LRH-A治疗女性特发性真性性早熟的临床研究
作者：罗佐杰 马 燕 秦映芬 袁 华
单位：广西医科大学第一附属医院内分泌科 南宁 530021; 马燕 袁华 妇产科
关键词：LRH-A；性早熟；治疗
广西医科大学学报990508
摘要 目的：为研究LRH-A对特发性真性性早熟(ITPP)的临床效果 。方法：对15例女性ITPP应用LRH-A治疗，观察治疗前后第二性征、骨龄、性激素水平，并应用B超观察子宫卵巢体积及滤泡大小、数目等参数。结果：治疗后第二性征消退，1～3个月后月经停止，性激素水至青春期前水平，骨骼生长加速趋势得到控制；治疗前14例子宫容积4.57～10.95 cm3、宫颈与宫体之比达1∶1.5～2，12例(12/15)卵巢容积达 2.85～6.65 cm3，最大卵泡直径达1.3 cm，单侧或双侧卵巢内出现4～6个直径≥0.4 cm的卵泡，明显超过正常同龄女孩。治疗后子宫卵巢容积和卵泡大小和数目缩小至青春期前水平，未发现副作用。结论：LRH-A治疗ITPP疗效好、安全，可有效地使第二性征消退、月经停止。同时骨骼生长加速趋势得到控制，有利于改善最终身高。
, http://www.100md.com
中国图书资料分类法分类号 R585
STUDY OF LRH-A TREATMENT OF GIRL IDIOPATHIC TRUE PRECOCIOUS PUBERTY
Luo Zuojie, Ma Yan, Qin Yingfen, et al.
(Department of Endocrinology of the First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021)
Abstract Objective:To study the effect of LRH-A (Luterinizi releasing hormone anogist) treatment for girls ITPP (idiopathic true precocious puberty).Methods:15 girls with ITPP were treated with LRH-A.Evaluate The secondary sexual characteristic, menses, bone age, sexual hormone level were evaluated;ultrasonic measurement of uterine volume and ovarian follicle size as well as number were conducted.Results:After treatment,the mean sexual hormone level decreased in pre-puberty; the secondary sexual characteristic reduces; Menses were stopped during treatment for 1-3 months;the rate of bone maturation decreased during treatment. Uterine volume of 14 cases was 4.57-10.95cm3. Cervix uteri/fundus uteri=1:1.5-2; Ovarian volume of 12 cases was 2.85-6.65cm3; The biggest follicle diameter was 1.3cm. One or tow sides ovary appeared 4-6 follicles ,diameter≥0.4cm. They were higher than normal girls and reduced at pre-puberty level after treatment.Conclusion:Treatment of ITPP with LRH-A can reduce secondary sexual characteristics;menses can be stopped;bone age will be at cessation. Puberty can be resumed after treatment. LRH-A improves predicted height and final height of patients with ITPP.
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Key Words LRH-A;puberty;treatment
性早熟是一种以性成熟的表现提前出现为特征的生长发育异常，近年发病率显著增高。长期以来，对真性性早熟临床常用甲孕酮、环丙氯地孕酮等孕激素为主的治疗方法，虽能使性征消退，但对骨骼成熟加速无明显治疗作用。近年我院应用LRH-A治疗女性特发性真性性早熟(Idiopathic True Precocious Puberty ,ITPP)15例，并应用B超显像动态观察子宫和卵巢的形态学变化、滤泡的大小及其数目的改变。现报告如下。
1 对象和方法
1.1 研究对象：为内分泌和妇科门诊患儿15例，全部女性，发病年龄18个月至9岁，符合池芝盛提出的诊断标准[1]，头颅CT，肾上腺B超未发现异常。排除其他原因引起的真性性早熟、假性性早熟和部分性早熟。
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1.2 观察指标
1.2.1 第二性征按Tanner标准分期进行观察，在治疗前后1月检查1次，以后3～6个月复查1次。
1.2.2 骨龄(Grenlich-Pyle法)：治疗前后每年检查骨龄1次。
1.2.3 激素水平测定：FSH、LH、PRL、E2、Testo、17-OH、17-KS。
1.2.4 B超检查：采用日本Aloka-SSD-650型实时超声显像仪，探头频率3.5MHz、测量子宫大小、卵巢体积及滤泡大小、数目等参数，治疗前及治疗后3～6个月随访一次。子宫和卵巢容积按以下公式计算：
V=(纵径×前后径×横径)×1/2
1.2.5 治疗方法：LRH-A 200～500μg，肌注，每月一次。以后视FSH、LH、E2、月经停止与否及性征减退情况调整剂量。
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1.3 统计学处理：所测数据用PEMS软件包在计算机上进行处理。
2 结 果
2.1 骨龄影响：治疗前患儿骨龄超前(2.07±0.70)年，治疗后骨龄超前(0.73±0.4)年，比治疗前明显延缓，经秩和检验P<0.01，提示骨骼生长加速趋势得到控制。
2.2 对第二性征的抑制作用：治疗2周至1个月后乳房增大停止，阴道分泌物减少，1～3个月后乳房继续回缩第二性征减退阴道分泌物消失，月经停止。
2.3 B超：子宫、卵巢、卵泡的形态学变化及测值：15例患者中，14例子宫容积为4.57～10.95cm3，宫颈与宫体之比达1∶1.5～2；12例(12/15)卵巢容积达2.85～6.65cm3；最大滤泡直径达1.3cm，单侧或双侧卵巢内出现4～6个直径≥0.4cm的滤泡，上述指标均明显超过同龄女孩。经治疗后渐缩小接近青春期前水平。
, 百拇医药
2.4 激素水平变化：治疗后1个月FSH、LH、E2、Testo、17-KS水平开始下降(P<0.01)，3个时降至青春期水平。17-OH变化不明显(P>0.05)。见表1。
表1 治疗前及治疗后激素水平比较 激素
例数
治疗前
治疗后
P
FSH(IU/L)
15
18.6±4.56
4.21±1.29
, 百拇医药
<0.01*
LH (IU/L)
15
15.33±4.29
4.16±1.17
<0.01*
E2(ρB/μg.L-1)
15
61.33±12.09
12.47±3.29
<0.001
, 百拇医药
Testo(ρB/μg.L-1)
15
385.3±75.8
219.3±25.5
<0.01*
PRL(ρB/μg.L-1)
15
16.0±2.96
11.4±2.41
<0.01
, 百拇医药
17-KS(mg/24h)
12
7.16±1.56
3.86±0.65
<0.01
17-OH(mg/24h)
12
5.59±0.95
5.15±0.53
>0.05
*经秩和检验处理
3 讨 论
, 百拇医药
一般认为女孩8岁前，男孩10岁前青春期发育提前出现者为性早熟。性早熟分为真性性早熟、假性性早熟和青春期发育变异。ITPP是真性性早熟中的一种、是最常见的一类性早熟，约占所有性早熟病例80%～90%，尤以女孩多见[2]。ITPP发育顺序与正常青春期发育相似，由于下丘脑-垂体-性腺轴功能提前发动、下丘脑分泌LRH促使垂体促性腺激素(FSH、LH)分泌，从而启动了下丘脑-垂体-性腺轴的功能，性发育提前开始，可致生殖能力提前出现。患儿性征提前出现，而智力和性心理尚不成熟，容易发生社会问题，给家长造成精神及照料上的负担，不利于儿童的健康成长。由于性早熟、骨骼生长加速、骨骺提前闭合、患儿开始身材较同龄小儿生长快、但成年后往往比正常人矮小。
ITPP以前主要采用孕激素类药物，利用其对下丘脑-垂体的负反馈作用，抑制FSH、LH及性激素的分泌使性征消退，但不能有效阻止骨骼生长过程和骨骺过早闭合[3]。因此不能根本改变性早熟的预后，而且还有抑制肾上腺皮质机能，引起染色体断裂等副作用。国外应用LRH-A治疗ITPP，不仅可满意地消退性征，而且能有效地延缓患儿骨骼发育、防止骨骺过早闭合，从而有助于改善其最终身高，显著地提高了ITPP的治疗效果[4，5]。LRH-A是将天然的LRH(10个氨基酸)的肽链序列作改变而成。目前常用的几种LRH-A是将第6位左旋甘氨酸代之某种右旋氨基酸，并且大多将第10 位甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺、成为九肽化合物。经过上述肽链结构的修饰，可使LRH-A对垂体促性腺细胞表面受体的亲合力增强，并增加对酶降解的抵抗力，从而使活性增高，半衰期延长，可造成细胞表面受体的位点显著减少，出现受体的降调节(Down regulation)，结果垂体对内源性LRH失效，FSH、LH的分泌减少，从而使性激素水平下降，性征消退，并能有效地延缓骨骼的成熟，防止骨骺过早闭合，有利于改善最终身高，一般应连续治疗至接近正常青春发育的年龄为止。LRH-A对垂体-性腺轴的抑制作用高度可逆，停药2～3月，其抑制作用即消失，对患儿以后的青春发育无不良作用。
, 百拇医药
本组经LRH-A治疗后第二性征渐消失，乳房增大现象停止，B3-4→B2-1，月经于治疗后1～3个月停止；B超显示治疗前子宫、卵巢容积，宫颈与宫体比值、卵巢大小及数目均超过同龄女孩，与文献报道相近[6，7]。治疗后卵巢、子宫发育过快得到控制，卵泡直径渐缩小、数目减少；FSH、LH、E2 、17-KS下降至青春期前水平。表明应用LRH-A治疗后下丘脑-垂体-性腺轴功能已被抑制。骨龄亦由骨龄超前(2.07±0.7)年至治疗后约(0.73±0.4)年接近中位数零，骨骼生长加速趋势得以控制，这是由于性激素水平下降，性激素加速骨骼生长及骨骺闭合作用减弱。治疗取得良好的疗效，未发现副作用。Dostdijk W等用LRH-A治疗36例ITPP，其中女孩31例和男孩5例，连续使用3.5年，停药后追踪观察4年，结果发现骨龄发育减慢，治疗前预测成人身高平均158.2cm，治疗后最终身高平均达163.9cm，证实用LRH-A治疗可改善最终身高[4]。Gomez F等对14例女性ITPP用LRH-A治疗1～4年，证实LRH-A对早期ITPP可改善预测成年身高和最终身高[8]。Witchel SF指出LRH-A已成为ITPP最佳的治疗选择[5]。由于性早熟致使骨龄超前，促进骨骺闭合，影响最终身高，作者认为在用LRH-A抑制垂体-下丘脑-性腺轴的同时配合应用rHGH(recombinant Human Growth Hormone)，有助于线性生长，又不加速骨骺过早闭合，以提高最终身高。目前国内已生产rHGH、有条件的患者可结合使用。
, http://www.100md.com
参考文献
1 池芝盛,何连德,向丁红,等.性早熟.见池芝盛编译.内分泌学基础与临床.北京：北京科学技术出版社，1992.502
2 李海浪.性早熟的病因与临床表现.铁道医学,1997，25(2):67
3 蔡得培.性早熟的治疗.铁道医学,1997，25(2):7
4 Dostdijk K, Rikken B, Schreuder S, et al. Final height in central precocious puberty after long term treatment with a slow release GnRH agonist. Arch Dis Child,1996;75(4):292
5 Witchel SF, Baens RG, Lee PA, et al. Treatment of central precocious puberty:comparison of urinary gonadotropin excretion and gonadotropin-releasing hormone (GnRH) stimulation test in monitoring GnRH analog therapy. J Clin Endocrinol Metab, 1996;81(4):1353
, 百拇医药
6 刘红,张青萍,曾春华,等.B型超声显像诊断女孩性早熟的应用.中华超声影像学杂志, 1995，4(3):113
7 洪国莹,刘仁,游军,等.学龄前女童子宫B型超声波正常测值.中华内分泌代谢杂志,1992，8(3):179
8 Gomez F, Pico AM, Vargas F, et al. Improvement of expected and final height in girls with central precocious puberty treated with gonadotropin releasing hormone analogues. Med Clin Barc, 1996;107(18):681
收稿日期：1999-01-04, http://www.100md.com
单位：广西医科大学第一附属医院内分泌科 南宁 530021; 马燕 袁华 妇产科
关键词：LRH-A；性早熟；治疗
广西医科大学学报990508
摘要 目的：为研究LRH-A对特发性真性性早熟(ITPP)的临床效果 。方法：对15例女性ITPP应用LRH-A治疗，观察治疗前后第二性征、骨龄、性激素水平，并应用B超观察子宫卵巢体积及滤泡大小、数目等参数。结果：治疗后第二性征消退，1～3个月后月经停止，性激素水至青春期前水平，骨骼生长加速趋势得到控制；治疗前14例子宫容积4.57～10.95 cm3、宫颈与宫体之比达1∶1.5～2，12例(12/15)卵巢容积达 2.85～6.65 cm3，最大卵泡直径达1.3 cm，单侧或双侧卵巢内出现4～6个直径≥0.4 cm的卵泡，明显超过正常同龄女孩。治疗后子宫卵巢容积和卵泡大小和数目缩小至青春期前水平，未发现副作用。结论：LRH-A治疗ITPP疗效好、安全，可有效地使第二性征消退、月经停止。同时骨骼生长加速趋势得到控制，有利于改善最终身高。
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中国图书资料分类法分类号 R585
STUDY OF LRH-A TREATMENT OF GIRL IDIOPATHIC TRUE PRECOCIOUS PUBERTY
Luo Zuojie, Ma Yan, Qin Yingfen, et al.
(Department of Endocrinology of the First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021)
Abstract Objective:To study the effect of LRH-A (Luterinizi releasing hormone anogist) treatment for girls ITPP (idiopathic true precocious puberty).Methods:15 girls with ITPP were treated with LRH-A.Evaluate The secondary sexual characteristic, menses, bone age, sexual hormone level were evaluated;ultrasonic measurement of uterine volume and ovarian follicle size as well as number were conducted.Results:After treatment,the mean sexual hormone level decreased in pre-puberty; the secondary sexual characteristic reduces; Menses were stopped during treatment for 1-3 months;the rate of bone maturation decreased during treatment. Uterine volume of 14 cases was 4.57-10.95cm3. Cervix uteri/fundus uteri=1:1.5-2; Ovarian volume of 12 cases was 2.85-6.65cm3; The biggest follicle diameter was 1.3cm. One or tow sides ovary appeared 4-6 follicles ,diameter≥0.4cm. They were higher than normal girls and reduced at pre-puberty level after treatment.Conclusion:Treatment of ITPP with LRH-A can reduce secondary sexual characteristics;menses can be stopped;bone age will be at cessation. Puberty can be resumed after treatment. LRH-A improves predicted height and final height of patients with ITPP.
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Key Words LRH-A;puberty;treatment
性早熟是一种以性成熟的表现提前出现为特征的生长发育异常，近年发病率显著增高。长期以来，对真性性早熟临床常用甲孕酮、环丙氯地孕酮等孕激素为主的治疗方法，虽能使性征消退，但对骨骼成熟加速无明显治疗作用。近年我院应用LRH-A治疗女性特发性真性性早熟(Idiopathic True Precocious Puberty ,ITPP)15例，并应用B超显像动态观察子宫和卵巢的形态学变化、滤泡的大小及其数目的改变。现报告如下。
1 对象和方法
1.1 研究对象：为内分泌和妇科门诊患儿15例，全部女性，发病年龄18个月至9岁，符合池芝盛提出的诊断标准[1]，头颅CT，肾上腺B超未发现异常。排除其他原因引起的真性性早熟、假性性早熟和部分性早熟。
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1.2 观察指标
1.2.1 第二性征按Tanner标准分期进行观察，在治疗前后1月检查1次，以后3～6个月复查1次。
1.2.2 骨龄(Grenlich-Pyle法)：治疗前后每年检查骨龄1次。
1.2.3 激素水平测定：FSH、LH、PRL、E2、Testo、17-OH、17-KS。
1.2.4 B超检查：采用日本Aloka-SSD-650型实时超声显像仪，探头频率3.5MHz、测量子宫大小、卵巢体积及滤泡大小、数目等参数，治疗前及治疗后3～6个月随访一次。子宫和卵巢容积按以下公式计算：
V=(纵径×前后径×横径)×1/2
1.2.5 治疗方法：LRH-A 200～500μg，肌注，每月一次。以后视FSH、LH、E2、月经停止与否及性征减退情况调整剂量。
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1.3 统计学处理：所测数据用PEMS软件包在计算机上进行处理。
2 结 果
2.1 骨龄影响：治疗前患儿骨龄超前(2.07±0.70)年，治疗后骨龄超前(0.73±0.4)年，比治疗前明显延缓，经秩和检验P<0.01，提示骨骼生长加速趋势得到控制。
2.2 对第二性征的抑制作用：治疗2周至1个月后乳房增大停止，阴道分泌物减少，1～3个月后乳房继续回缩第二性征减退阴道分泌物消失，月经停止。
2.3 B超：子宫、卵巢、卵泡的形态学变化及测值：15例患者中，14例子宫容积为4.57～10.95cm3，宫颈与宫体之比达1∶1.5～2；12例(12/15)卵巢容积达2.85～6.65cm3；最大滤泡直径达1.3cm，单侧或双侧卵巢内出现4～6个直径≥0.4cm的滤泡，上述指标均明显超过同龄女孩。经治疗后渐缩小接近青春期前水平。
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2.4 激素水平变化：治疗后1个月FSH、LH、E2、Testo、17-KS水平开始下降(P<0.01)，3个时降至青春期水平。17-OH变化不明显(P>0.05)。见表1。
表1 治疗前及治疗后激素水平比较 激素
例数
治疗前
治疗后
P
FSH(IU/L)
15
18.6±4.56
4.21±1.29
, 百拇医药
<0.01*
LH (IU/L)
15
15.33±4.29
4.16±1.17
<0.01*
E2(ρB/μg.L-1)
15
61.33±12.09
12.47±3.29
<0.001
, 百拇医药
Testo(ρB/μg.L-1)
15
385.3±75.8
219.3±25.5
<0.01*
PRL(ρB/μg.L-1)
15
16.0±2.96
11.4±2.41
<0.01
, 百拇医药
17-KS(mg/24h)
12
7.16±1.56
3.86±0.65
<0.01
17-OH(mg/24h)
12
5.59±0.95
5.15±0.53
>0.05
*经秩和检验处理
3 讨 论
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一般认为女孩8岁前，男孩10岁前青春期发育提前出现者为性早熟。性早熟分为真性性早熟、假性性早熟和青春期发育变异。ITPP是真性性早熟中的一种、是最常见的一类性早熟，约占所有性早熟病例80%～90%，尤以女孩多见[2]。ITPP发育顺序与正常青春期发育相似，由于下丘脑-垂体-性腺轴功能提前发动、下丘脑分泌LRH促使垂体促性腺激素(FSH、LH)分泌，从而启动了下丘脑-垂体-性腺轴的功能，性发育提前开始，可致生殖能力提前出现。患儿性征提前出现，而智力和性心理尚不成熟，容易发生社会问题，给家长造成精神及照料上的负担，不利于儿童的健康成长。由于性早熟、骨骼生长加速、骨骺提前闭合、患儿开始身材较同龄小儿生长快、但成年后往往比正常人矮小。
ITPP以前主要采用孕激素类药物，利用其对下丘脑-垂体的负反馈作用，抑制FSH、LH及性激素的分泌使性征消退，但不能有效阻止骨骼生长过程和骨骺过早闭合[3]。因此不能根本改变性早熟的预后，而且还有抑制肾上腺皮质机能，引起染色体断裂等副作用。国外应用LRH-A治疗ITPP，不仅可满意地消退性征，而且能有效地延缓患儿骨骼发育、防止骨骺过早闭合，从而有助于改善其最终身高，显著地提高了ITPP的治疗效果[4，5]。LRH-A是将天然的LRH(10个氨基酸)的肽链序列作改变而成。目前常用的几种LRH-A是将第6位左旋甘氨酸代之某种右旋氨基酸，并且大多将第10 位甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺、成为九肽化合物。经过上述肽链结构的修饰，可使LRH-A对垂体促性腺细胞表面受体的亲合力增强，并增加对酶降解的抵抗力，从而使活性增高，半衰期延长，可造成细胞表面受体的位点显著减少，出现受体的降调节(Down regulation)，结果垂体对内源性LRH失效，FSH、LH的分泌减少，从而使性激素水平下降，性征消退，并能有效地延缓骨骼的成熟，防止骨骺过早闭合，有利于改善最终身高，一般应连续治疗至接近正常青春发育的年龄为止。LRH-A对垂体-性腺轴的抑制作用高度可逆，停药2～3月，其抑制作用即消失，对患儿以后的青春发育无不良作用。
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本组经LRH-A治疗后第二性征渐消失，乳房增大现象停止，B3-4→B2-1，月经于治疗后1～3个月停止；B超显示治疗前子宫、卵巢容积，宫颈与宫体比值、卵巢大小及数目均超过同龄女孩，与文献报道相近[6，7]。治疗后卵巢、子宫发育过快得到控制，卵泡直径渐缩小、数目减少；FSH、LH、E2 、17-KS下降至青春期前水平。表明应用LRH-A治疗后下丘脑-垂体-性腺轴功能已被抑制。骨龄亦由骨龄超前(2.07±0.7)年至治疗后约(0.73±0.4)年接近中位数零，骨骼生长加速趋势得以控制，这是由于性激素水平下降，性激素加速骨骼生长及骨骺闭合作用减弱。治疗取得良好的疗效，未发现副作用。Dostdijk W等用LRH-A治疗36例ITPP，其中女孩31例和男孩5例，连续使用3.5年，停药后追踪观察4年，结果发现骨龄发育减慢，治疗前预测成人身高平均158.2cm，治疗后最终身高平均达163.9cm，证实用LRH-A治疗可改善最终身高[4]。Gomez F等对14例女性ITPP用LRH-A治疗1～4年，证实LRH-A对早期ITPP可改善预测成年身高和最终身高[8]。Witchel SF指出LRH-A已成为ITPP最佳的治疗选择[5]。由于性早熟致使骨龄超前，促进骨骺闭合，影响最终身高，作者认为在用LRH-A抑制垂体-下丘脑-性腺轴的同时配合应用rHGH(recombinant Human Growth Hormone)，有助于线性生长，又不加速骨骺过早闭合，以提高最终身高。目前国内已生产rHGH、有条件的患者可结合使用。
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参考文献
1 池芝盛,何连德,向丁红,等.性早熟.见池芝盛编译.内分泌学基础与临床.北京：北京科学技术出版社，1992.502
2 李海浪.性早熟的病因与临床表现.铁道医学,1997，25(2):67
3 蔡得培.性早熟的治疗.铁道医学,1997，25(2):7
4 Dostdijk K, Rikken B, Schreuder S, et al. Final height in central precocious puberty after long term treatment with a slow release GnRH agonist. Arch Dis Child,1996;75(4):292
5 Witchel SF, Baens RG, Lee PA, et al. Treatment of central precocious puberty:comparison of urinary gonadotropin excretion and gonadotropin-releasing hormone (GnRH) stimulation test in monitoring GnRH analog therapy. J Clin Endocrinol Metab, 1996;81(4):1353
, 百拇医药
6 刘红,张青萍,曾春华,等.B型超声显像诊断女孩性早熟的应用.中华超声影像学杂志, 1995，4(3):113
7 洪国莹,刘仁,游军,等.学龄前女童子宫B型超声波正常测值.中华内分泌代谢杂志,1992，8(3):179
8 Gomez F, Pico AM, Vargas F, et al. Improvement of expected and final height in girls with central precocious puberty treated with gonadotropin releasing hormone analogues. Med Clin Barc, 1996;107(18):681
收稿日期：1999-01-04, http://www.100md.com