双相障碍Ⅰ型及认知功能与G72基因rs947267多态性(3)
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2 结 果
2.1 病例组和对照组的认知功能比较
将年龄、性别和受教育年限作为协变量进行组间协方差分析，结果显示，病例组的数字符号、TMT-A时间、TMT-B时间、数字广度各项指标、视觉再生、言语流畅总数、WCST各项指标和TOH各项指标的成绩均差于对照组(P<0.05)，提示病例组的注意、记忆和执行功能均有损害(表1)。
2.2 G72基因rs947267多态性与双相障碍的关联分析
病例组和对照组的基因型经Hardy-Weinberg平衡检验，均符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2=2.81，0.323；P=0.094，0.556)，表明本研究的各组样本均来自随机婚配的自然群体。病例组和对照组的rs947267多态性基因型和等位基因频率见表2，两组间的基因型和等位基因频率差异均无统计学意义(χ2=2.18，0.09；，P=0.336，0.769)。
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2.3G72基因rs947267多态性不同基因型组的认知功能比较
按rs947267多态性的不同基因型分组比较认知功能。患者组中，不同基因型组的性别、年龄、受教育年限、病程、稳定期和发病年龄差异均无统计学意义(P>0.05)；正常对照组中，不同基因型组的性别、年龄和受教育年限差异也均无统计学意义(P>0.05)(表3)。
协方差分析显示，患者组中不同基因型组间的TMT-B时间差异有统计学意义(F=3.67，P=0.027)，两两比较显示，AA基因型组成绩好于AC基因型组(P<0.05)。对照组中不同基因型组间的TOH总分差异有统计学意义(F=3.90，P=0.023)，AA基因型组的成绩差于AC基因型组(P<0.05)(表4)。
2.4 G72基因rs947267多态性和双相障碍认知功能数量性状的关联分析
在控制了年龄、性别和受教育年限后，将所有认知测试分值作为定量遗传指标，采用PLINK软件的linear过程分析与等位基因A的关联。结果显示，在患者组中rs947267多态性与TMT-B时间存在关联，携带等位基因A的患者TMT-B成绩较未携带者好(r=-6.92，P＝0.015)；在正常对照组中rs947267多态性与TOH总分关联，携带等位基因A者TOH成绩较未携带者差(β=-3.05，P＝0.019)。
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3 讨 论
为了提高样本的同质性，本研究只纳入了双相障碍Ⅰ型患者。本课题小组前期研究结果显示，患者组的多个注意、记忆和执行功能指标的成绩均比正常对照组差[6-7]。此次在患者组样本量增加的基础上进一步比较，结果显示，患者组的数字符号、TMT-A时间、TMT-B时间、数字广度各项指标、视觉再生、言语流畅总数、WCST各项指标和TOH各项指标的成绩均比对照组的差，验证了前期研究结果，只是两组有差异的指标增加了TOH的计划时间，考虑是样本量增加、统计效能提高所致。患者组TOH的计划时间增长提示患者计划调整能力差，是一种执行功能的损害。
G72基因在13q33上，有5个外显子，4个内含子。Chumakov等[20]首次报道G72基因和分裂症关联。两个来自美国的家系研究报道了双相障碍和G72基因存在连锁不平衡[21]，Schumacher 等[22]和Chen等[23]对于双相障碍的病例-对照研究也支持上述结果。rs947267位于第3内含子上，有研究结果显示与分裂症关联[24]，但目前尚未见该位点在双相障碍中的相关报道。故本研究探讨了G72基因rs947267多态性与双相障碍的关系，但结果未发现二者存在关联。不过，Zhang等[25]在中国汉族人群中的研究显示，G72基因的另一个多态性rs778293位点与双相障碍关联。他们探讨的SNP位点与本研究不同，这可能是两个研究结果不同的原因之一。同时，也可能与本研究正常对照样本量偏少有关。
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既往研究显示，G72基因可能与认知功能存在关联[4,26]。认知功能可受年龄、性别和受教育年限的影响[27]，故本研究以上述变量为协变量进行协方差分析以及数量性状遗传分析，进一步在患者组和正常对照组中分别探讨了G72基因rs947267多态性与认知功能的关系。结果显示，在两组中该基因多态性对认知功能的影响不尽一致。在患者组中AA基因型的TMT-B成绩较AC基因型的好，认知数量性状分析也显示，携带等位基因A的患者TMT-B成绩较未携带者好；在正常对照组中，AA基因型的TOH总分成绩较AC基因型差，数量性状分析也显示，携带等位基因A者TOH总分成绩较未携带差。其中，上述不同基因型组间虽仅有AA组和AC组间比较的差异有统计学意义，但从具体数据来看，AA、AC、CC基因型组间的成绩都呈阶梯趋势，提示CC组与AA、AC组无差异可能是因CC组样本量偏小的缘故，值得扩大样本量后加以验证。总之，本研究结果提示，双相Ⅰ型患者中AA基因型和A等位基因可能与TMT-B反映的注意转换认知维度有关；在正常对照组中，AA基因型和等位基因A可能与反映执行功能认知维度的TOH总分有关；总体提示G72基因可能对认知功能有一定影响。未见既往研究探讨G72基因rs947267多态性与认知功能的关系，但可见该基因其他多态性的相关研究。Soronen等[26]对双相障碍的研究结果表明，G72基因rs3916966和 rs2391191多态性与视觉空间记忆存在关联。而在精神分裂症患者中同类研究的阳性结果更多些，Goldberg等[4]的研究显示G72基因多态性与操作记忆、注意损害关联。Opgen-Rhein等[27]的研究显示，G72基因与操作功能关联。Goldberg等[4]的研究与本研究均提示G72基因与注意损害可能有关，只是患者的疾病诊断不同。不过，近年来遗传研究等发现精神分裂症和双相障碍存在许多交叉。目前在患者中报道G72基因与认知功能关联的研究较少，各研究检测的认知维度也不尽一致，以致各研究结果的可比性受影响。目前，已见初步探讨正常人群中认知功能遗传的研究，有研究显示G72基因rs3918342和rs1421292多态性与正常人群的言语、空间工作记忆关联[5]，其中工作记忆也是对执行功能认知维度的反映，故与本研究正常人群的结果有一致性。
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4 未来研究方向
本研究仅初步探讨了G72基因的单个多态性，正常对照的样本量也偏小。但本研究结果提示，在双相障碍Ⅰ型患者或正常人群中，G72基因对认知功能均可能有影响。未来的研究可进一步探讨G72基因与不同人群不同认知维度的关系，更进一步了解G72基因在双相障碍及认知功能中的作用。本课题小组正在开展这方面的工作。
参考文献
[1]Kugaya A,Sanacora G.Beyond monoamines:glutamatergic function in mood disorders[J].CNS Spectr,2005,10(10):808-819.
[2]洪武,方贻儒,汪作为.G72基因与抑郁症的关联研究[J].中华遗传学杂志,2006,23(5):523-525.
[3]Kato T.Molecular genetics of bipolar disorder and depression[J].Psychiatry Clin Neurosci,2007,61(1):3-19., 百拇医药(林鄞 曹莉萍 李烜 叶碧瑜 韦红梅 徐贵云)