以PXR受体为靶点的中药活性成分筛选及相关药理学研究(3)
机体中胆汁酸的合成是一个受到及其严格调控的过程，当机体的胆汁酸浓度升高时机体通过2种途径调节胆汁酸的水平以保持其动态的平衡。最初的调节是通过负反馈机制来完成的。胆汁酸作为内源性配体首先激活法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor，FXR)进而上调PXR基因的表达[17]，而PXR表达上调后又通过级联反应促使小异源二聚体伙伴分子(SHP)基因的表达上调，随后SHP通过与肝受体同系物-1(LRH-1)发生蛋白-蛋白间相互作用进而阻断CYP7A1基因启动子区的转录活化而抑制其基因的表达，CYP7A1基因编码胆固醇7α-羟化酶，为胆固醇向胆汁酸转化的限速酶，其基因的表达受到抑制必然导致胆汁酸从头合成途径受阻，胆汁酸水平下降。在本实验中，在给予肝损伤小鼠甘草、甘草酸及PCN后，各组中SHP mRNA的表达均明显上升，而CYP7A1 mRNA的表达被抑制，因此推测甘草及甘草酸等外源性配体有可能通过激活PXR受体进而通过负反馈途径减少内源性胆汁酸的合成，尤其是LCA的合成而起到保护肝脏的作用。此外，机体还可以通过第2条途径 ......
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