全麻复合硬膜外阻滞对老年患者开胸手术围术期免疫反应及细胞因子的影响
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【摘要】 目的 研究硬膜外阻滞复合全麻对老年患者开胸手术围术期T细胞亚群、IL1、IL6及IL10等细胞因子的影响。方法 选择择期开胸手术老年患者38例，ASA Ⅰ～Ⅱ级，随机分为两组。对照组(全麻组)：芬太尼、丙泊酚、维库溴铵诱导，丙泊酚、维库溴铵、异氟醚维持；研究组(复合组)：全麻方法同上；术前术中硬膜外持续输注利多卡因。两组于麻醉前(T0)、切皮后1 h(T1)和术毕(T2)、术后24 h(T3)、48 h(T4)检测外周血CD+3、CD+4、CD+8、CD+23，B细胞及单核细胞HLADR表达和IL1、IL6及IL10的变化。同时测定外周血肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)的浓度。结果 对照组切皮后1 h及术毕CD+3细胞下降，T3 CD+4细胞和CD+4/CD+8比值降低，研究组于T1 CD+4/CD+8升高。两组T3 CD+23、B细胞、IL1、IL6和IL10均显著升高，单核细胞HLADR表达显著下降。研究组在术中、术后NE值均显著低于对照组。结论 硬膜外阻滞加全麻能够较好地抑制手术应激反应，抑制术后CD+3、CD+4细胞下降。
【关键词】 全身麻醉；硬膜外麻醉；免疫反应；应激反应；细胞因子
The effects of general anesthesia combined with epidural block on immune response and cytokines at perioperative period in old patients undergoing thoracic surgery
QIAO Ruidong，ZHANG Zhigang，WANG Hao，et al.
Department of Anesthesia,The Third Affiliated Hospital of Medical College,Jinan University,Zhuhai 519000
【Abstract】 Objective To observe the effects of general anesthesia combined with epidural block on T cell subgroup,T helper cell function,interleukin1,interleukin6 and interleukin10 at perioperative period in old patients undergoing thoracic surgery.Methods Thirtyeight ASA Ⅰ～Ⅱ patients (age range:60～80 yr) were randomly divided into two groups.General anesthesia group (group G):anesthesia was induced with fentanly,propofol and vecuronium and maintained with isoflurane,propofol and vecuronium.Complex anesthesia group (group C):general anesthesia was performed as in group G and continuous epidural block with 1.5% lidocaine was added during operation.Peripheral blood CD+3,CD+4,CD+8,CD+23，B and HLADR of monocytes,IL1,IL6 and IL10 were measured before induction of anesthesia (T1),1 h after incision (T2),24 h (T3) and 48 h (T4) after the completion of the surgery.Peripheral blood epinephrine (E) and norepinephrine (NE) were observed in the same time.Results CD+3 cells decreased at T2 and CD+4 cells,CD+4/CD+8 ratio decreased at T3 in the group C,but not in the group G.CD+4/CD+8 ratio increased at T2 in group C.CD+23，B lymphocytes increased and fluorescene expression of HLA DR on monocytes decreased significantly in both groups.Plasma levels of IL1,IL6 and IL10 increased significantly at T3.Blood NE levels in group C were significantly lower than those in group G during and after operation.Conclusion The general anesthesia combined with epidural block has a better inhibitive effect on stress response to surgery and may prevent the decreases of CD+3 cells and CD+4 cells in peripheral blood after operation.
【Key words】 general anesthesia；epidural block；immune；stress response;cytokines
手术创伤及术后疼痛均可导致应激反应，从而导致免疫功能抑制。已证实硬膜外阻滞加全麻能减轻术中应激反应，但对老年患者开胸手术围术期T细胞、T辅助细胞及IL2、IL6、IL10等细胞因子影响如何尚无定论。本研究针对这一问题进行了研究。
1 资料与方法
11 一般资料 选择拟行开胸切除食管癌、肺癌患者38例，ASA Ⅰ～Ⅱ级，年龄60～80岁，随机均分为复合组(硬膜外加全麻组)和对照组(全麻组)，见表1。患者均未使用免疫抑制药。
表1 两组患者一般资料(略)
12 麻醉方法 患者入手术室前均肌肉注射东莨菪碱0.3 mg、巴比妥100 mg。对照组：于T6～7硬膜外穿刺置管，备术后镇痛用。静脉注射芬太尼3 μg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg、丙泊酚0.5 mg/kg诱导，行气管内插管机械通气。以静脉持续输注丙泊酚2～4 mg·kg-1·h-1、吸入异氟醚(呼气末浓度0.5～0.8MAC)及维库溴铵0.5 mg·kg-1·h-1维持麻醉。术后镇痛采用吗啡与布比卡因。研究组：于T6～7间隙硬膜外穿刺置管注入1.5%利多卡因3 ml。5 min后测试麻醉平面，麻醉效果出现后，气管插管后硬膜外腔给予1.5%利多卡因4～6 ml，以后每小时追加3～5 ml至术毕。除术中维持吸入异氟醚保持呼气末浓度0.2～0.5MAC外，全麻方法及术后镇痛均同对照组。
13 标本采集和测定 分别于麻醉前(T1)、切皮后1 h(T2)、术后24 h(T3)、术后48 h(T4)于肘静脉取血1、2、4 ml，2、4 ml分别加入乙二胺四乙酸二钠(EDTANa2)抗凝试管及肝素抗凝试管，离心分离血浆贮于-20℃保存，采用ELISA法检测IL1、IL6及IL10的的浓度，采用高效液相色谱仪测儿茶酚胺。另1 ml贮于4℃，1 h内各测定管加入抗凝血100 μl，再分别加入由藻红蛋白(PE)和异硫氰酸荧光素(FITC)双标或单标的免疫阴性对照IgG1/IgG2及CD+3/CD+4、CD+4/CD+8、CD+8、CD+23、HLADR单抗20 μl(BD公司生产)，充分混匀，室温避光30 min，再分别加入2 ml(1∶10稀释)的溶血素。待红细胞完全溶解后，弃上清液，PBS(pH 7.2)洗涤2次，调整细胞数为1×106/L，用FCMs流式细胞仪检测，用Cellquest2.0软件(BD公司)分析各阳性细胞百分数。
14 统计学分析 采用SPSS 10.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用重复测量的方差分析、组间比较采用t检验，计数资料以χ2检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
21 淋巴细胞表面标志物的变化 对照组切皮后总CD+3细胞下降，此后逐渐恢复；CD+4细胞在T3明显下降(P<0.05)，CD+4/CD+8细胞比值显著低于T1(P<0.05)。而研究组CD+4、CD+4/CD+8细胞比值均无下降，且T2 CD+4/CD+8细胞比值比T1有所上升(P<0.05)。两组术后CD+8细胞均无明显改变。两组T3 CD+23 B细胞明显升高(P<0.05)，且对照组高于研究组(P>0.05)；单核细胞表达HLADR的荧光强度明显降低，T3达46%、36%，且T4仍未恢复。组间比较差异无显著性(P>0.05)，见表2。
22 血浆肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)浓度的变化 两组E值分别于T2、T3呈升高趋势，但差异无显著性(P>0.05)。NE在对照组T3、T4比T1显著升高(P<0.01)；研究组升高(P<0.05)，且均明显低于对照组(P<0.01)，见表2。
23 细胞因子的变化 两组T2、T3、T4 IL1、IL6及IL10都呈升高趋势，T3达峰值(P<0.05)，T4恢复至术前水平。组间比较差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 两组淋巴细胞表面标志物、NE、E、IL1、IL6与IL10的变化(略)
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与T1比较，+P<0.05，++P<0.01
3 讨论
良好的免疫功能对患者尤其是肿瘤患者的术后恢复有重要意义。然而老年患者免疫功能呈生理性下降趋势。老年肿瘤患者常在开胸手术后继发肺部感染从而使术后生活质量下降[1]。近年来针对免疫调节性细胞的功能和细胞因子的变化来探讨围术期的免疫反应及应激反应是近年来的研究热点之一。T细胞是重要的免疫活性细胞，具有多种功能。其亚群T辅助、T抑制细胞是一对关键性的免疫调节细胞，也是对肿瘤患者免疫功能评估的常用指标之一[2]。本组资料发现对照组T2总T细胞数、T3 CD+4细胞数明显下降，CD+4/CD+8比值降低。与丁锦芸[3]研究一致。而研究组在整个观察期间无下降，且CD+4/CD+8比值有所上升(P<0.05)。外周血中淋巴细胞亚群的改变主要是由于手术应激后皮质醇使淋巴细胞再分布，儿茶酚胺等激素作用于血管和淋巴细胞内皮影响白细胞趋化[4，5]。外周血中人类淋巴细胞拥有大量肾上腺素能受体等多种激素受体。研究发现给予儿茶酚胺后CD+4/CD+8明显下降。研究组去甲肾上腺素在术中及术后均低于对照组，与既往Naito等[6]的研究一致，表明硬膜外阻滞复合全麻能减轻应激反应及其内分泌改变，从而在一定程度上减轻T淋巴细胞亚群波动。已证实吸入麻醉药对机体的免疫功能具有抑制作用[7]，而老年患者免疫功能低下。本研究中采用硬膜外阻滞复合全麻能够减少全麻药的用量，有可能减轻麻醉药本身对免疫系统的抑制作用，从而减轻老年患者免疫功能进一步低下的状况。良好的免疫反应还有赖于各种不同激活的免疫细胞和效应因子适当的功能状态。Th细胞根据其产生的细胞因子分为Th1和Th2细胞，Th1分泌IFNγ等，促进细胞免疫效应；Th2细胞分泌IL4、IL10等，辅助B细胞产生抗体。在损伤刺激的局部，巨噬细胞和单核细胞产生IL1、TNFα等一系列细胞因子，并进一步产生IL6。IL1、IL6刺激ACTH释放，产生糖皮质激素，引起非定型Th0细胞转化Th2细胞，抑制Th1细胞发展[8]。本研究分别用B细胞上CD+23分子表达水平及单核细胞HLADR的表达来反映Th2和Th1细胞的功能，结果发现两组术后都有B细胞CD+23表达上升而单核细胞HLADR表达下降的现象，间接反映了术后体液免疫增强、细胞免疫明显受到抑制，Th1/Th2平衡向Th2型反应偏移。抗肿瘤和抗病毒感染有赖于完好的细胞免疫功能，此种Th2型免疫反应改变对肿瘤患者术后转归是非常不利的。本观察结果显示研究组Th2反应比对照组轻，但两者差异无统计学意义。另外，本组资料发现硬膜外阻滞复合全麻能较好抑制应激激素产生，但不能阻止受伤组织局部产生IL1、IL6等细胞因子，因而不能有效抑制Th2型反应。IL10是近年来发现的一种具有免疫抑制活性的细胞因子。IL10主要由Th2细胞产生，抑制细胞免疫应答，间接促进Th2细胞增殖，是重要的抗炎性细胞因子。本研究中IL10于切皮后开始升高，术后24 h达高峰，48 h大幅度下降，与Th2细胞的变化相符合。本研究发现硬膜外阻滞复合全麻并不能减轻IL10升高程度，与Th2细胞免疫反应变化相似。综上所述，硬膜外阻滞加全麻能够较好地抑制老年患者手术应激反应，抑制术后CD+3、CD+4细胞下降。
参考文献
1 孙春风.老年肿癌患者术后并发消化道霉菌感染7例.河北医药，1998，20：8788.
2 毕爱华，龚非力主编.医学免疫学.第2版北京：人民军医出版社，1996.248.
3 丁锦芸，黄新冲，黄鑫萍.用OKT单克隆抗体对老年患者麻醉、手术前后免疫功能改变的观察.中华麻醉学杂志，1996，16：180184.
4 Thomson SP，Mcmahon LJ，Nugemt CA，et al.Endogenous cortisol：a regulator of the number of lymphocytes in peripheral blood.Clin Immunol Immunopath，1980，17：506508.
5 Mcrbride WT，Armstrong MA，Mcbride SJ，et al.Immunomodulation：an important concept in modern anaesthesia.Anaesthesia，1996，51：465473.
6 Naito Y，Tamai S，Shingu K，et al.Responses of plasma adrenocorticotropic hormone cortisol and cytokines during and after upper abdominal surgery.Anesthesiology，1992，77：426431.
7 程明华.麻醉对免疫细胞功能的影响.国外医学麻醉与复苏分册，1990，11：132137.
8 Psheera N，Gmhal L.Cytokines in anaesthesia.Br J Anaesth，1997，78：201219.
作者单位： 519000 珠海市，暨南大学医学院第三医院麻醉科(乔瑞冬、王昊、季中华)；广东省中山市人民医院麻醉科(张志刚)
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