、海马的锥体细胞层和颗粒细胞层、小脑的颗粒细胞层和浦肯野细胞中，HO-2 mRNA均呈高表达，且与可溶性鸟苷酸环化酶mRNA分布高度一致。将原代嗅神经元与气味物质如1-异丁基-3-甲氧吡嗪(IBMP)共同培养，可明显提高嗅神经元中的cGMP含量;HO的特异性抑制剂锌原卟啉-9和CO的清除剂血红蛋白均可阻断IBMP所引起的嗅神经元中cGMP含量增加，但NOS的抑制剂硝基精氨酸则对IBMP所引起的嗅神经元中cGMP含量变化没有影响[3]。
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CO和NO一样，作为逆行信使从突触后膜释放，通过扩散作用于突触前膜，增加突触前膜的兴奋性氨基酸——谷氨酸的释放，从而诱导海马CA1区的长期强化，调节记忆和认知功能。锌原卟啉-9则可减少去极化引起的钙依赖性谷氨酸释放，阻碍长期强化的诱导[7，8]，进一步提示CO在突触的谷氨酸释放中具有关键作用。CO亦参与脑细胞的能量代谢。CO可激活脑浦肯野神经元中的可溶性鸟苷酸环化酶，促进cGMP生成增加，后者进一步激活蛋白激酶G，引起α3-Na+-K+-ATP酶活性增加[9]。CO还可调节下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促性腺激素释放激素(GnRH)的释放，如CO的前体氯铁血红素可以以剂量依赖方式抑制氯化钾刺激引起的CRH释放，但对CRH基础分泌没有影响;它还能阻断白细胞介素(IL)-1诱导的CRH释放[10]。CO的另一前体羟高铁血红素则对GnRH的释放呈剂量依赖性的刺激作用;锌原卟啉可明显拮抗羟高铁血红素的刺激作用[11]。
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2.舒张血管、维持血管张力和血压：体外实验表明，外源性CO可通过活化可溶性鸟苷酸环化酶和(或)抑制细胞色素氧化酶两种机制介导离体大鼠主动脉平滑肌细胞的舒张。蛋白质免疫印迹显示，在大鼠主动脉平滑肌细胞中有两种形式的HO存在，氯血红素、碘乙酰胺、亚砷酸钠及氯化钴均可诱使大鼠血管平滑肌细胞中HO-1表达明显增加[12]。免疫组化则发现，血管内皮细胞和外膜神经元中HO-2大量存在;HO抑制剂锡原卟啉-9可明显减弱内皮依赖性血管舒张[13]。HO的另一种抑制剂2，4-二乙二醇锌次卟啉和锌原卟啉-9可增加正常大鼠平均动脉压和总外周阻力， 减少心输出量[14]; 锌原卟啉-9还可增加大鼠肝血管阻力[15]。表明CO不仅是一种血管平滑肌细胞源性舒张因子，也具有内皮源性舒张因子的性质。在生理条件下，HO-2催化产生的CO在参与调节血管张力和血压中起主要作用。CO对大血管张力的调节呈现局部不均匀性，如CO对兔大脑动脉舒缩状态无明显调节作用，但却能引起主动脉的浓度依赖性舒张。在对小血管舒缩状态的调节中，作为血管舒张介质，CO比NO更重要，因为CO舒张远端肺动脉的作用比NO强。
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3.其他作用：CO可通过活化可溶性鸟苷酸环化酶，抑制血小板聚集。锌原卟啉-9可使大鼠胆汁排泌量呈胆汁酸依赖性增加，提示CO有抑制胆汁排泌的作用。在肠系膜神经节中，神经源性NOS和HO-2共同存在，可引起回肠平滑肌细胞的非肾上腺素能和非胆碱能性舒张。NO供体硝普兰钠能增加人表皮角质细胞中HO-1的表达，通过HO和(或)CO途径促进角质细胞增生，有助于伤口愈合过程。
四、病理状态下的保护作用
1.低氧时的保护作用：将离体大鼠肺动脉平滑肌细胞置于无氧环境下培养，2小时后细胞内HO-1 mRNA表达即开始增加，12小时可增加6倍，HO-1基因转录速率、HO-1活性水平、CO生成量及cGMP浓度亦分别增加6～9倍;通入21%氧之后24小时，HO-1 mRNA表达可降至原来水平;HO-2则未因低氧环境而发生变化。锡原卟啉-9可明显抑制低氧时平滑肌细胞内CO的生成及cGMP水平的提高，NOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸则对cGMP的变化无影响[16]。
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低氧条件下，CO不仅可通过舒张血管平滑肌细胞、抑制血小板聚集，调节血管张力，增加组织的血液灌注，还可以通过阻遏调控细胞周期的转录因子E2F-1的表达来抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而改善缺氧所致血管病变如动脉粥样硬化、肺动脉高压的严重程度[17]。双侧肾缺血时除上调其自身的HO-1基因表达外，也可诱导心脏中HO-1的表达，使CO及胆色素的生成速率和cGMP含量增加。由此可见，HO-1表达水平的变化是低氧时全身防御反应的一部分，CO和胆色素的形成参与了血流动力学应激时的心脏保护机制。
2.高血压时的保护作用：HO诱导剂血红素精氨酸盐或血红素酪氨酸盐可使高血压大鼠的血压明显下降， 并使离体灌流心脏的冠状血流增加[18],Seki等[19]研究发现，自发性高血压大鼠主动脉和肾脏中HO-2mRNA、心室中HO-1mRNA表达均明显增加，这可能是高血压时机体的一种代偿机制。心血管组织中CO的生成量可以随着其生成酶基因转录水平的提高而增加，以反式调节高血压；肾脏中HO和(或)CO水平的增高，不仅有助于改善肾功能，也有助于调节血压。
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3.内毒素休克时的保护作用：在脂多糖内毒素诱发的大鼠肺损伤模型中，若预先用血红蛋白(HO诱导剂)处理可完全预防其后出现的致死性内毒素血症[20]。
尽管CO和NO有许多相似之处，但它不是自由基，除血红素基团外，CO不与生物膜或任何其他分子发生反应，因而在体内相对稳定;在有氧化剂存在时，CO比NO活性更强，因为NO在尚未到达靶部位之前即可以失活。因此CO的生物学意义的研究可能更具吸引力。目前关于CO生理作用及作用机制的研究还刚刚起步，研究领域多限于神经系统和心血管系统，许多问题如CO在体内生成的调节、CO与机体内其他活性成分的关系、CO在不同疾病或同一疾病不同发展阶段的意义，特别是它的治疗作用等均需要深入探讨。可以相信，CO这一古老而又简单的无机气体，将会给我们的许多研究注入新的生机和活力。
国家自然科学基金课题(基金编号：39770638)
国家教育部博士点基金课题(基金编号：9822)
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参考文献
1 Marks GS,Brien JF,Nakatsu K,et al.Does carbon monoxide have a physiological function? Trends Pharmacol Sci,1991, 12:185-188.
2 Ewing JF, Maines MD. In situ hybridization and immunohistochemical localization of heme oxygenase-2-mRNA and protein in normal rat brain: deferential distribution of isozyme 1 and 2. Mol Cell Neurosci, 1992,3:559-570.
3 Verma A, Hirsch DJ,Glatt CE,et al. Carbon monoxide: a putative neural messenger. Science, 1993,259:309.
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4 Trakshel GM,Kutty RK,Maines MD. Purification and chara cterization of the major constitutive form of testicular heme oxygenase. The noninducible isoform. J Biol Chem,1986,261:11131-11137.
5 Maines MD.The heme oxygenase system:a regulator of second messenger gases. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1997,37:517-554.
6 Prabhakar NR, Dinerman JL, Agani FH, et al. Carbon monoxide :a role in carotid body chemoreception. Proc Natl Acad Sci U S A,1995,92:1994-1997.
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7 Marks GS, Nakatsu K, Brien JF. Does endogenous zinc protoporphyrin modulate carbon monoxide formation from heme? Implications for long-term potentiation, memory, and cognitive function. Can J Physiol Pharmacol, 1993,71:753-754.
8 Shinomura T, Nakao S, Mori K. Reduction of depolarization-induced glulamate release by heme oxygenase inhibitor: possible role of carbon monoxide in synaptic transmission. Neurosci Lett,1994,166:131-134.
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9 Nathanson JA,Scavone C,Scanlon C, et al. The cellular Na+ pump as a site of action for carbon monoxide and glutamate: a mechanism for long-term modulation of cellular activity. Neuro, 1995,14:781-794.
10 Pozzoli G, Mancuso C, Mirtella A, et al. Carbon monoxide as a novel neuroendocrine modulator: inhibition of stimulated corticotropin-releasing hormone release from acute rat hypothalamic explants. Endocrinology, 1994,135:2314 -2317.
, 百拇医药
11 Lamar CA, Mahesh VB,Brann DW. Regulation of gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) secretion by heme molecules: a regulatory role for carbon monoxide? Endocrinology,1996,137:790-793.
12 Christodoulides N, Durante W, Kroll MH, et al. Vascular smooth muscle cell heme oxygenase generate guanylyl cyclase-stimulatory carbon monoxide. Circulation,1995, 91:2306-2309.
13 Zakhary R, Gaine SP, Dinerman JL, et al. Heme oxygenase 2: endothelial and neuronal localization and role in endothelium-dependent relaxation. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996,93:795-798.
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14 Johnson RA,Lavesa M,Askari B, et al. A heme oxygenase product, presumably carbon monoxide, mediates a vasodepressor function in rats. Hypertension,1995,25:166-169.
15 Suematsu M,Goda N,Sano T, et al. Carbon monoxide: an endogenous modulator of sinusoidal tone in the perfused rat liver. J Clin Invest, 1995,96:2431-2437.
16 Morita T, Perrella MA, Lee ME, et al. Smooth muscle cellderived carbon monoxide is a regulator of vascular cGMP. Proc Natl Acad Sci U S A,1995,92:1475-1479.
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(收稿：1998-07-06 修回：1998-12-20), http://www.100md.com